第五節性激素紊亂臨床生物化學第1頁性激素除少許由腎上腺皮質產生外，男性主要在睪丸生成，女性在非妊娠期則主要由卵巢產生，妊娠期則主要由胎盤合成份泌。性激素除在性器官發育、正常形態和功效維持上發揮主要作用外，尚廣泛參加體內代謝調整。性激素紊亂為常見內分泌病，生物化學檢測在其診療和判別診療上有主要價值。第2頁一、性激素生理與生物化學性激素化學、生物合成、運輸及代謝性激素主要生理功效與分泌調整第3頁(一)性激素化學、生物合成、運輸及代謝性激素(sexhormone)都是類固醇激素，包含雄性激素(androgen)、雌激素(estrogen)和孕激素即孕酮(progesterone)3類，后二類合稱雌性激素。雄激素主要為睪酮(testosterone)及少許脫氫異雄酮(DHEA)和雄烯二酮(androstenedione)。雌激素則主要為雌二醇(estradiol，E2)及少許雌三醇(estriol，E3)和雌酮(estrone)。

第4頁因為一些酶活性組織間差異，男性睪酮主要在睪丸間質細胞生成，女性血中少許睪酮則為DHEA代謝產物；DHEA及雄烯二酮可在腎上腺皮質、睪丸及卵巢中生成，并為女性主要雄性激素。雌激素中，E2主要由卵巢濾泡、黃體及妊娠時胎盤產生，極少許由睪丸合成或為睪酮代謝物，并為男性雌激素主要起源；雌酮多為雄烯二酮代謝物；E3除孕期胎盤可直接分泌外，均為E2代謝產物。孕酮雖是類固醇激素合成中間產物，但血中孕酮幾乎都由黃體或胎盤直接分泌。第5頁血漿中性激素90％以上都和血漿蛋白可逆結合。雄性激素和雌激素主要與肝臟合成性激素結合球蛋白(SHBG)結合，孕酮及少許E2可與CBG結合，亦有部分性激素可和清蛋白等結合。性激素主要在肝臟代謝，除少許直接和葡糖醛酸或硫酸根結合成對應酯排泄外，大多需經過類固醇環上化學轉化，再與上述兩種酸根結合成酯，從尿或膽汁(少許)排泄。睪酮主要代謝成雄酮及初膽烷醇酮，為尿17-KS主要起源。E2及雌酮主要代謝產物為E3及2—甲基E2。孕酮主要代謝為孕烷二醇，故測定尿孕烷二醇排泄量可作為了解黃體功效指標。

第6頁但睪酮可在睪丸及其它靶組織中存在5a-還原酶催化下，生成5a-二氫睪酮(DHT)，其與受體親和力比睪酮還高，被認為是睪酮活性形式。尤其在誘導胚胎期及出生后男性生殖器官分化形成和發育上，起主要作用。DHT深入代謝產物為雄烷二醇。先天性5a-還原酶缺點男性，將發生假兩性同體。

第7頁(二)性激素主要生理功效與分泌調整1．雄激素生理功效與調整

雄激素生理功效主要為：①誘導胚胎期及出生后男性內、外生殖器官分化形成和發育，參加男性性功效及第二性征出現和維持。②促進清蛋白等蛋白質合成同化作用，使機體呈正氮平衡，對男性青春期身材快速長高起主要作用。③促進腎臟合成促紅細胞生成素，刺激骨髓造血。

第8頁

血液睪酮水平改變對下丘腦GnRH及腺垂體FSH、LH釋放負反饋調整，是睪丸內分

功效日常調整主要機制。但進入青春期男孩，可能因松果體釋放降黑素降低，出現約每2h一次，夜間尤著GnRH強脈沖式分泌，促使FSH和LH大量釋放，血睪酮水平急劇升高，從而產生青春期特有性及體格發育和第二性征形成。LH作用于睪丸間質細胞膜上受體，促進睪酮合成釋放。FSH則在適量睪酮參加下，作用于生精細胞促進精子形成。

第9頁2．雌性激素生理功效與分泌調整

雌激素主要生理功效為：①促進女性生殖器官形成及發育，第二性征出現及維持，并與孕激素協同形成月經周期。②廣泛代謝調整作用。包含促進肝臟合成各種轉運蛋白如CBG、TBG、SHBG等；降低血漿膽固醇，但促進HDL生成，降低動脈壁彈性硬蛋白，故生育期女性不易發生動脈粥樣硬化及冠心病；促進鈣鹽骨沉積，促進腎小管重吸收鈉和水等。孕激素作用主要是與雌激素協同作用于子宮內膜，形成月經周期，并在排卵后使基礎體溫升高；松弛子宮及內臟平滑肌；促進乳腺腺泡發育；促進水、鈉排泄等。

