臨床藥理之緒言臨床藥理學臨床藥理之緒言第一章緒論臨床藥理之緒言藥理學臨床藥理學區別？臨床藥理之緒言藥理學基礎藥理學臨床藥理學研究對象實驗動物人體藥理學的研究首先要進行動物實驗，然后外推其適應癥而進行臨床藥理學研究。

臨床藥理學研究的必要性藥物作用的種屬特異性。影響情感、行為等方面的藥物對實驗動物的效應與人的效應存在明顯區別。許多因素如疾病、心理行為、社會、環境等均會對藥物作用產生影響。藥物的人體試驗存在著實驗技術、法律法規及倫理道德等方面的限制。臨床藥理之緒言第一節臨床藥理學發展概況臨床藥理之緒言祖國醫學史：“神農嘗百草，一日遇七十毒”“君有病飲藥臣先嘗之”臨床藥理之緒言20世紀30年代，提出臨床藥理學概念。1947年美國首次授予臨床藥理學代表人物

HarryGold教授為院士。1954年JohnHopkins大學建立第一個臨床藥理實驗室，并開始講授臨床藥理課程。60年代初，反應停事件后，整個世界才開始大規模研究。我國：始于20世紀60年代，1980年建立臨床藥理研究機構，1982年建立臨床藥理學術機構，1983

年建立臨床藥理研究基地。臨床藥理之緒言第二節臨床藥理學的研究內容臨床藥效學臨床藥動學毒理學（安全性研究）臨床試驗藥物相互作用臨床藥理之緒言一、臨床藥效學定義：研究藥物對人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化功能的影響和臨床效應，以及藥物的作用原理。簡言之，即研究藥物對人體的影響。臨床藥理之緒言最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時間03691215182124臨床藥理之緒言量反應量效曲線ECminEC50Emax效價效能臨床藥理之緒言藥效學研究目的確定人體的治療劑量，以便在每個病人身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關系。臨床藥理之緒言二、臨床藥動學研究藥物在正常人與患者體內的吸收、分布、代謝和排泄的規律性。簡言之，即研究機體對藥物的處理。具體包括：健康人體內的藥動學參數、生物利用度、TDM等臨床藥理之緒言生物利用度用藥代動力學原理來研究和評價藥物吸收進入血液循環的速度與程度，是評價一種制劑的有效性的常用指標。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對藥物的吸收和肝臟首關效應的影響。分類：絕對生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比相對生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比臨床藥理之緒言三、毒理學定義：在研究藥物療效時應同時觀察藥物可能發生的不良反應。在用藥過程中應詳細記錄受試者的各項主、客觀癥狀，并進行生化檢查，出現反應時，應分析其發生原因，提出可能的防治措施。臨床藥理之緒言四、臨床試驗評價新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗做出最后判斷我國1999年5月1日實施《藥品審批辦法》將我國新藥的臨床試驗分為四期臨床藥理之緒言表1我國新藥臨床試驗分期和要求分期內容受試者Ⅰ耐受性試驗藥動學研究健康志愿者Ⅱ對藥物有效性和安全性作出初步評價推薦臨床給藥劑量病人Ⅲ擴大的多中心試驗，進一步評價有效性和安全性病人Ⅳ上市后監測，繼續觀察療效和不良反應病人臨床藥理之緒言臨床藥理之緒言Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據；Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量；臨床藥理之緒言Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性；Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(注意罕見不良反應)。臨床藥理之緒言五、藥物相互作用研究

定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時，所引起的藥物作用和效應的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強或減弱，作用時間延長或縮短，從而導致有益的治療作用，或者是產生有害的不良反應。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內相遇而產生的不良反應。臨床藥理之緒言第三節臨床藥理學的學科任務

新藥的臨床研究與評價市場藥物的再評價藥物不良反應監察承擔臨床藥理教學與培訓工作開展臨床藥理服務臨床藥理之緒言一、新藥的臨床研究與評價歷史發展：20世紀80年代以來，西方發達國家先后制定“藥物臨床試驗質量管理規范”(GCP)1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統一各國規范問題，每隔2年舉行一次國際協調會議(ICH)1993年WHO公布藥物臨床試驗管理規范臨床藥理之緒言我國1992年開始起草GCP，經7次修訂，1998年3月由衛生部批準頒布試行1999年國家藥品監督管理局組織專家進行修定，同年5月1日發布實施。臨床藥理之緒言新藥的臨床研究與評價是臨床藥理學研究的重點《藥品注冊管理審評辦法》將新藥臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必須獲國家藥品監督管理局批準，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負責單位和承擔單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各項數據的可靠性，并應正確地應用合適的統計方法。臨床藥理之緒言二、市場藥物的再評價評價已上市的藥品在社會人群中的不良反應、療效、用藥方案、穩定性及費用是否符合安全、有效、經濟的合理用藥原則藥物再評價的結果也是遴選國家基本藥物、處方藥及非處方藥物等的重要依據臨床藥理之緒言市場藥物的再評價工作分類：根據上市藥物已存在的問題，設計臨床研究方案進行對比研究進行流行病學調查研究，對再評價品種的安全有效性進行評價臨床藥理之緒言三、藥物不良反應監察定義：合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應《不良反應監測管理辦法》

近六十年發生的藥物毒性的嚴重事件

年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發白內障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有機錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)1959～1961反應停(Thalidomide)災難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現嚴重數千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經病變(日本)其他甘汞(應用百年)，氨基比林(應用47年)發現骨髓抑制阿司匹林(應用39-50)確證可致胃出血，氯酶毒應用多年發現髓抑制。

臨床藥理之緒言藥物不良反應監察歷史發展：20世紀60年代，西方國家發生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫藥人員自愿報告藥物不良反應制度。全球形成藥物不良反應監察的國際網絡，該中心不僅收集各成員國的ADRs報告，還定期通報藥物安全信息。我國自1989年成立衛生部藥品不良反應監察中心，試點進行藥物不良反應監察，取得了豐富的經驗1997年10月正式加入該組織，承擔起藥物安全性監察的國際義務臨床藥理之緒言四、治療藥物監測（TDM）TDM：是近20年在治療醫學領域內崛起的一門新的邊緣學科,其目的是通過測定體液（主要是血液）中藥物的濃度,利用藥代動力學的原理和計算機手段,使臨床給藥方案個體

化,以提高療效,避免或減少毒副反應,同時為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的依據。近年來國外又將其統稱為臨床藥代動力學監測（CPM）。臨床藥理之緒言TDM的臨床意義使給藥方案個體化診斷和處理藥物過量中毒進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討新藥的給藥方案節省患者治療時間，提高治療成功率降低治療費用避免法律糾紛臨床藥理之緒言

TDM的開展改變了按常規固定劑量用藥的傳統做法。血藥濃度監測有助于實現劑量個體化，并可解釋藥物常量時無效或中毒的原因。多年來，國內外充分肯定TDM對藥物治療的指導與評價作用:

例如，通過TDM和個體給藥方案，使癲癇發作的控制率從47％：提高到74％。

在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛時，中毒率達44％，經TDM及給藥方案調整后；中毒率控制在5％以下。