AbMole腫瘤研究綜述（二）：腫瘤靶向抑制劑/人源單抗

精準助力前沿突破腫瘤的研究一直是生命科學和基礎醫學領域中的熱門話題，隨著分子生物學和腫瘤生物學等學科的發展，人們逐漸明確了一系列與腫瘤發生和轉移等密切關系的基因、蛋白，包括多種受體酪氨酸激酶（RTKs，如EGFR、ALK、c-Met、TRK、BCR-ABL等）和非RTKs（如BCR-ABL、BTK、CDK等），以及一些重要的細胞信號通路，如RAS/RAF/MEK、PI3K/mTOR等。AbMole向大家介紹圍繞上述靶點開發的各類小分子抑制劑或單克隆抗體，以及它們腫瘤研究中的重要應用。AbMole提供高品質抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、化合物庫。圖1屬于受體酪氨酸激酶類的熱門抗腫瘤靶點ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]EGFR家族抑制劑EGFR家族包括EGFR（也稱為HER1或ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）四個成員。這些受體都是跨膜糖蛋白，屬于受體酪氨酸激酶，能夠響應表皮生長因子（EGF）等配體的刺激，激活下游信號通路，進而調控細胞的生長、增殖和分化。許多惡性腫瘤的發生與EGFR家族的異常激活有關。在靶向EGFR家族的小分子抑制劑中，根據其作用機制和研發時間線，可以分三代。第一代EGFR抑制劑通過與ATP結合位點競爭性結合，抑制EGFR的活性，最具代表性的包括Gefitinib（ZD-1839）、Erlotinib（OSI-744）、Icotinib（BPI-2009H）。第二代EGFR抑制劑是不可逆的TKI，通過與EGFR的多個位點共價結合，抑制其活性，Afatinib（BIBW2992）、Dacomitinib（PF-00299804）等是經典的二代EGFR抑制劑。第三代EGFR抑制劑通過與EGFR的ATP結合位點共價結合，可選擇性地抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，包括Osimertinib（AZD-9291）Almonertinib（HS-10296）Firmonertinib（AST2818）等。人源化單克隆抗體是一類通過基因工程技術改造的抗體，具有低免疫原性和高靶點親和力的特點。以EGFR為靶點的人源化單抗主要有：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、埃萬妥單抗（Amivantamab）等，它們可以阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細胞的增殖和存活，同時具有較低的免疫原性。ALK抑制劑ALK全稱叫做間變性淋巴瘤激酶，是一種RTKs，屬于胰島素受體超家族。ALK引發腫瘤的主要原因是染色體易位導致的ALK基因重排，進而和其他基因融合表達。其中Crizotinib是第一代ALK抑制劑，因為ALK在結構上與ROS1和MET存在較高的同源性，因此它也是后兩者的抑制劑。目前也開發了其他的ALK抑制劑，包括Ceritinib（LDK378）、Alectinib（CH5424802）和具有血腦屏障滲透性的Brigatinib（AP26113）。c-Met抑制劑c-Met是一種由肝細胞生長因子（HGF）激活的RTKs，c-Met參與許多重要的生理過程，包括胚胎發生和組織修復。c-Met最常見的突變是14號外顯子跳躍突變，該突變將導致c-Met的異常活化。以c-Met為靶點的抑制劑在多種腫瘤特別是非小細胞肺癌的研究中十分重要，包括Crizotinib（PF-02341066）、Capmatinib（INCB28060）、Tepotinib（EMD1214063）等。TRK和FLT3抑制劑TRK（原肌球蛋白受體激酶）也是一種受體酪氨酸激酶，該家族包括TrkA、TrkB、TrkC、FLT3等多個亞型。TRK通常需要結合特定的神經生長因子才能激活，其組成型激活的主要原因也是融合突變。FLT3則是一種僅存在于造血干細胞中的TRK亞型，其突變是血液系統腫瘤的主要誘因之一。Larotrectinib(LOXO-101)、Entrectinib(RXDX-101)、Gilteritinib(ASP2215)、Sorafenib(BAY43-9006)等是幾種靶向TRK的高效抑制劑。血管生抑制劑惡性腫瘤的標志之一是血管生成的失控和轉移能力的獲得，其中VEGF（血管內皮生長因子）/VEGFR、FGF（成纖維生長因子）/FGFR、PDGF（血小板衍生生長因子）/PDGFR、GDNF/RET等幾類受體/配體在上述過程中起到了重要作用，它們可以促進內皮細胞和腫瘤細胞的分裂與生長、腫瘤細胞上皮-間充質轉化（EMT）表型的獲得、細胞骨架重排以及腫瘤的轉移。因上述幾種受體存在結構上的相似性，針對它們的多靶點抑制劑被廣泛關注，例如Sorafenib(BAY43-9006)、Sunitinib(SU11248)、Lenvatinib(E7080)、Regorafenib(BAY73-4506)、Vandetanib(ZD6474)、Cabozantinib(XL-184)等。抗血管生成的人源化單克隆抗體是一類通過靶向血管內皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）來抑制腫瘤血管生成的單抗。它們可以抑制腫瘤血管的形成，從而“餓死”腫瘤細胞，達到抗腫瘤的效果。貝伐珠單抗（Bevacizumab）、雷莫蘆單抗（Ramucirumab）、阿柏西普（Aflibercept）、康柏西普（Conbercept）等是高效的以VEGF為靶點的人源化單抗或重組融合蛋白。靶向BCR-ABL和Src抑制劑BCR-ABL是一種由BCR（B-cellreceptor）和ABL（Abloncogene1）基因的融合突變所表達的蛋白，含有Src同源結構域3（SH3），具有持續活化的酪氨酸激酶活性，可引發腫瘤并促進轉移。Imatinib(STI-571)是靶向BCR-ABL的高效ATP競爭性抑制劑，此外，還有同時針對野生型和T315I突變的BCR-ABL抑制劑，例如Bosutinib(SKI-606)、Asciminib(ABL-001)、Ponatinib(AP24534)等小分子抑制劑。Src是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，參與多種細胞生理過程，包括細胞增殖、分化、遷移、黏附和凋亡等。靶向Src的抑制劑以多靶點抑制劑為主，具有代表性的包括Saracatinib(AZD0530)和Dasatinib(BMS-354825)等。BTK和JAK抑制劑BTK在B細胞的增殖和成熟中起到重要作用，BTK突變往往存在于血液和免疫系統的腫瘤細胞中，例如小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）和套細胞淋巴瘤（MCL）等。Janus激酶（JAK）家族則與骨髓系統中的相關腫瘤有關，例如急性骨髓性白血病、T細胞白血病等。Ibrutinib(PCI-32765)、Acalabrutinib(ACP-196)、Zanubrutinib(BGB-3111)等是高效的BTK抑制劑，而Ruxolitinib(INCB018424)、Fedratinib(TG101348)等則是針對JAK的多靶點抑制劑，可靶向JAK的不同亞型。RAS/RAF/MEK抑制劑RAS/RAF/MEK是一條與細胞分裂、增殖高度相關的信號通路，可由多種受體激酶激活。RAS是一種GTP結合蛋白，RAS突變導致自身組成型激活，在三種RAS亞型（KRAS、HRAS和NRAS）中，KRAS是最常突變的亞型。Sotorasib(AMG-510)是一種首創的KRAS不可逆抑制劑，而且不會影響野生型KRAS。RAF是RAS的下游蛋白，RAF家族中BRAF亞型的突變（主要是V600突變）存在于多種腫瘤細胞中。Dabrafenib(GSK2118436)、Vemurafenib(PLX4032)、PLX-4720等是具有代表性的RAF抑制劑。而Binimetinib(MEK162)

