細胞因子與疾病

Cytokine(CK)概述

細胞因子（cytokine，CK），指由免疫細胞產生和分泌、調節細胞功能的、高活性、多功能的小分子蛋白或多肽生物活性：調控細胞相互作用、生長、分化和代謝一、定義二、根據來源分類1淋巴因子:IL-2、3、4、5、6、9、10、11、

12、13、TNF-

、IFN2單核因子:IL-1、8、TNF-

、IFN-三、細胞因子的功能分類白細胞介素(interleukin,IL)干擾素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)生長因子(Growthfactor,GF)趨化因子(chemokineCK)

四、細胞因子研究歷史

1957年，發現干擾素（interferonIFN）

1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念

1974年，定名細胞因子（cytokine，CK）

1979年，白細胞介素（Interleukine,IL）腫瘤壞死因子是在19世紀末被發現。當時人們觀察到，一些腫瘤患者在并發細菌感染時腫瘤會自行消退。該現象引起了人們的興趣。1975年Carswall等人經實驗研究發現了這種細胞毒性因子，將其命名為腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)(FromJBiolchen264,1989)

20世紀80年代以來,有關細胞因子的研究發展迅猛,現已發現幾十種細胞因子，并形成研究細胞因子的專門學說——細胞因子學五、細胞因子共同特性及作用特點1.高效性：靶細胞受體高親和力結合2.分泌性：旁分泌、自分泌、內分泌短時自限3.多效性：一CK多靶多效4.重疊性：多CK一靶一效5.協同性：一CK強化它CK6.拮抗性：一CK抑制它CK7.網絡性：多CK互相平衡8.多向性與多源性

IL-2IFN-TNF-細胞因子的多向性與多源性IFN-

T細胞T細胞NK細胞IL-4Th細胞肥大細胞Th細胞B細胞細胞因子的多效性Th細胞B細胞細胞因子的協同性IL-4IL-5Th細胞B細胞細胞因子的重疊性IL-2IL-4IL-6

一、白細胞介素(Interleukin,IL)

1產生細胞：淋巴細胞、單核吞噬細胞等

2作用介導白細胞間相互作用、調節細胞的生長分化、參與免疫應答和介導炎癥反應

3種類：IL-1--IL-30

第一節細胞因子的來源及功能（一）IL-1(又稱淋巴細胞刺激因子)

1.細胞來源主要由活化的單核－巨噬細胞產生。

2.存在形式IL-1α和IL-1β。

3.主要生物學功能（1）局部低濃度－－免疫調節：協同刺激APC和T細胞，促進B細胞增殖和分泌抗體。（2）大量產生－－內分泌效應：誘導肝臟急性期蛋白合成；引起發熱和惡病質。

（二）IL-2(又稱T細胞生長因子,TCGF)

1.細胞來源主要由T細胞產生。

2.作用方式以自分泌和旁分泌方式發揮效應。

3.主要生物學功能

（1）活化T細胞，促進細胞因子產生；（2）刺激NK細胞增殖，增強NK殺傷活性及產生細胞因子，誘導LAK細胞產生；（3）促進B細胞增殖和分泌抗體；（4）激活巨噬細胞。IL-3活化Th1細胞NK細胞干細胞肥大細胞B細胞巨噬細胞分化巨噬細胞分泌免疫球蛋白促進細胞毒性及其吞噬作用刺激所有干細胞的生長（三）IL-3

（四）IL-4

1.細胞來源主要由Th2細胞、肥大細胞及嗜堿性粒細胞產生。

2.主要功能（1）促Ｂ細胞增殖、分化；（2）誘導IgG1和IgE產生；（3）促進Th0細胞向Th2細胞分化；（4）抑制Th1細胞活化及分泌細胞因子；（5）協同IL-3刺激肥大細胞增殖等。

（五）IL-6

1.細胞來源主要由單核巨噬細胞、Th2細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞產生。

2.主要功能（1）刺激活化Ｂ細胞增殖，分泌抗體；（2）刺激Ｔ細胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應；（4）促進血細胞發育。