第10頁二、性腺功效生物化學檢測

血清（漿）性激素測定性腺內分泌功效動態試驗1.GnRH興奮試驗2.絨毛膜促性腺素興奮試驗3.氯米芬間接興奮試驗4.雌激素-孕激素試驗第11頁性激素分泌雖無顯著晝夜節律，但每日中仍有一定波動。通常清晨高于下午，青春期這種波動更顯著。為便于比較，普通均在晨8點取血。

當前性激素大多采取免疫化學法測定包含游離和結合兩部分總濃度。血中性激素水平尤其是雌性激素水平，在不一樣發育階段及女性月經周期不一樣時期，存在較大差異(表15—7)。單次測定結果，并不一定能真實地反應性腺內分泌功效，大多需進行必要動態功效試驗，才可對性腺內分泌功效狀態做出診療。

第12頁對血清性激素測定結果，除應依據病人發育階段、生育期女性取樣日處于月經周期什么階段進行評價外，尚應注意可能存在干擾原因：甲亢、肝硬化者，肝臟合成SHBG增多，血清睪酮、雌二醇總濃度升高，但能發揮作用游離部分可能并無改變；而甲減、極度營養不良及各種嚴重疾患時，可降低SHBG合成，產生相反影響。女性使用避孕藥除因其所含雌激素還可誘導SHBG合成，產生影響外，可干擾下丘腦、垂體反饋調整。

第13頁在判斷性腺內分泌功效紊亂和確定病變部位上，動態功效試驗有較大意義.1．GnRH興奮試驗GnRH為下丘腦釋放一個十肽調整激素，可快速地促進腺垂體合成并釋放貯存LH及FSH。本試驗主要檢測腺垂體促性腺激素貯備功效。在抽取基礎靜脈血后，靜脈注射GnRH100~g，注射后20和60min再分別取血，測定血清LH及FSH。

第14頁

正常人GnRH刺激后，峰值應在20min出現。LH峰值判斷標準為：正常男、女性青春期為基礎水平3倍以上；正常成人男性約為基礎值8-10倍，而卵泡中期女性成人約為基礎水平6倍，黃體中期約為8倍，排卵前期增加更顯著。FSH改變為：青春期正常男、女性峰值均為基礎值3倍；男性成人峰值約為基礎值2.5倍；女性成人卵泡中期約為基礎值2倍，黃體中期約為2.5倍，也以排卵前期增加最顯著。第15頁若有垂體病變所致性激素功效紊亂者，GnRH興奮試驗反應缺乏或低下；下丘腦病變所致者，反應正常或峰值延遲至60min出現；單純性青春期延遲者，即使基礎值低，但刺激后有正常反應。

第16頁2.絨毛膜促性腺素興奮試驗

人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，hCG)為胎盤分泌一個糖蛋白激素。其化學結構和生物學效應均類似LH。本試驗即利用其可促進睪丸間質細胞合成釋放睪酮作用，了解睪丸間質細胞睪酮合成和貯存情況。

第17頁每日肌肉注射hCG1U一次，連續4日，分別于注射前及開始注射第4、5日晨8點取血，測定血清睪酮濃度。睪丸內分泌功效正常者，第4日血清睪酮濃度為基礎值3倍左右，且第5日比第4日還高。

原發性睪丸功效減退者，無或僅有弱反應，而繼發性者則大多有正常反應。但本試驗禁用于前列腺癌或肥大者。第18頁3．氯米芬間接興奮試驗

氯米芬又稱氯底酚胺，為雌激素受體部分激動劑，其內在活性很低，但可和E2競爭與下丘腦GnRH分泌細胞雌激素受體結合，阻斷E2對CnRH釋放負反饋調整，故可用于了解調整性腺功效下丘腦—腺垂體軸功效情況。常與GnRH興奮試驗配合，用作性腺功效減退癥定位診療。詳細方法是育齡女性月經周期第6日抽取基礎血后，開始口服氯米芬50～100mg／d，連服5日，分別在開始服藥第3、5、7日取血，測定服藥前、后各血樣血清LH和FSH濃度。男性則可隨時開始。

