AbMole腫瘤研究綜述（一）：哪些細(xì)胞周期抑制劑能讓腫瘤研究文章脫穎而出？

在腫瘤研究的浩瀚征程中，科學(xué)家們從未停止探索的腳步。腫瘤的特征之一是不受控制的細(xì)胞分裂，并在此過(guò)程中伴隨著DNA復(fù)制、細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)和激活、微管蛋白重組等細(xì)胞活動(dòng)。一些小分子抑制劑，例如DNA烷化和交聯(lián)劑、CDK抑制劑等可以高效地阻斷上述過(guò)程，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞周期停滯，多年來(lái)在腫瘤研究中一直備受關(guān)注。AbMole向大家介紹那些在實(shí)驗(yàn)中最常用到的細(xì)胞周期抑制劑。圖1CDK家族蛋白與細(xì)胞周期抑制劑研究進(jìn)展ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Mughal</Author><Year>2023</Year><RecNum>20</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>20</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1739237459">20</key><keyapp="ENWeb"db-id="">0</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Mughal,MuhammadJameel</author><author>Bhadresha,Kinjal</author><author>Kwok,HangFai</author></authors></contributors><titles><title>CDKinhibitorsfrompasttopresent:Anewwaveofcancertherapy</title><secondary-title>SeminarsinCancerBiology</secondary-title></titles><periodical><full-title>SeminarsinCancerBiology</full-title></periodical><pages>106-122</pages><volume>88</volume><section>106</section><dates><year>2023</year></dates><isbn>1044579X</isbn><urls></urls><electronic-resource-num>10.1016/j.semcancer.2022.12.006</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[1]DNA烷化劑和交聯(lián)劑DNA烷化劑和交聯(lián)劑是一類(lèi)能夠與DNA發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的分子，通過(guò)烷基化或交聯(lián)作用影響DNA的結(jié)構(gòu)和功能，可抑制DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。Cisplatin（順鉑）是經(jīng)典的抗腫瘤化合物之一，它能夠與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，順鉑還能引發(fā)線粒體膜通透性增加，釋放促凋亡蛋白，激活Caspase家族蛋白，啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路。順鉑還有一系列的衍生物，例如Carboplatin（卡鉑）、Oxaliplatin（奧沙利鉑）、Lobaplatin（洛鉑）等。Temozolomide則是一種具有血腦屏障透過(guò)性的DNA烷化劑，對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、難治性間變性星形細(xì)胞瘤有很好的抑制效果。Streptozotocin（鏈脲佐菌素，STZ）是一種氨基葡萄糖-亞硝基脲衍生物，可引起DNA烷基化和細(xì)胞的自由基氧化損傷，也常用于動(dòng)物糖尿病造模。Treosulfan（曲奧舒凡）是一種最近新研發(fā)的雙功能烷化劑，具有兩個(gè)可以發(fā)揮烷化作用的官能團(tuán)。在骨髓細(xì)胞如急性髓細(xì)胞白血病(AML)的研究中具有重要的應(yīng)用前景。DNA和RNA合成抑制劑DNA或RNA合成抑制劑可通過(guò)干擾復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，阻止腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞S期停滯。這類(lèi)抑制劑通常作用于關(guān)鍵的酶或底物，從而阻斷DNA和RNA鏈的延伸。Fluorouracil是一種嘧啶類(lèi)的氟化物，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化為5-氟-脫氧尿苷一磷酸（FdUMP），這種化合物通過(guò)與胸苷酸合成酶（TS）結(jié)合形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，阻斷胸苷酸的生成，進(jìn)而阻礙DNA的復(fù)制和修復(fù)。Gemcitabine（吉西他濱）是一類(lèi)嘧啶類(lèi)化合物，在體內(nèi)被酶催化轉(zhuǎn)化為活性代謝物dFdCTP，該物質(zhì)能夠阻斷新的核苷酸單元的添加和DNA鏈的延伸。Fludarabine（氟達(dá)拉濱）也是一種核苷類(lèi)似物，可在胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化為F-dATP并阻斷DNA鏈和RNA鏈的延伸。Fludarabine主要用于淋巴瘤的研究中。Cytarabine（阿糖胞苷）是一種嘧啶類(lèi)化合物，是研究白血病的重要工具。