（六）IL-10

1.細胞來源主要Th2細胞和單核巨噬細胞產生。

2.主要功能（1）抑制前炎癥細胞因子產生；（2）抑制MHC-II類分子和B-7分子的表達；（3）抑制T細胞合成IL-2、IFN-

等細胞因子；（4）可促進B細胞分化增殖。

（七）IL-12

細胞來源：主要由單核-巨噬細胞、B細胞產生。主要功能：（1）激活和增強NK細胞殺傷活性及IFN-

產生；（2）促進Th0細胞向Th1細胞分化，分泌IL-2、IFN-

；（3）增強CD8+CTL細胞殺傷活性；（4）可協同IL-2誘生LAK細胞；（5）抑制Th0細胞向Th2細胞分化和IgE合成。二、干擾素(Interferon,IFN)

抵抗病毒的感染,干擾病毒復制的細胞因子，包括IFN

、、（一）I型干擾素：干擾素α、β

來源：白細胞、成纖維細胞、病毒感染的組織細胞等功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長

免疫調節(較弱）應用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS病毒病毒復制抑制病毒復制信號轉導IFN-aIFN-誘導蛋白誘導刺激胞核胞核（二）II型干擾素：干擾素γ（IFN)來源：活化的T細胞和NK細胞產生功能：免疫調節提高單核巨噬細胞、樹突狀細胞抗原提呈能力增強Tc細胞和NK細胞的殺傷活性抑制TH2細胞形成，下調體液免疫應答趨化作用抗病毒和抗腫瘤作用（次要）

IFN-

免疫生物學效應活化Th1細胞NK細胞促進：MHC-II表達，抗微生物活性，抗腫瘤活性TNF-

合成，Fc

表達巨噬細胞B細胞病毒感染細胞T細胞促進：IL-2產生IL-2R表達增強IV型超敏反應移植物排斥反應細胞毒性IFN-

促進：IgG3和IgG2a的產生抑制CD23表達IgE產生促進：活化殺傷NK細胞抑制病毒復制、擴增

II型干擾素：IFN-γ；產生細胞：活化T細胞和NK細胞；作用：重要的免疫調節功能。名稱氨基酸數受體產生細胞功能IFN-

143CD119T細胞、NK細胞激活巨噬細胞，促進MHC分子表達和抗原提呈，抑制Th2細胞IFN-α166CD118白細胞抗病毒，促進MHCI類分子的表達IFN-β166CD118成纖維細胞抗病毒，促進MHCI類分子的表達干擾素

病毒感染過程中主要抗病毒細胞與分子的變化干擾素生產車間三、腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)

可以直接誘導腫瘤細胞凋亡的細胞因子。分類：TNF

：活化的單核巨噬細胞產生亦稱惡液質素TNF：活化的T細胞產生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD，結構為同源三聚體，具有相同的結合受體和生物學活性TNF的生物學活性1殺瘤、抑瘤作用（1）直接殺傷或抑制腫瘤細胞（2）激活NK細胞和巨噬細胞，間接發揮作用（3）損傷血管內皮細胞，促進血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應，導致腫瘤出血壞死

2免疫調節作用

（1）刺激靶細胞合成分泌細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增強T、B細胞對抗原和有絲分裂原的增殖反應（3）增強Tc細胞對靶細胞的殺傷活性3促進炎癥反應（1）誘導血管內皮細胞表達細胞間粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎癥分子和趨化因子（3）增強中性粒細胞和單核吞噬細胞的吞噬功能4抗病毒作用（1）類似于IFN的作用（2）直接殺傷病毒感染細胞

5致熱作用內熱性熱源質

(1)直接作用于下丘腦體溫調節中樞（2）刺激巨噬細胞釋放IL-16引發惡液質由TNF

引起，能夠促進蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂表現為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血四、集落刺激因子(Colony-StimulatingFactor,CSF)

能夠刺激不同發育階段的造血干細胞和祖細胞增殖分化并在半固體培養基中形成相應細胞集落的細胞因子。體內——刺激造血和細胞的分化。

分類粒細胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬細胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M－CSF)粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)紅細胞生成素（erythropoietin,EPO)干細胞生成因子（stemcellfactor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF)

