國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心1 2 3 3 4 5 6 6 4.4清潔工藝關鍵質量屬性和清潔關鍵工藝參數 28 28 302 30 31 31 37 42 42 42 43 45 47 691本指南所述清潔驗證旨在證明產品生命周期內某個清潔工藝能23周期理念的重點從執行清潔驗證擴展至清潔工藝的設計開發和持續清潔工藝確認，同時將清潔驗證融入到藥品），4（2）需要使用風險管理工具評估和控制潛在危害、降低風險、（3）風險管理流程是動態的、持續改進的。風險管理結果應當5（多產品共線）適用）（連續生產最長時間和/或最大批次數）6采用“分組/分類法”選取組內最差條件的產品或者設備來代表整組進7使用“分組/分類法”對產品分組開展清潔驗證時，應當對更難清潔。對于難以清潔的或者通過清潔不易達到清潔可接受標準的具有8b.設備分組已驗證過的組內引入新產品/設備，需使用與最初確定最難清潔組內引入更難清潔產品/設備則可能需要對現有清潔工藝進行調整及9（2）殘留標記物估減少采用最差條件的驗證次數或提供無需采用最差條件驗證的理應當經過評估確定生產工藝結束后到設備清潔的最大允許時間（6）階段性生產可連續生產的批次數和/或可連續生產的時間。例如，有些殘留會因物繁殖的風險。通常至少安排三個連續相同批次數/時間的階段性生間和/或最大批次數結束后清潔前的殘留產品取樣，以確認降解產物清潔驗證時應評估不同待清潔設備表面對清潔工藝設計和開發以及與產品直接接觸設備表面的清潔效果直接影響產品間的交叉污（2）與產品間接接觸設備表面應當對設備/系統所有位置進行風險評估，選取代表性的點進行清潔工藝設計始于對清潔工藝關鍵質量屬性（CriticalQuality備設計/結構）、產品屬性以及產品工藝流程。用）用比沖洗溶劑更高級別溶劑的最終沖洗（如注射用水等）需要）移到一個指定區域進行清潔，離線清潔時要確保清潔劑能充分接觸/壓力、清潔劑濃度、溫度）進行穩定可靠地運（2）手工清潔度、浸泡/清洗/淋洗的次序和時間（接觸時間）、擦洗動作、水壓或（2）常用的清潔劑限度要求。可以采用水溶性清潔劑，如酸/堿溶液。酸/堿溶液會促進水解，對大分子有機物進行水解破壞，使殘留物結構簡化易于清除。清潔工藝關鍵質量屬性和清潔關鍵工藝參數的識別應在清潔工（2）清潔關鍵工藝參數識別（2）活性物質和/或清潔劑等殘留限度（HBEL）等毒理學數據的計算方法相較于傳統活性物質殘留限度計應當建立如何確定基于健康的暴露限度（HBEL）等a.基于健康的暴露限度（HBEL）的計算基于健康的暴露限度（HBEL）可接受標準通常為每日允許暴露），或）：MF：修正因子，用于表達未被其它因子覆MBS：下一產品的最小批量，單位為mg或者LDD：下一產品每日最大使用劑量（注：劑量包），式中共用總表面積通常應當考慮工藝設備鏈中多個設備潛在的b.基于藥物活性成分治療劑量的計算MDD：上一產品活性成分最低日治療劑量，單位mml/天;LDD：下一產品每日最大使用劑量，單位mg/天或者ml/天。險較高的化學物質也可選擇更加安全的系數，如最低日治療劑量的MACO：最大允許殘留總量，單位mg或者ml;先轉移的設備表面積以及下一批次中可能受到殘留污染的產品數量那么在計算活性成分殘留限度時，應當分別考慮專用和共用表面積。應當基于中藥的工藝特點評估確定各工序適當的限度與驗證方生物制品的清潔過程通常是將產品接觸的設備表面暴露于極端（HBEL）來計算活性成分的殘留限度。射用水淋洗取樣時一般限度設定為10cfu/100ml，也可采用其他經評告的批準等。也可對下一步的持續清潔工藝確認朝一個方向來回擦拭與首次擦拭方向呈90°角擦拭l適用于特定表面殘留物的l可溶解和物理性去除殘留l僅對部分表面取樣分析來代表整個設備l較少的提取溶劑可以獲得l拭子材料和設計可能影響方法的回收率（2）淋洗取樣 l體現清潔結束后殘留在表面l額外的淋洗液可能帶來污染l一個分析結果可以代表沖洗液中l如果使用工藝溶劑，取樣過程不l適用于無法采用擦拭取樣的區l只能檢測到溶于沖洗溶劑的殘留（4）取樣回收率），被表面吸收，在充分評估的前提下，可不進行取b.淋洗法取樣回收率研究析方法，也有助于比較準確地了解清潔工藝開發方（2）常用的分析方法清潔驗證的各個階段，通過目視檢查和嗅覺l毛細管電泳依靠電場中的電荷和摩擦力將殘留物分離，（4）微生物和細菌內毒素分析方法等則需進行細菌內毒素干擾試驗的研究。則需在日常監測階段比其他產品采取更高的取樣頻次和更多的取樣）：）：應該計算為每日可接受暴露量（ADE）或每日允許暴露量）：）：無可見損害作用水平（NoObservableAdverseEffectLevel，機體可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。