第19頁下丘腦—腺垂體功效正常者，男性第7日血清LH及FSH水平應比基礎值分別升高50％和20％以上；女性服用氯米芬第3日血清LH和FSH應比基礎值分別升高85％和50％以上。

性腺功效低下者，若對本試驗及GnRH興奮試驗均無或僅有弱反應，提醒病變在垂體；若本試驗無或僅有弱反應，而GnRH興奮試驗正常或呈延遲反應，則表明病變在下丘腦。

第20頁4．雌激素-孕激素試驗

本試驗經過使用雌激素和孕激素類藥品，人工造成近似于月經周期中性激素水平改變，觀察有沒有月經出現，幫助診療育齡期女性閉經原因。受試者每晚1次口服1mg己烯雌酚，連服20日，并于開始服用己烯雌酚第16日起，每日一次肌肉注射1mg黃體酮，連續5日，隨即同時停藥。觀察1周內有沒有月經。有月經提醒閉經是子宮以外病變所致；無月經則表明閉經原因是子宮內膜病變，如子宮內膜萎縮等。

第21頁三、性激素紊亂性疾病生物化學診療性發育異常1.性早熟2.青春期延遲及性幼稚癥青春期后性功效減退癥及繼發性閉經酶缺點性性功效紊亂其它性激素紊亂性疾病第22頁性腺功效異常性疾病種類多，包含先天性性分化及遺傳性性基因異常所致各類畸形，后天性性發育異常及性腺功效紊亂性疾病。前一類疾病診療多依靠臨床表現及性染色體判定，將不在本書述及。現只討論與臨床生物化學診療關系親密性激素紊亂疾病。

第23頁(一)性發育異常

指各種原因所致后天性性腺、性器官及第二性征發育異常統稱。包含性早熟、青春期延遲及性幼稚癥。

第24頁1．性早熟

即青春期提前出現。正常男女性青春期約于13歲左右開始。普通認為，女性在9歲前出現包含第二性征在內性發育，10歲以前月經來潮，男性在10歲以前出現性發育，即為性早熟。女性較男性多見。若性早熟是因為各種原因造成前述下丘腦—腺垂體對性發育促進提前者，稱真性早熟。尤以下丘腦提前發生脈沖式大量釋放GnRH造成特發性性早熟多見。另外，神經系統腫瘤等亦可引發下丘腦、垂體提前產生青春期樣GnRH及LH、FSH分泌。而一些原發性甲減及腎上腺皮質功效減退癥少兒，亦可引發真性早熟。若性早熟不是依賴于下丘腦、腺垂體釋放促性腺激素所致者，稱假性早熟，多為睪丸、卵巢或腎上腺腫瘤自主性大量分泌性激素，或其它分泌異源性促性腺激素、性激素腫瘤所致。食用含性激素保健品、飲料或藥源性而致者，亦不少見。第25頁性早熟診療依據臨床表現普通不難做出。但真性早熟和假性早熟臨床處置及預后顯著不一樣，二者判別則有賴于臨床生物化學檢測及CT檢驗等。

第26頁性早熟者，檢測血中性激素毫無例外均顯著升高，到達青春期或成人水平，甚至更高。若同時測定促性激素LH及FSH水平仍在同齡同性別正常范圍或更低，則提醒為假性早熟中因為性腺腫瘤或分泌異源性性激素腫瘤而致。當性激素及促性腺激素水平均到達或超出青春期或成人水平，則應深入作動態功效試驗。假如GnRH興奮試驗或氯米芬間接興奮試驗出現正常成人樣陽性反應或更強，提醒為真性早熟；若上述興奮試驗無反應或僅有弱反應，則應考慮為異源性促性腺激素或性激素所致假性早熟，須深入確定并治療原發病灶。第27頁2．青春期延遲及性幼稚癥

青春期延遲(delayedpuberty)指已進入青春期年紀仍無性發育者。依據國人體質及文化、社會環境，普通要求為男性到18歲，女性到17歲以后才出現性發育者。性幼稚癥(sexualinfantilism)則指因為下丘腦—垂體-性腺軸任何步驟病變，男性20歲、女性19歲后，性器官及第二性征仍未發育或發育不全。青春期延遲僅是性發育推遲，但最終仍可出現，而性幼稚癥如不及時處置，則可能終生不會性成熟。尤其在青春期及時判別二者，對治療方案制訂和預后都有主要意義。僅憑臨床表現，無法區分二者，臨床生物化學檢驗則可對二者做出權威性判別診療。第28頁青春期延遲多為特發性(體質性)，并往往有家族史，少數可由各種全身慢性消耗性疾病或營養不良引發。青春期延遲者相關性激素及促性腺激素LH、FSH測定，雖和下述繼發性性幼稚癥者一樣，均顯示低于同齡同性別正常值，但對GnRH和氯米芬興奮試驗，青春期延遲者都有正常反應。據此可與包含繼發性性幼稚癥在內各種性幼稚癥判別。