Cytarabine進(jìn)入人體后，經(jīng)激酶磷酸化后轉(zhuǎn)為阿糖胞苷三磷酸（Ara-CTP），它能夠強(qiáng)有力地抑制DNA聚合酶的合成，從而阻斷DNA鏈的延伸。放線菌素D（ActinomycinD）是一種來(lái)源于鏈霉菌的抗生素，它能夠抑制細(xì)菌的蛋白合成，而當(dāng)它作用于哺乳動(dòng)物細(xì)胞時(shí)，則可嵌入DNA雙螺旋的堿基對(duì)之間，抑制DNA的復(fù)制和RNA酶在DNA鏈上的滑動(dòng)，這可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)法分裂，進(jìn)而停止生長(zhǎng)。Bleomycin（博萊霉素）是一種抗腫瘤糖肽類(lèi)抗生素，它通過(guò)與DNA結(jié)合，阻斷DNA復(fù)制，導(dǎo)致單鏈和雙鏈斷裂。此外，Bleomycin還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。MitomycinC（絲裂霉素C）是一種從鏈霉菌中分離出來(lái)的抗生素，它具有多種功能，包括產(chǎn)生活性氧和氧化應(yīng)激、阻斷DNA合成、交聯(lián)DNA以及誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶（Topoisomerase，TOP）是一類(lèi)在細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控DNA拓?fù)錉顟B(tài)的酶，廣泛參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)等關(guān)鍵的細(xì)胞核內(nèi)過(guò)程。由于腫瘤細(xì)胞增殖迅速，拓?fù)洚悩?gòu)酶在這些細(xì)胞中高表達(dá)，因此成為抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)。阿霉素（Doxorubicin）是一種蒽環(huán)類(lèi)抗生素，它能夠嵌入DNA的堿基對(duì)之間，進(jìn)而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。阿霉素同時(shí)也可以與拓?fù)洚悩?gòu)酶II形成復(fù)合物并阻斷后者的功能。此外，阿霉素還可誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生，通過(guò)氧化應(yīng)激來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。Etoposide(VP-16-213)是鬼臼毒素的一種半合成衍生物，它通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性而抑制DNA合成。Etoposide還能誘導(dǎo)DNA鏈斷裂、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯。Camptothecin（喜樹(shù)堿）是一種從喜樹(shù)中提取到的單萜吲哚生物堿，可以抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I（TopoI）的活性，干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程。Camptothecin還能引起DNA鏈斷裂，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周期停滯和凋亡。微管蛋白抑制劑微管蛋白抑制劑（MicrotubuleInhibitors,MTIs）是一類(lèi)通過(guò)干擾微管蛋白聚合和解聚的動(dòng)態(tài)平衡來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖的化合物。微管蛋白在細(xì)胞分裂、形態(tài)維持、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此成為抗腫瘤的重要靶點(diǎn)。Paclitaxel（紫杉醇）可通過(guò)影響微管結(jié)構(gòu)和功能來(lái)對(duì)抗腫瘤。它能促使微管聚合成穩(wěn)定的紡錘體纖維，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂受阻，引起細(xì)胞周期G2/M期的停滯。Docetaxel（多西他賽）是一種紫杉烷類(lèi)抗腫瘤抑制劑，其抗腫瘤機(jī)理與Paclitaxel類(lèi)似，即作用于微觀蛋白以及引起細(xì)胞周期停滯。Vincristine（長(zhǎng)春新堿）是一種從長(zhǎng)春花中提取到的生物堿，它通過(guò)與微管蛋白結(jié)合，抑制微管蛋白二聚體的聚合來(lái)抑制微管的形成，可以引起腫瘤細(xì)胞的M期停滯。因細(xì)胞無(wú)法完成染色體的分離，最終還會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞周期蛋白（CDK）抑制劑CDK是一類(lèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通常在與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合被激活，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的分裂。CDK抑制劑經(jīng)歷了三代的發(fā)展，F(xiàn)lavopiridol是第一代泛CDK抑制劑的代表，能夠抑制CDK1、CDK2、CDK4等多種CDK家族成員。Dinaciclib則是研究最廣泛的第二代CDK抑制劑，主要針對(duì)CDK1、CDK2、CDK5和CDK9，此外，AT7519、CYC065等二代CDK抑制劑也在實(shí)驗(yàn)中被廣泛使用。第三代CDK抑制劑的主要作用蛋白為CDK4/6，Palbociclib(PD0332991)、Ribociclib(LEE011)和Abemaciclib(LY2835219)是口服、可逆的選擇