觀察到有害作用的最低水平（LowestObservedAdverseEffect）：璃反應釜（大小、結構、材質完全相同清潔工12壁），1234567432弱物料一點也不粘，極其微量吸附到設備表面，很容易被去除1次量（g）量（mg）（mg）(μg/day）況AB解C溶能度A224B326C428準）微生物標準）F1=10，從其他動物劑量推斷人用劑量的）；F3=2，對嚙齒動物6個月研究或非嚙齒動物3.5年的研究；F4：為用于存在嚴重毒性情況的系數，例如非遺品積（PDE）的計算度傳統默認值產品C產品A產品B（PDE）的計算限度值高于基于藥物活性成分治療劑量、基），認可，采用基于健康的暴露限度（PDE）的計算限度1.80μg/ml，如超出警戒限，應當進行適當管徑由小變大處、拐角處、壓力/流速迅速變化的部位如歧管或岔管1/2342.對于一個原則對應多個點的情況，選擇最差條件的點作為該原4343酮）度式度式AABBb1/b2CC對于產品清潔的難易程度，綜合考慮產品中活性成分的溶解性素的評分標準。1234567123432弱除1次量（g）（mg）（mg）(μg/day）況稱S評分C評分A評分A4128B31126C23弱1623弱16，＜前一后一算ABBAABAB灌裝針1處2處3處2.對于一個原則對應多個點的情況，選擇最差條件的點作為分液器主管泵桿表面及機膠溫布將制粒機鍋內全部擦拭一冷飲用水：常溫對于產品清潔的難易程度，綜合考慮產品中活性成分的溶解性12345解6712345432弱除1產品名稱)量（g）劑量（mg）（mg）性A只有少量吸附熱）B量能吸附到設熱）C物料一點也不熱）D物料一點也不熱）分分分分A522B413C21弱12D72弱1AN/ABN/ACN/ADN/AAN/ABN/ACN/ADN/A前產品AN/ABN/ACN/ADN/A123456微生物7（如罐底）8說明：1.每個選取原則對應的取樣點均應進行取樣；2.66172353548[1]國家藥品監督管理局.《中華人民共和國藥品管理法》[EB/OL].(2019-08-27)[2024-12-05/xxg（衛生部令第79號）[EB/OL].(2011-[EB/OL].(2015-05-26)[2024-12-05/xxg[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中技出版社,2020.[5]國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心.藥品共線生產質量風險管理指南[EB/OL].(2023-03-06)[2024-12-05]./05-30)[2024-12-05].https://www.gmp-compliance.oPointstoConsiderforCleaningValidation,September[EB09)[2024-12-05]./TableOfContents/TR2912_TOC.pdfPointstoConsiderforBiotechnologyCleanin09)[2024-12-05]./TableOfContents/TR49_TOC.pdf[9]InternationalSocietyforPharmaGuide:CleaningValidationLifControls[EB/OL].(2020-09-25)[2024-12-05]./wp-content/uploads/2024/01/ISPE-Guide-Cleaning-Validation-Lifecycle_AuguManagement-Q9[EB/OL].(2023-01-18)[2024-12-05]./sites/default/files/ICValidation-Q2[EB/OL].(2022-03-24)/sites/default/files/ICH_Q2%28R2%2ResidualSolvents-Q3C(R9)[EB/OL].(2024-09-29)[2024-12-05].https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientiq3c-r9-guideline-impurities-guideline-residual-solvents-step-5_en.pdfMemoire:InspectionofHealthBasedExposureLimit(HBEL)AssessmentsandUse1)[EB/OL].(2020-05-30)[2024-12-05]./docvie[14]PharmaceuticalInspQuestionsandAnswersonImplementationofRisk-BasedPreventionofofDifferentMedicinalProductsinSharedFacilities(PI053-1)[EB/OL].(2020-05-30)[20/users_uploads/news_news_documents/5ef0b5f2a1ecb.pdf[15]WorldHealthOrganizvalidation.WHOTechnicalReportSeri30)[2024-12-05]./docs/default-sourcstandards/guidelines/production/trs1019-annex3-gmp-validation