第29頁性幼稚癥包含由性腺各種先天缺點及后天病變所致原發性性腺功效低下，以及由各種下丘腦或腺垂體疾患、損傷所致繼發性性腺功效不足。性幼稚癥依據臨床所見不難做出診療，但經過檢測性激素和促性腺激素血清水平和動態功效試驗，可幫助確定病變部位，以指導治療。

第30頁原發性性幼稚癥者，其下丘腦、垂體功效正常，故表現為性激素水平顯著降低，但可負反饋地促進LH及FSH釋放增多。故血清LH、FSH水平遠遠高出同齡同性別正常水平。男性若深入作hCG興奮試驗，出現無反應或反應低下，則更有助診療。

第31頁繼發性性幼稚癥者，試驗室檢驗大多表現為性激素及促性腺激素LH、FSH水平均低下。但應有時可僅表現為原因不明單純LH降低而FSH正，常，或FSH降低而LH正常。若出現后者，性激素水平可無顯著降低甚至在正常水平。GnRH興奮試驗和氯米芬間接興奮試驗有利于病變部位診療。二者均無反應或反應低下，提醒病變部位在垂體；若GnRH興奮試驗反應正常，而氯米芬間接興奮試驗無或僅弱反應，則病變在下丘腦水平。

第32頁(二)青春期后性功效減退癥及繼發性閉經

青春期后性功效減退癥，指男性性成熟后，因各種原因致雄性激素分泌不足產生癥候群。繼發性閉經(secondaryamenorrhea)則指已經有規則月經生育期女性，非孕期或哺乳期出現月經連續停頓6個月以上。

第33頁青春期后性功效減退癥可因靶組織中不能產生雄激素受體激動效應(雄激素抵抗綜合征)、睪丸、腺垂體及下丘腦病變而致。均以陽痿、第二性征減退甚至呈女性化等性功效低下表現為臨床所見。臨床生物化學檢驗可幫助確定病因或病變部位。雄激素抵抗綜合征者，血睪酮、促性腺激素改變與5a—還原酶缺點癥改變相同，即血T、FSH、LH均正常或反而升高。若同時出現T／DHT比值顯著增大，則可能為5a—還原酶缺點所致。其它原因產生青春期后性功效減退癥，都會出現血睪酮水平低下，此時應結合LH及FSH測定，并配合必要動態功效試驗，按性幼稚癥中確定病變部位方法和標準，判斷病變是在睪丸，還是腺垂體或下丘腦。

第34頁繼發性閉經除外妊娠、哺乳等生理性原因后，則應考慮為子宮內膜、卵巢、腺垂體或下丘腦病變所致。雌激素-孕激素試驗仍不能誘發月經，則提醒可能為子宮內膜萎縮等子宮內病變所致；若有月經形成，則病因為下丘腦-腺垂體-卵巢軸中某一步驟發生病變或功效失調。可參考性幼稚癥確定病變部位方法，經過檢測血清雌激素、孕激素及LH、FSH水平，配合動態功效試驗，幫助診療可能致病步驟，指導治療。

第35頁(三)酶缺點性性功效紊亂前已介紹，包含性激素在內類固醇激素，體內均是以膽固醇為原料，經過一系列酶促反應合成。只是催化一些旁路反應和終末步驟酶活性，存在組織、器官差異，才造成腎上腺皮質、睪丸和卵巢分別主要合成不一樣類固醇激素(參見圖15-2)。在性腺和腎上腺皮質中活性無差異酶缺點所致性功效紊亂，已在先天性腎上腺皮質增生癥中介紹。缺點酶催化底物在血、尿中大量出現，可作為其特異生物化學診療標志物。表15-8總結了活性主要存在于性腺酶缺點所致性功效紊亂類型、主要臨床表現和生物化學診療標志物。其中5a-還原酶未參加類固醇激素生物合成，主要分布于睪丸及其它睪酮靶組織中，催化睪酮(T)加氫還原為有更高生物活性DHT，DHT作用及意義前已討