慢性乙型肝炎抗病毒治療的停藥問題王宇明

第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染病專科分院全軍感染病研究所國家感染病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科內(nèi)容從治療目標(biāo)、終點(diǎn)及停藥標(biāo)準(zhǔn)之間的異同看停藥的標(biāo)準(zhǔn)停藥的評(píng)估NAs和IFN的應(yīng)答差異治療無效或無應(yīng)答的停藥問題停藥后的再治療問題停藥的方式總結(jié)從治療目標(biāo)、終點(diǎn)及停藥標(biāo)準(zhǔn)

之間的異同看停藥問題治療目標(biāo)和治療終點(diǎn)的異同治療目標(biāo)-強(qiáng)調(diào)治療到達(dá)的目標(biāo)：阻斷炎癥〔包括重癥化〕、纖維化〔硬化〕和癌變治療終點(diǎn)-人為確定的治療結(jié)束時(shí)目標(biāo)或標(biāo)志物-可分主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)-有時(shí)還包含治療結(jié)束后一定時(shí)間內(nèi)的目標(biāo)關(guān)鍵：治療目標(biāo)和治療終點(diǎn)不應(yīng)混淆-治療結(jié)束后3~10年的HBsAg消失/轉(zhuǎn)換已屬治療目標(biāo)而非終點(diǎn)EASL指南：治療終點(diǎn)治療終點(diǎn)血清HBVDNA檢測(cè)不到(<10-15IU/ml)HBsAg消失伴有/不伴有抗-HBs出現(xiàn)EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofChronicHepatitisB.JournalofHepatology2009;50:227-242.理想治療終點(diǎn)(HBeAg+與HBeAg-)滿意治療終點(diǎn)(HBeAg+)根本治療終點(diǎn)(HBeAg+與HBeAg-)HBV感染完全恢復(fù)長期預(yù)后改善持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與患者臨床預(yù)后改善相關(guān)

核苷類似物治療：維持HBV

DNA低于檢測(cè)下限干擾素治療：停藥后持久抑制HBV

DNAHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換如何看待EASL指南治療終點(diǎn)？理想治療終點(diǎn)：極少，不夠現(xiàn)實(shí)〔“中頭彩”〕滿意治療終點(diǎn)：最為現(xiàn)實(shí)，效果滿意根本治療終點(diǎn)：容易，但不夠滿意〔停藥后必然反彈〕，僅適用于高危人群三個(gè)治療終點(diǎn)之間的關(guān)系：小大小停藥標(biāo)準(zhǔn)為廣泛應(yīng)用的通用標(biāo)準(zhǔn)此標(biāo)準(zhǔn)不一定是理想化的，而是可實(shí)施的現(xiàn)實(shí)標(biāo)準(zhǔn)停藥標(biāo)準(zhǔn)的制定出發(fā)點(diǎn)或目標(biāo)，通常是停藥后到達(dá)持續(xù)應(yīng)答如果不能全部到達(dá)持續(xù)應(yīng)答，也應(yīng)具有再治療的時(shí)機(jī)療程與停藥標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系療程：到達(dá)預(yù)定目標(biāo)所用治療時(shí)間兩類抗HBV藥物的療程不同-IFN療程短，較固定-NAs療程長，且不固定療程與停藥標(biāo)準(zhǔn)〔治療終點(diǎn)〕之間的關(guān)系-療程可變而停藥標(biāo)準(zhǔn)不可變IFN到達(dá)療程而未達(dá)標(biāo)時(shí)-延長療程-序貫或聯(lián)合NAs或其他免疫調(diào)節(jié)劑〔如胸腺素α-1〕“NAs療程為1年”“NAs無終點(diǎn)”“NAs只有替代終點(diǎn)”“NAs有終點(diǎn)，無療程；IFN有療程，無終點(diǎn)”“通過治療終點(diǎn)證明，治療結(jié)束后5年的仍見局部患者發(fā)生HBsAg消失/轉(zhuǎn)換”療程與治療終點(diǎn)的假設(shè)干提法HBeAg陰性者的停藥標(biāo)準(zhǔn)仍是有待解決的問題今后研究的熱點(diǎn)-探討其他停藥標(biāo)準(zhǔn)如：肝組織cccDNA定量-停藥后伺機(jī)再治療-繼續(xù)延長療程乃至長期維持治療