五、趨化因子(Chemokine)

一組具有趨化作用的細胞因子,能吸引免疫細胞到免疫應答局部,參與免疫調節和免疫病理反應。

根據蛋白質的一級結構進行分類：

CXC（

）趨化因子；

CC（

）趨化因子；

C（

）趨化因子；

CX3C（

）趨化因子。C為半胱氨酸,X為任意氨基酸1.CC趨化性細胞因子（β亞族）

－－氨基端的兩個半胱氨酸相鄰。

MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)為主要代表。細胞來源：活化的T細胞。主要功能：趨化并活化單個核細胞（單核細胞和T細胞）。2.CXC趨化性細胞因子（α亞族）

－－氨基端的兩個半胱氨酸被其它任一氨基酸分開，即半胱氨酸－其他氨基酸－半胱氨酸。

白細胞介素-８（IL-8）---為主要代表。細胞來源：活化的單核-巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞和巨核細胞。主要功能：趨化中性粒細胞，介導炎癥反應。3.C趨化性細胞因子(γ亞族)---

氨基端只含有一個半胱氨酸。

成員：lymphotactin-α和lymphotactin-β。主要功能：趨化淋巴細胞。

4.CX3C趨化性細胞因子（δ亞族）---氨基端兩個半胱氨酸被三個氨基酸隔開，即半胱氨酸－３個其他氨基酸－半胱氨酸。

成員：Fractalkine。主要功能：趨化淋巴細胞和巨噬細胞。六、生長因子(Growthfactor)具有促進不同類型細胞生長效應的細胞因子分類：轉化生長因子（transforminggrowthfactor-,TGF)表皮生長因子（epidermalgrowthfactor,EGF)血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)神經生長因子(nervegrowthfactor,NGF)血小板衍生的生長因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF)肝細胞生長因子（hepaticgrowthfactor,HGF)轉化生長因子

產生細胞：正常細胞和腫瘤細胞生物學活性：（1）對造血干細胞、上皮細胞、血管內皮細胞、T細胞和B細胞具有生長抑制作用，但對腫瘤細胞的生長無抑制作用（2）抑制IL-2誘導的T、B細胞活化。（3）抑制巨噬細胞、NK細胞、LAK細胞和Tc細胞的殺傷活性（4）促進間質細胞增殖，對成纖維細胞、成骨細胞和平滑肌細胞等促分裂作用（5）對單核細胞和成纖維細胞具有趨化作用，促進傷口愈合。（6）促進細胞外基質如膠原蛋白和纖粘連蛋白的生成，在細胞形態維持和增殖、分化過程中起重要作用，有利于胚胎發育和細胞修復表皮生長因子（EGF)

促進細胞增殖，并在細胞分化、新生血管形成和胚胎細胞生長方面也起一定作用。成纖維細胞生長因子（FGF)

分布廣，作用廣泛，能影響多種細胞的生長和分化，還具有促有絲分裂作用。胰島素樣生長因子（IGF）

IGF是一類生長激素（GH）依賴性生長因子，其分子結構與胰島素原相似。GH對其起重要調節作用。血小板源性生長因子（PDGF）兩方面作用:一是對白細胞和成纖維細胞的趨化性；二是促分裂特性，促進纖維形成的連續過程。第二節細胞因子受體及信號轉導

細胞因子通過結合細胞表面的細胞因子受體而發揮生物學作用。細胞因子與其受體結合后啟動復雜的細胞內分子間的相互作用，最終引起細胞基因轉錄的變化，這一過程稱為細胞的信號轉導。

細胞因子受體為跨膜糖蛋白：膜外區（細胞因子結合區）；跨膜區（富含疏水性氨基酸區）；胞質區（信號轉導區）。一、細胞因子受體分類I型細胞因子受體家族：（造血因子受體家族）II型細胞因子受體家族：（干擾素受體家族）III型細胞因子受體家族：（腫瘤壞死因子受體家族）趨化性細胞因子受體（CKR）家族1.Ⅰ型細胞因子受體家族(造血因子受體家族)

