中國慢性肝病

現狀與對策要點慢性肝病的臨床流行病學肝病領域研究成果護肝對癥治療藥物的選擇要點慢性肝病的臨床流行病學肝病領域研究成果護肝對癥治療藥物的選擇

PrevalenceofChronicLiverDisordersintheUnitedStates1.HildenMetal.ScandJGastroenterol.1977;12:593-597.2.GroundKEU.AviatSpacEnvironMed.1982;53;14-18.3.AlterMFetal.NEnglJMed.1999;341:556-562.4.VenkataramaniAetal.In:MaddreyWC,FeldmanM,eds.AtlasoftheLiver.Philadelphia:CurrentMedicine;1999:9.0.5.Adaptedfrom/new/press/01/09-25.htm.Accessed11/01/02.6.McQuillanGMetal.AmJPublicHealth1999;89:14-18.NonalcoholicFattyLiverDisorderNonalcoholicsteatohepatitisChronicHepatitisCAlcoholicLiverDiseaseHemochromatosisChronicHepatitisB1234560510152025PercentofPopulation預計世界上有170萬人口感染HCV

全球每年新增3-4萬HCV感染人口WorldHealthOrganization2021.Availableat::///ith/es/index.html.AccessedOctober28,2021.中心城區：東城區遠郊縣：通州區脂肪肝患病率39.5％8.2%31.3％按照北京市常住居民年齡、性別構成情況計算的標化患病率按照性別、年齡分層后的脂肪肝患病率

NAFLD預測因子的ROC曲線AUC0.803

0.6410.6600.7510.6890.6850.752IntegrationParamete=WHR*6.758+舒張壓*0.051+FGB*0.084+TG*0.279–HDL*1.036+LDL*0.431各預測指標的最正確CUTOFF值及診斷效率評價WHRTGIntegrationParameteOptimalcutoffvalue0.89391.385010.9448Sensitivity68.8%(65.8%,71.8%)73.5%(70.7%,76.4%)74.5%(71.3%,77.7%)Specificity66.2%(63.8%,68.5%)65.8%(63.6%,68.1%)72.3%(69.8%,74.9%)Positivelikelihoodratio2.04(1.88,2.21)2.15(1.99,2.32)2.69(2.43,2.98)Negativelikelihoodratio0.47(0.42,0.52)0.40(0.36,0.45)0.35(0.31,0.40)Positivepredictivevalue53.8%(50.9%,56.7%)53.5%(50.7%,56.2%)61.7%(58.5%,64.9%)Negativepredictivevalue78.8%(76.6%,80.9%)82.3%(80.3%,84.3%)82.5%(80.2%,84.8%)Note:1.Thevaluesinparenthesesrepresentthe95%confidenceintervals.2.IntegrationParamete=WHR*6.758+舒張壓*0.051+FGB*0.084+TG*0.279–HDL*1.036+LDL*0.431要點慢性肝病的臨床流行病學肝病領域研究成果護肝對癥治療藥物的選擇一個故事？比照療效的大規模丙肝臨床試驗已完成并發表數據IDEAL研究(N=3070，118sites)

頭對頭比較

按體重個體化給藥的PEGIFN-2b

與固定劑量給藥的PEGIFN-2a加利巴韋林

治療初治基因1型丙肝NEnglJMed2021;361:580-93PegIFNalfa-2b治療慢性丙型肝炎療效

與IL28B的關系研究Nature.2021;461:798-801.不同地域上人種群IL28B等位基因分布情況IDEAL研究中IL28B基因多態性研究IL28B在人類19號染色體，編碼干擾素lambda-3，而干擾素lambda-3參與控制HCV的天然免疫第19號染色體，IL28B基因上游3kb的一個基因位點(rs12979860),與所有種族的SVR強烈相關(P=1.37x10-28)，該基因位點有三種多態性(CC,CT,TT)Nature.2021;464:405-408IDEAL研究中基因多態性研究

——CC基因型患者SVR更高高加索裔美國人非洲裔美國人西班牙裔所有患者Nature.2021;464:405-408IDEAL研究中基因多態性研究

——基因多態性局部解釋種族差異高加索裔美國人非洲裔美國人東亞人西班牙裔Nature.2021;464:405-408SuppiahV,

et

al.

Nat

Genetics.

2021;41:1100‐1104.Thomas

DL,

et

al.

Nature.

2021;461:798‐802.Tanaka

Y,

et

al.

Nat

Genetics.

2021;41:1105‐1109.IL‐28B:

多個獨立報道和數據確認??OR95%

可信區間P值CC基因型

vs.非CC基因型5.24.16.7<0.001病毒載量

600,000

IU/mL3.12.34.1<0.001高加索人

vs.

亞洲人種

2.82.04.0<0.001西班牙人種

vs.