停藥的評(píng)估停藥的評(píng)估程序用藥前基線再評(píng)估：ALT、HBVDNA、HBeAg狀態(tài)療程計(jì)算：根本療程、穩(wěn)固期穩(wěn)固期評(píng)估：HBeAg和HBsAg的定量分析及HBVDNA的連續(xù)不可測(cè)終點(diǎn)評(píng)估：ALT、HBVDNA、HBeAg及HBsAg狀態(tài)圖中國指南有關(guān)NAs治療CHB的療程

undetectableFig.Comparisonof2kindsofHBVDNAquantificationassayTangyz,WangYM,etal.unpublisheddata.

NAs抗HBV中的病毒熒光定量監(jiān)測(cè)高復(fù)制者稀釋100倍以獲得準(zhǔn)確基線值治療中〔12周〕對(duì)病毒載量下降≤2log者再行稀釋24周主要看病毒載量是否≤3log〔決定治療調(diào)整〕圖HBeAg陽性CHB抗HBV治療應(yīng)答順序HBeAg陽性CHB抗HBV治療HBVDNA↓,ALT↓HBeAg↓或轉(zhuǎn)陰抗HBs↑或陽轉(zhuǎn)NAs：常降至不可測(cè)水平IFN：常降至低水平〔≤103〕HBsAg↓或轉(zhuǎn)陰定量監(jiān)測(cè)抗HBe↑或陽轉(zhuǎn)定量監(jiān)測(cè)定量監(jiān)測(cè)NAs和IFN的應(yīng)答差異核苷類似物常見的“陰而不轉(zhuǎn)”現(xiàn)象仍處于未達(dá)標(biāo)狀態(tài)，停藥后反彈率高發(fā)生機(jī)制不明，可能原因：藥物本身特性僅抑制病毒復(fù)制者：通過減少再感染肝細(xì)胞，降低HBeAg表達(dá)抑制病毒復(fù)制并具有免疫調(diào)節(jié)功能者：降低HBeAg表達(dá)的同時(shí)促進(jìn)抗-HBe產(chǎn)生初步觀察結(jié)果：早期和延遲應(yīng)答反彈率有差異-1年內(nèi)完全應(yīng)答：反彈率低-1~2年內(nèi)完全應(yīng)答：反彈率高-＞2年完全應(yīng)答：少且反彈率更高可能機(jī)制-1年內(nèi)完全應(yīng)答：早期宿主免疫應(yīng)答加NA直接抗病毒作用，前者作用關(guān)鍵，故反跳少-＞2年完全應(yīng)答：依賴NA直接抗病毒作用所致HBeAg表達(dá)減少，可有抗-HBe出現(xiàn)，但因宿主免疫應(yīng)答缺乏，故反跳高為什么NAs的早期和延遲應(yīng)答反彈率不一樣？早期下降：主要反映宿主免疫應(yīng)答加IFN直接抗病毒作用〔次要〕延遲下降：反映宿主免疫應(yīng)答加IFN直接和間接抗病毒作用〔主要，即免疫調(diào)節(jié)作用〕晚期下降和治療結(jié)束后下降：IFN直接和間接抗病毒作用仍存，但宿主因缺乏抗原刺激，其免疫應(yīng)答減弱為什么延遲下降模式的應(yīng)答較高？治療無效或無應(yīng)答的停藥問題治療無效或無應(yīng)答的停藥問題

迄今未見標(biāo)準(zhǔn)，甚至少見探討當(dāng)前抗病毒治療用藥時(shí)間的2個(gè)誤區(qū)不管應(yīng)答如何，因擔(dān)憂復(fù)發(fā)或反彈而呈無限延期和使用狀態(tài)不講科學(xué)和現(xiàn)狀地隨意停藥隨著交叉耐藥的日益增多，無效/無應(yīng)答的停藥問題將受到注意治療無效或無應(yīng)答的停藥標(biāo)準(zhǔn)：體會(huì)24周原發(fā)無應(yīng)答者NAs交叉耐藥而無肝功能異常者耐藥明顯且病毒載量已到達(dá)治療前水平，估計(jì)加藥后應(yīng)答不佳者耐藥明顯且治療前實(shí)為肝功能〔ALT〕正常或假性增高的免疫耐受期病人治療時(shí)機(jī)不當(dāng)所致耐藥的特點(diǎn)發(fā)生病毒突破或反跳時(shí)少見ALT增高停藥后僅見病毒反跳而無ALT增高換用或加用IFN等后療效不佳圖核苷類似物治療CHB無應(yīng)答者的停藥路線圖