結構特點：膜外區近氨基端有二個保守的半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（色氨酸－絲氨酸－任意氨基酸－色氨酸－絲氨酸，WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。成員包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。2.Ⅱ型細胞因子受體家族(干擾素受體家族)

結構特點：膜外區近氨基端含有四個保守半胱氨酸殘基。成員包括：I型、II型IFN和IL-10的受體。3.腫瘤壞死因子受體超家族

結構特點：膜外區富含半胱氨酸殘基。成員包括：TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及CD40分子。I型膜蛋白；

富含半胱氨酸的重復性功能區；以同源3聚體形式發揮受體功能；部分成員膜內區含有死亡功能區。4.趨化因子受體家族(G蛋白偶聯受體家族)

是G蛋白偶聯受體，為7次跨膜的G蛋白，和相應配體結合后經耦聯GTP結合蛋白而發揮生物學效應。在病毒感染、造血和腫瘤轉移中發揮重要作用。結構特點：含有7個疏水性跨膜區

(

-螺旋結構)，胞質區與G蛋白(結合GTP的蛋白)結合，將信號轉導入細胞內部。成員包括：

CXCR---結合CXC型趨化因子（如IL-8）

CCR---結合CC型趨化因子（如MCP-1）。COOHIL-8R（CXC-R）COOHPM5.多亞單位受體和細胞因子受體共用亞單位

I型細胞因子受體家族多屬于多亞單位受體，其中一種是細胞因子結合亞單位，另一種是信號轉導亞單位。多種Ⅰ型細胞因子受體有共用的相同的信號傳遞亞單位。共同信號鏈(或共同亞單位):

指不同細胞因子受體共用的一條相同的與信號轉導有關的肽鏈。

目前發現有三種共同亞單位：

γ鏈（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受體共有；

β鏈：IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有；

gp130：IL-6、IL-12的受體共有。gp130gp130IL-6RIL-11RIL-6與IL-11受體

GM-CSF受體超家族

b鏈GM-CSFRaIL-5RIL-3R

b鏈

b鏈IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-鏈參與組成的細胞因子受體共用的g鏈

游離形式的受體，存在于血清、尿液等體液。已知的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、

sIL-6、sIL-7、sIL-8、sIFN-γ、sTNF受體等。

作用：

A.與膜受體競爭結合并抑制細胞因子的作用。

B.與細胞因子結合,轉運至機體相關部位，增加局部細胞因子的濃度，發揮其生物學作用。Ｃ.檢測某些可溶性細胞因子受體的水平有助于某些疾病的診斷即病程的發展和轉歸的監測。6.可溶性細胞因子受體7.細胞因子受體拮抗劑

一些細胞因子的受體存在天然拮抗劑，如IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）是一種由單核巨噬細胞產生的多肽，可以結合IL-1受體，從而抑制IL-1α、IL-1β的生物學活性。有些病毒產生細胞因子結合蛋白也是細胞因子的拮抗劑，如痘病毒產生的TNF和IL-1結合蛋白可抑制或消除TNF和IL-1的致炎癥作用。8.細胞因子受體的信號轉導