亞洲人種2.11.33.60.004METAVIR

F012

2.61.84.0<0.001快速血糖

<5.6

mmol/L1.71.32.2<0.000邏輯回歸，回憶性分析變量:

rs12979860

(2‐level),

種族(4‐level),

年齡(>40),

性別,

BMI

(>30),

病毒載量

(>600,000),

ALT

(>ULN),

快速血糖

(≥5.6),肝脂肪變性(>0%),

肝纖維化

(METAVIR

F34),

RBV

(≤13

mg/kg/d)Thompson

A,

et

al.

AASLD

2021

IL‐28B

預測應答：與其它基線因素相比

病毒

[Tru‐Gene‐ HIV

1, Cervista

HPV

16/18]乳腺癌預后[Mammoprint*, Oncotype‐Dx]

格列衛[BCR‐Abl*]

赫賽汀

[HER‐2/neu*]免疫抑制治療

[Allomap]華法林[CYP299*

& VCORC1*]

伊替立康[UGT1A1*]藥物代謝

[Amplichip CYP

2D6/2C19*]*

FDA

批準基因組檢測已得到應用藥物基因組學研究組學技術應答者不良反響無應答者有依據的為患者選擇不同的治療方案慢乙肝臨床實踐指南的開展1.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841;

2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225–1241;3.LiawYF,etal.LiverInt2005;25:472–489;

4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25;5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106;

6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861;7.LiawYF,etal.LiverInt2005;25:472–489;8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962;9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539;10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2021;6:1315–1341;11.LiawYF,etal.HepatolInt.2021;2:263–283;12.AASLDpracticeguidelines.ChronichepatitisB:Update2021.Availableat:///practiceguidelines/Documents/BookmarkedPracticeGuidelines/Chronic_Hep_B_Update_20218_24_2021.pdf(Feb2021);13.EASLJury.JHepatol2021;50:227–242;14.中國慢性乙肝防治指南CHINESEJOURNALOFHEPATOLOGY2021；19〔1〕13-24;15.APASL2021Guidelines.20012005200720042006200820032000200920102012APASL1AASLD2中國指南14美國乙肝治療規范10APASL11AASLD9美國乙肝治療規范8APASL7美國乙肝治療規范5AASLD6EASL4APASL3APASL2012

指南更新15NEWEASL13AASLD12

抗HBV藥物及相關重要研究的時間1992IFN被批準CHB治療11998LVD2REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細胞性肝癌的關系7,8*核準上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2021;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2021.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2021.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072021PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進展4藥物性肝損傷

(druginducedliverinjury,DILI)由藥物或其代謝產物引起的肝臟損害病程一般在3個月以內膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過一年目前國際共識意見統一術語“肝損傷〞〔liverinjury〕HEPATOLOGY,Vol.52,No.2,2021藥物-細胞應激-線粒體MPT開放〔通過激活Bax、JNK、Bim〕藥物誘導特異性免疫反響激活TNFa，FAS/FASL，死亡受體CaspaseB，導致MPT開放線粒體直接損傷Mitochondrialpermeabilitytransition，MPT王曉輝.cPLA2α：炎性反響中信號轉導的“重量級〞分子.ChinCritCareMed，June2004，Vo1．16，No．DiethardR.etc.IncreasedSerumPhospholipaseA2ActivityAfterNon-Heart-BeatingDonorLiverTransplantationandAssociationWithIschemia-ReperfusionInjury.JournalofSurgicalResearch151,125–131(2021)磷脂酶A2在細胞壞死&炎癥反響中的信號轉導藥物警戒定律Hy‘LawFordruginducedhepatotoxicity藥物誘發的肝細胞性黃疸是一種嚴重的肝臟損傷血清生化指標表現為用藥后ALT>3倍，TBIL>2倍ALP正常死亡率是5%-50%藥物警戒定律〔美國FDA照此定律監測判定藥物肝毒性〕HymanZimmerman1917-1999CurrentDrugMetabolism,2021,Vol.10,No.9HEPATOLOGY,Vol.52,No.2,2021要點慢性肝病的臨床流行病學肝病領域研究成果護肝對癥治療藥物的選擇病因治療：消除各種致肝損傷的原因對癥治療：降酶、退黃、消除其他病癥保護肝功能：保護肝細胞、消除炎癥損害替代肝功能：促進肝細胞生長、協助解毒功能的藥物人工肝替代療法綜合治療：上述療法＋營養支持肝臟移植：原位肝移植、活體肝移植慢性肝病的根本治療策略藥物性肝損傷的處理原那么立即停用可疑藥物積極予以抗炎、保肝、解毒藥物積極治療原有根底肝病〔抗病毒〕適時、標準地應用糖皮質激素擇機進行人工肝支持治療/肝移植對癥治療常見保肝藥物，如何選擇？常用保肝藥物作用機制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細胞膜和細胞器膜）修復甘草酸類制劑控制肝臟炎癥硫普羅寧解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸促進膽汁酸轉運，促進膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃不詳腺苷蛋氨酸轉甲基、轉硫基、丙氨化作用*IkegamiT，HepatolRes.2021Jan9;38(2):123-31.**鄭培良?中國臨