核苷類似物治療CHB〔基線符合或不符合指南〕24周評(píng)估初始病毒學(xué)應(yīng)答〔IVR〕〔ADV可延至48周〕12周評(píng)估原發(fā)無應(yīng)答〔排除依從性因素〕〔ADV可考慮延至24周〕評(píng)估生化學(xué)應(yīng)答〔ALT升高〕局部應(yīng)答，在經(jīng)加藥后出現(xiàn)交叉耐藥，且無ALT明顯升高HBVDNA下降＜2logALT〔≥2×ULN〕ALT正常更換藥物〔IFN〕如應(yīng)答仍不佳評(píng)估：用藥前ALT正常，病毒載量高，用藥依從性良好時(shí)停藥并按規(guī)定監(jiān)測(cè)〔伺機(jī)再治療〕停藥后的反彈問題病情/階段對(duì)治療起始的影響HBeAg：HBeAg陽性者偏嚴(yán)而HBeAg陰性者偏寬年齡：年齡小者偏嚴(yán)而年齡大者偏寬病情：病情輕者偏嚴(yán)而病情重者偏寬后果：無嚴(yán)重后果者〔免疫抑制相關(guān)HBV再活化或OTL后HBV再感染〕偏嚴(yán)，反之偏寬肝組織：無明顯病變者偏嚴(yán)，反之偏寬家族史：無重癥肝病家族史偏嚴(yán)，反之偏寬病情/階段對(duì)治療終點(diǎn)〔停藥〕的影響HBeAg：HBeAg陰性者偏嚴(yán)而HBeAg陽性者偏寬年齡：年齡者大偏嚴(yán)而年齡小者偏寬病情：病情重者偏嚴(yán)而病情輕者偏寬后果：有嚴(yán)重后果者〔免疫抑制相關(guān)HBV再活化或OTL后HBV再感染〕偏嚴(yán)，反之偏寬肝組織：病變重者偏嚴(yán)，反之偏寬家族史：有重癥肝病家族史偏嚴(yán)，反之偏寬HBeAg陽性和陰性患者