JAKs-STATs途徑：

JAKs（JanuskinasesorJustanotherkinases）：屬于非受體型胞漿酪氨酸蛋白激酶。

STATs（信號轉導和轉錄活化因子，

signaltransducersandactivationsoftranscription):是一種DNA結合蛋白。

信號轉導過程：

細胞因子

結合受體（二聚化或三聚化）

JAKs激活

受體胞漿區酪氨酸殘基磷酸化

與STATs（SH2區）結合

酪氨酸蛋白激酶活化

STATs（形成二聚體）離開受體，入核

調節靶基因的表達。作者：DrColinHewitt

第三節細胞因子在臨床上的應用

一.細胞因子與疾病的發生

1.參與感染引起的炎癥反應

如:TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等細胞子。

2.促進腫瘤細胞生長和轉移

如：TGF-β、IL-10、IL-6等細胞因子。

3.介導移植排斥反應

如：IL-2、IFN-γ等細胞因子。

4.介導免疫性疾病

(1)免疫缺陷如：IL-2受體γ鏈基因(X染色體)突變

IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等細胞因子功能障礙。

(2)超敏反應如：IL-4、IFN-γ等細胞因子。

(3)自身免疫性疾病如：IFN-γ、IL-2等細胞因子。二.細胞因子與疾病的診斷及治療（一）細胞因子檢測方法

1.生物學檢測法

根據某種生物學活性檢測細胞因子的有無及水平，如依賴細胞株法。優點：敏感性高，具有生物學活性；難點：需要細胞培養條件。2.免疫學檢測法

用抗細胞因子的單克隆抗體進行測定，如ELISA法。優點：易標準化；可同時檢測大量樣品；缺點：不能確定其生物學活性。3.核酸分析技術

主要檢測細胞因子的mRNA表達水平，如northern印跡，PCR法等。優點：可在DNA轉錄水平進行細胞因子定量。難點：需要一定的儀器設備。（二）診斷---缺少特異性

IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等缺失

---T細胞活化及功能缺陷；

TNF-α（血清）↑

---類風濕關節炎、感染性休克等；

IL-1、IL-6及TNF-α（關節囊滑液）↑

---類風濕關節炎；

IL-1（血清）↑

---慢性血清病、免疫復合物腎病等；

sIL-2R（血清）↑

---白血病、多發性硬化、AIDS、移植排斥反應等。

（三）治療

治療方式：A.細胞因子補充療法

B.細胞因子阻斷療法（1）治療炎癥反應

IFN-α：皰疹性角膜炎、乙型肝炎等；

IL-10：類風濕性關節炎。（2）治療惡性腫瘤

IL-2：腎細胞癌、黑色素瘤；

IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、

IFN-γ、TNF-α等(轉基因)：多種腫瘤。抗腫瘤效應機制

促MHC-I、II類分子表達，增強腫瘤細胞免疫原性增強CTL和LAK細胞活性增強以巨噬細胞為主的非特異性細胞免疫功能促細胞因子分泌

（3）治療自身免疫性疾病

IFN-β多發性硬化癥（MS）

IFN-γ、IL-1的抑制劑類風濕性關節炎(RA）抗IL-6McAbSLE。

（4）治療移植排斥

IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植；抗IL-2受體γ鏈McAb：移植排斥。（5）治療造血系統疾病

CSFs：造血功能異常；

EPO：腎性貧血；

M-CSF：白細胞減少。細胞因子抑制劑用于治療炎癥，自身免疫病，移植排斥，休克（6）細胞因子的基因治療制劑類型：

裸DNA—重組及包裹質粒導入細胞—癌細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞應用范圍：

1.抗腫瘤

2.抗病毒感染

3.治療自身免疫病

（7）部分用于臨床的細胞因子及其抑制劑

EPO:惡性腫瘤或化療導致的貧血、慢性腎功衰竭導致的貧血、失血后貧血。

G-CSF:化療導致的粒細胞減少癥、自身骨髓移植、白血病、再生障礙性貧血、AIDS。

GM-CSF:化療導致的血細胞減少癥、自身骨髓移植、再生障礙性貧血、AIDS、MDS。

IFN-α:惡性腫瘤、白血病、肝炎、AIDS、Kaposi肉瘤。IFN-β:多發性硬化癥。IFN-γ:惡性腫瘤、類風濕關節炎、感染性疾病、慢性肉芽腫過敏性皮炎、生殖器疣。IL-2:惡性腫瘤、免疫缺陷、疫苗佐劑。IL-11:惡性腫瘤、化療導致的血小板減少癥。sTNFR-I:類風濕關節炎。

第四節細胞因子與肺部疾病一、細胞因子與哮喘支氣管哮喘是以氣道炎癥和氣道高反應性為主要特征的慢性非特異性炎癥疾病（一）白介素-4與哮喘

研究表明，過敏性哮喘的發生離不開Th2細胞分泌產生的IL-4、-5、-6和-10等細胞因子的重要作用，它們作用于抗體生成和過敏反應過程。其中又以IL-4的作用顯得最為重要。1.誘導IgE的產生