、GDC-0623、Refametinib(BAY86-9766)等是MEK的高效抑制劑。PI3K/mTOR抑制劑PI3K/Akt/mTOR通路在調節細胞增殖、存活、生長和代謝中發揮著核心作用。PI3K的抑制劑主要有Idelalisib(GS-1101)、Copanlisib(BAY80-6946)、Alpelisib(BYL-719)、3-Methyladenine。雷帕霉素(Rapamycin)及其類似物是作用于mTOR的重要抑制劑，除此之外，Sapanisertib(INK128)、Torin1、Vistusertib(AZD2014)也在實驗中被廣泛使用。Dactolisib(BEZ235)則是雙重的PI3K和mTOR抑制劑。PARP抑制劑PARP是一種存在于多數真核細胞中的重要蛋白，主要功能是催化聚ADP核糖基化，參與單鏈DNA損傷修復和基因組穩定性維持。BRCA基因主要通過同源重組修復（HRR）的方式來修補雙鏈DNA的斷裂，包括BRCA1/2兩種亞型，而當BRCA發生突變時，細胞會通過非同源末端連接等方式完成修復，這種方式常會使基因組突變并引發腫瘤。此時，如果使用PARP抑制劑阻斷其介導的單鏈斷裂修復，則會導致腫瘤細胞無法有效修復其DNA損傷，最終引發細胞凋亡，這種現象被稱為“合成致死”效應。目前，RARP抑制如Olaparib(AZD2281)、Rucaparib(AG014699)、Niraparib(MK-4827)、Talazoparib(BMN-673)等在BRCA1/2突變的乳腺癌和卵巢癌的研究中具有重要的應用前景。11.激素拮抗劑/降解劑部分腫瘤的生長依賴機體分泌的激素，例如乳腺癌和前列腺癌分別依賴雌激素和雄激素。因此調節激素水平或者阻斷激素與受體的結合，可以抑制上述腫瘤的分裂和增殖。Enzalutamide（恩扎盧胺）是一種雄激素受體拮抗劑，能夠與雄激素受體結合，阻止雄激素（如睪酮）結合到受體上。這一過程阻斷了雄激素信號傳導，減少了對前列腺癌細胞的生長刺激，從而抑制了癌細胞的增殖。Tamoxifen（他莫昔芬）是一種選擇性雌激素受體調節劑（SERM），Tamoxifen通過與雌激素競爭性結合雌激素受體（ER），阻斷雌激素對乳腺癌細胞的促增殖作用。Fulvestrant（氟維司群）是一種選擇性雌激素受體降解劑（SERD），具有較強的ER拮抗活性，在ER陽性的各類乳腺癌研究中被重點關注。小分子調節劑在腫瘤研究中具有多種優勢，包括高度選擇性、易于滲透細胞、較低的免疫原性、使用便捷等優點。AbMole多年來持續關注該領域，提供各類高品質、高生物活性的各類小分子抑制劑或激動劑，AbMole為您推薦：名稱目錄號靶點PyrotinibM14140EGFRAG490M1646AfatinibM1677GefitinibM1749LapatinibM1802DacomitinibM1869NeratinibM1913Osimertinib（AZD-9291）M2424ErlotinibM5621BrigatinibM1720ALKCrizotinibM1765SB-431542M1794LDN193189M1873AlectinibM1942CeritinibM2075DorsomorphinM2238SB-505124M2550LorlatinibM3975A