停藥后的反彈差異HBeAg陽性患者反彈率：IFN類偏低，而NAs類偏高HBeAg陰性CHB可分為2類-前C區(qū)變異或/和C啟動(dòng)子變異所致，停藥后反彈率高-HBeAg陽性患者處于轉(zhuǎn)化成HBeAg陰性的過程中，停藥后反彈率低為何各家停藥后的反彈率上下不一？達(dá)標(biāo)時(shí)間長短不一：越快反彈率越低穩(wěn)固期長短不一：越長反彈率越低HBeAg陰而不轉(zhuǎn)：反彈率較高用藥不同：IFN類偏低，而NAs類偏高HBVM檢測(cè)方法：ELISA不準(zhǔn)確，而〔電〕化學(xué)發(fā)光法較準(zhǔn)確檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性對(duì)醫(yī)師判斷及患者依從性影響很大停藥后反彈：按人群分類治療無效或無應(yīng)答停藥后反彈病人或醫(yī)師不當(dāng)停藥后反彈治療達(dá)標(biāo)停藥后反彈視停藥時(shí)及病毒載量及用藥有所不同病毒載量越高，反彈越快〔指到達(dá)飽和穩(wěn)定時(shí)間〕ETV反彈較慢，停藥1～2月尚未見反彈其他NAs如LAM、LdT及ADV反彈較快停藥后反彈：按時(shí)間分類停藥后ALT反彈與否及其程度常與病人的免疫狀態(tài)相關(guān)用藥前為免疫耐受期者甚少見ALT明顯/持續(xù)反彈，反之那么易見反彈證據(jù)：迄今有關(guān)免疫耐受期誘導(dǎo)性治療〔類似人工降雨〕成效甚微停藥后的再治療問題停藥后的再治療問題涉及不同人群，是一個(gè)不可回避的問題HBeAg陽性患者反彈率：IFN類偏低，而NAs類偏高HBeAg陰性CHB可分為2類-前C區(qū)變異或/和C啟動(dòng)子變異所致，停藥后反彈率高-HBeAg陽性患者處于轉(zhuǎn)化成HBeAg陰性的過程中，停藥后反彈率低停藥后如何監(jiān)測(cè)和選擇治療時(shí)機(jī)？監(jiān)測(cè)：可根據(jù)藥物反彈的規(guī)律〔大局部在1月至半年，少數(shù)可更長〕進(jìn)行監(jiān)測(cè)治療時(shí)機(jī)：大致與指南相同-ALT升高不著者再治療療效欠佳-ALT過高那么有重癥化或失代償風(fēng)險(xiǎn)-可否在ALT達(dá)5×ULN時(shí)入手治療？應(yīng)權(quán)衡利弊再治療選擇什么藥物？這是一個(gè)重要而有待探討的課題停藥前療效良好〔完全應(yīng)答〕者再用相同藥物仍可獲滿意療效〔類似抗生素的經(jīng)驗(yàn)性治療〕耐藥后應(yīng)考慮的三種選擇在不同類別的抗HBV藥物〔如IFN類〕中選擇盡量防止使用已發(fā)生耐藥的藥物；如果確屬必要，須選擇包含針對(duì)耐藥株的藥物，進(jìn)行聯(lián)合治療多重耐藥：高基因屏障和低耐藥藥物及不同類別藥物的聯(lián)合，必要時(shí)提高劑量〔ETV1mg/ADV20mg〕LAM+ADV交叉耐藥的處理體會(huì)代償者-改用IFNα類-停藥后伺機(jī)再治療-改用TDF+ETC〔中國無藥〕失代償者-ETV1mg+ADV20mg〔本人經(jīng)驗(yàn)〕代償和失代償者-Tα1可作為輔助用藥再治療后能否達(dá)標(biāo)及達(dá)標(biāo)后能否停藥？

停藥前達(dá)標(biāo)者再次治療達(dá)標(biāo)可能性較大其他病人那么視再治療實(shí)機(jī)〔包括ALT水平、病毒載量〕及用藥選擇等有關(guān)穩(wěn)固期：可適當(dāng)延長，但也不必因一次反跳就無限期延長〔可借鑒CHC的經(jīng)驗(yàn)〕免疫去除過程可能不是一蹴而就，而是屢次積累的結(jié)果停藥的方式NAs停藥是驟停還是逐漸減量？逐漸減量：半量或1/4量，維持?jǐn)?shù)月后停藥逐漸延長用藥間隔：2～4日一次，維持?jǐn)?shù)月后停藥兩種方法均不可取的理由AUC：LAM、ETV和LdT均較寬泛，且受體重及藥物代謝的影響，隨意減量不易確保有效濃度，從而易于誘發(fā)耐藥；ADV10mg/日那么已無減量余地NAs之T1/2：≤24小時(shí)結(jié)論：不當(dāng)減量或延長間隔用藥均可造成藥物作用缺乏可否認(rèn)期換藥

〔“休耕療法”和“降階梯療法”〕？兩種方法均由國內(nèi)專家提出：出于經(jīng)費(fèi)考慮“休耕療法”：實(shí)際上多未完全抑制〔肝組織的DNA〕“降階梯療法”〔先強(qiáng)效低耐藥NAs，繼以其他NAs〕：-應(yīng)進(jìn)行總結(jié)探討而不應(yīng)盲目推廣-不能像抗生素那樣首藥僅用數(shù)日：藥物作用不充分-不宜用于具有高耐藥風(fēng)險(xiǎn)或耐藥后對(duì)病情及后續(xù)治療不利的病人總結(jié)停藥是CHB治療中大多數(shù)患者必須面對(duì)的問題應(yīng)注意治療目標(biāo)、終點(diǎn)及停藥標(biāo)準(zhǔn)之間的