氣道高反應的機制之一是IgE依賴性的肥大細胞脫顆粒，IgE通過與多種炎癥細胞的高親和力和（或）低親和力抗體結合，在過敏原的誘導下，引發這些細胞釋放各種炎癥介質。而IL-4在過敏原誘導IgE產生中起著必要的中間介導作用。2．誘導CD23表達

CD23即低親和力IgE受體（FcεRⅡ），IL-4能維持高水平的CD23，而后者在過敏性疾病中對巨噬細胞分泌炎癥介質起了至關重要的介導作用。3．誘導嗜酸性粒細胞聚集

研究發現給小鼠腹腔注射IL-4可導致嗜酸性粒細胞的聚集，而皮下注射IL-4則可誘導嗜酸性粒細胞特征性浸潤。在過敏性炎癥中，也發現IL-4可誘導嗜酸性粒細胞遷移。4．誘導血管細胞間粘附分子-1的表達

IL-4可提高內皮細胞VCAM-1的表達，加強嗜酸性和嗜堿性粒細胞對內皮細胞的粘附介導作用。5．調控Th2的定向分化

IL-4是使幼稚T細胞（Th0）定向分化為Th2細胞的唯一調控因子。因此，沒有IL-4，Th0就不能定向分化為Th2細胞，因此也不能產生在哮喘發病中起重要作用的各種Th2細胞因子。6．誘導Th2細胞，抑制Thl細胞

在Thl和Th2細胞間存在相互制約機制。IL-4促進Th2細胞的發育和分化，同時抑制Thl細胞的效應能力。（二）白介素-8與哮喘

IL-8屬趨化因子超家族成員，其功能為通過靶細胞表面的IL-8受體實現對靶細胞的趨化作用。1．哮喘患者IL-8水平升高

許多研究證實，哮喘患者痰液、鼻腔灌洗液和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的IL-8水平明顯升高；還發現，BALF中的嗜酸性粒細胞數目顯著增多，且與IL-8濃度呈正相關；表明IL-8與哮喘發作存在密切關系2．哮喘患者IL-8的來源①支氣管上皮細胞

②肺泡巨噬細胞、單核細胞③肥大細胞④嗜酸性粒細胞

3．IL-8在哮喘發病中的作用

①IL-8可誘導支氣管平滑肌痙攣②IL-8趨化嗜酸性粒細胞在氣道粘膜聚集、浸潤③IL-8具有組胺釋放因子的作用④IL-8可引起呼吸膜通透性增加（三）白介素-10與哮喘IL-10在哮喘中的作用與上述其他細胞因子不同，對哮喘的發生發展有負調控作用。1．IL-10在哮喘發病中的作用

IL-10能抑制多種細胞合成其他細胞因子，對哮喘的治療、轉歸具有重要意義。

2．IL-10與哮喘的治療

糖皮質激素和茶堿治療哮喘的機制可能由IL-10來介導。（四）白介素-6與哮喘IL-6是一種多功能細胞因子，具有廣泛的生物學活性，其代謝失調與多種疾病的發生有關。在癥狀性哮喘的患者，其支氣管上皮細胞IL-6基因表達增加，培養上清中IL-6含量也明顯增加，并且這種基因表達的上調作用可被糖皮質激素抑制。（五）趨化因子與哮喘1．CXC趨化因子的作用

CXC的主要靶細胞為中性粒細胞，各趨化因子間的生物學效應雖有差異，但總體來看均與IL-8相似，故詳細情況請參見IL-8與哮喘。2．CC趨化因子的作用

CC趨化因子的主要靶細胞是單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞等。嗜酸性和嗜堿性粒細胞是參與哮喘變態反應性炎癥的關鍵細胞。嗜酸性粒細胞在過敏性氣道炎癥中的聚集和激活已被認為是引起支氣管粘膜損傷和氣道阻塞的主要細胞。（六）其他細胞因子與哮喘

IL-3、IL-5和GM-CSF在哮喘炎性反應中的作用非常顯著，哮喘患者的支氣管粘膜、BALF及外周血中都有這3種細胞因子的水平升高。二、細胞因子與急性呼吸窘迫綜合征