83-01M5037CapmatinibM2080c-MetPHA-665752M1899TivantinibM1811EntrectinibM5613TRKGilteritinibM7527K252aM2790LarotrectinibM6151QuizartinibM1641BosutinibM1685BCR-ABL/SrcDasatinibM1701ImatinibM3241NilotinibM1912PonatinibM1648SaracatinibM1659ZanubrutinibM10025BTK/JAKFedratinibM1733RuxolitinibM1787IbrutinibM1825AcalabrutinibM5306BinimetinibM1744RAS/RAF/MEKVemurafenibM1761DabrafenibM1988RefametinibM3633SotorasibM9356BEZ235M1671PI3K/mTORRapamycinM1768IdelalisibM1945AlpelisibM2104SapanisertibM2151Torin

1M22763-Methyladenine

(3-MA)M2296VistusertibM2299CopanlisibM2436FlavopiridolM1710CDKPalbociclibM1806DinaciclibM1807RoscovitineM1974AbemaciclibM2112RibociclibM4889RO-3306M5305NiraparibM2215PARPOlaparibM1664RucaparibM4931TalazoparibM1732Pifithrin-αM2036MDM2-p53Nutlin-3aM2894IdasanutlinM5700RG7112M3628NavtemadlinM10374BrigimadlinM25545OctreotideM14062激素調節AbirateroneM1636EnzalutamideM1839BicalutamideM1960FulvestrantM1966LetrozoleM3699RaloxifeneM5917TamoxifenM7353TivozanibM1656血管生成AxitinibM1658RegorafenibM1669NintedanibM1673CabozantinibM1757LenvatinibM1841PazopanibM1842VandetanibM1964MidostaurinM2850SorafenibM3026PexidartinibM4867SunitinibM6277PralsetinibM9346PemigatinibM9596ErdafitinibM9715EGFR抑制劑：名稱·目錄號Pyrotinib ·（M14140）AG490 ·（M1646）Afatinib ·（M1677）Gefitinib ·（M1749）Lapatinib ·（M1802）Dacomitinib ·（M1869）Neratinib ·（M1913）Osimertinib（AZD-9291）·（M2424）Erlotinib ·（M5621）ALK抑制劑：Brigatinib ·（M1720）Crizotinib ·（M1765）SB-431542 ·（M1794）LDN193189 ·（M1873）Alectinib ·（M1942）Ceritinib ·（M2075）Dorsomorphin ·（M2238）SB-505124 ·（M2550）Lorlatinib ·（M3975）A

83-01 ·（M5037）c-Met抑制劑：Capmatinib ·（M2080）PHA-665752 ·（M1899）Tivantinib ·（M1811）TRK抑制劑：Entrectinib ·（M5613）Gilteritinib ·（M7527）K252a ·（M2790）Larotrectinib ·（M6151）Quizartinib ·（M1641）BCR-ABL/Src抑制劑：Bosutinib ·（M1685）Dasatinib ·（M1701）Imatinib ·（M3241）Nilotinib ·（M1912）Ponatinib ·（M1648）Saracatinib ·（M1659）BTK/JAK抑制劑：Zanubrutinib ·（M10025）Fedratinib ·（M1733）Ruxolitinib ·（M1787）Ibrutinib ·（M1825）Acalabrutinib ·（M5306）RAS/RAF/MEK抑制劑：Binimetinib ·（M1744）Vemurafenib ·（M1761）Dabrafenib ·（M1988）Refametinib ·（M3633）Sotorasib ·（M9356）PI3K/mTOR抑制劑：BEZ235 ·（M1671）Rapamycin ·（M1768）Idelalisib ·（M1945）Alpelisib ·（M2104）Sapanisertib ·（M2151）Torin

1 ·（M2276）3-Methyladenine

(3-MA) ·（M2296）Vistusertib ·（M2299）Copanlisib ·（M2436）CDK抑制劑：Flavopiridol ·（M1710）Palbociclib ·（M1806）Dinaciclib ·（M1807）Roscovitine ·（M1974）Abemaciclib ·（M2112）Ribociclib ·（M4889）RO-3306 ·（M5305）PARP抑制劑：Niraparib ·（M2215）Olaparib ·（M1664）Rucaparib ·（M4931）Talazoparib ·（M1732）MDM2