細胞因子在ARDS發病中的作用日益受到重視，其中TNF和IL-1、-6、-8在ARDS發病中的作用尤為重要。IL-8是新近被更為關注的與ARDS發病密切相關的細胞因子。（一）ARDS時IL-8的水平變化

許多研究資料表明，ARDS患者的血漿和BALF中的IL-8水平均明顯升高，但也有報道不升高的。IL-8水平在ARDS中缺乏特導性，如ARDS和肺炎患者IL-8均升高，而以ARDS伴肺炎者更高。ARDS患者與非ARDS患者之間IL-8水平差異無統計學意義。在ARDS晚期，血IL-8與BALFIL-8水平相平行，但后者高于前者，這是由于肺局部產生IL-8占優勢所致。（二）IL-8在ARDS發病中的作用IL-8在ARDS發病中的作用與中性粒細胞在肺中的聚集和激活關系密切。1．趨化、聚集中性粒細胞

IL-8為一重要的趨化因子，其主要靶細胞為中性粒細胞，其對中性粒細胞的作用強于C5a和LTB4，這是因為IL-8不被血清滅活，故在局部的作用時間持久。

2．激活中性粒細胞，導致急性肺損傷在體外，IL-8呈劑量依賴性地刺激中性粒細胞脫顆粒，引起呼吸爆發，產生活性氧，并能激活花生四烯酸-5-脂氧化酶，產生LTs，導致血管通透性增加，血漿及蛋白滲出。（三）IL-8抗體在ARDS防治中的作用

既然IL-8在ARDS的發病中有如此重要的作用，則可以想見，IL-8的抗體應可以有助于ARDS的防治。

在以IgG免疫復合物誘發ARDS的小鼠模型中，應用IL-8單克隆抗體能顯著抑制白細胞聚集、肺通透性改變和出血。

此外，IL-8單抗還能降低肺缺血再灌注損傷時BALF中的中性粒細胞數，減少肺泡腔中的纖維蛋白滲出和肺泡結構破壞。（四）IL-8與ARDS的預后

IL-8不僅參與ARDS的發病，而且與ARDS的病情嚴重程度呈正相關。有資料表明，ARDS的BALF中的IL-8水平在發病后24h，存活組和死亡組無顯著差異，而發病后4d，死亡組的BALF中的IL-8水平顯著高于存活組（P＜0.005）。另一項臨床觀察也顯示，BALFIL-8水平在死亡組為97一10650pg／ml，存活組為60一2049pg／ml，前者顯著高于后者（P＜0.05）。因此根據這些結果，IL-8水平可以作為判斷ARDS預后的一個良好指標。第五節細胞因子與心血管疾病

一、細胞因子與冠心病動脈粥樣硬化和血栓形成是冠心病的病理基礎，粥樣斑塊內的細胞合成多種細胞因子，組成復雜的細胞因子網絡，影響著細胞因子基因的表達和血管細胞的生長。（一）腫瘤壞死因子(TNF)與冠心病

1.對血管內皮細胞和血栓形成的作用

(1)對血管內皮的直接損傷

(2)對血栓形成的作用2.對平滑肌細胞的作用

TNF能刺激平滑肌細胞產生過多的誘導型NO合成酶(iNOS），同時α-肌動蛋白合成減少，使血管平滑肌收縮減弱，并對平滑肌細胞產生毒性作用，損傷細胞；TNF還可促使平滑肌細胞向血管內皮下浸潤、聚集和增生，使內膜增厚，從而促進粥樣硬化的形成。此外TNF還可調控IFN-γ的合成和分泌，因此，與IFN-γ產生協同的致病作用。3.TNF對泡沫細胞形成的影響

泡沫細胞是由巨噬細胞攝取大量低密度脂蛋白(LDL）并使其在胞內溶酶的作用下溶解并釋出膽固醇，以致胞內游離的膽固醇不斷地增多堆積而形成。所以泡沫細胞是動脈粥樣硬化時內膜下膽固醇的重要來源。（二）γ一干擾素與冠心病1.對內皮細胞及平滑肌細胞的作用γ-干擾素（IFN-γ）能抑制內皮細胞和平滑肌細胞的增殖,在冠狀動脈