抗生素的合理應(yīng)用

(Rationaluseofantibiotics)中南大學(xué)臨床藥理研究所劉昭前內(nèi)容提要抗生素根本概況合理應(yīng)用的根本原那么細(xì)菌耐藥現(xiàn)象合理用藥的概念合理用藥(RationalDrugUse)肯尼亞首都內(nèi)羅畢〔1985〕國際合理用藥專家會議提出了合理用藥的根本要求：對癥用藥、供藥適時、價格低廉、配藥準(zhǔn)確，以及藥物劑量、用藥間隔和時間均正確無誤，藥品必須有效、質(zhì)量合格、平安無害。WHO提出合理用藥的標(biāo)準(zhǔn)處方的藥物應(yīng)為適宜的藥物在適宜的時間，以公眾能支付的價格(PNC)保證藥物供給正確地調(diào)劑處方以準(zhǔn)確的劑量、正確的用藥和用藥時間服用藥物確保藥物質(zhì)量平安有效合理用藥應(yīng)包括哪幾個方面平安〔前提〕有效〔手段〕經(jīng)濟(jì)〔價格〕適當(dāng)〔劑量和療程〕

因病情和病原是多變的，故絕對的合理用藥是難以達(dá)成的，一般指的合理用藥是相對的。藥品管理不標(biāo)準(zhǔn)和操縱不當(dāng)

40歲的李某患上了肺炎，他覺得每天往返在醫(yī)院和家之間太麻煩了，就拿著醫(yī)生處方去藥店買了抗生素，在自家旁邊的小診所內(nèi)進(jìn)行靜脈注射。一天，李某還像往常一樣到診所進(jìn)行治療，可藥剛點(diǎn)下去一半，李某就感到惡心、口唇發(fā)紫-嚴(yán)重不良反響。

40%-50%抗菌類藥物使用不合理據(jù)WHO統(tǒng)計，因不合理用藥導(dǎo)致患者發(fā)生藥物不良反響的比例為10%-20%其中有5%的患者因嚴(yán)重的藥物不良反響而死亡〔PNC〕美國每年約200萬因不合理用藥導(dǎo)致不良反響，其中10萬死亡〔死亡第四大原因〕目前我國抗菌藥物的濫用情況亦非常嚴(yán)重，據(jù)FDA通報，50%的抗菌類藥物使用不合理。與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有關(guān)的藥物相互作用

藥物名稱

合用藥物

作用結(jié)果

產(chǎn)生原因

紅霉素

卡馬西平

服紅霉素24-72h卡馬西平濃度增加2～4倍

大環(huán)內(nèi)酯類競爭抑制卡馬西平代謝

氯氮平

氯氮平的血藥濃度增加、藥理作用增強(qiáng)

降低肝藥酶對氯氮平的代謝

洛伐他汀

引起橫紋肌溶解

克拉霉素

Q-T間期延長，阿司咪唑血藥濃度增加導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常

阿司咪唑

抑制CYP3A4

乙琥紅霉素

依維莫司

藥時曲線下面積增加

抑制CYP3A4

阿齊霉素

地爾硫卓

阿齊霉素的藥時曲線下面積增加

抑制CYP3A4藥物名稱

合用藥物

作用結(jié)果

產(chǎn)生原因

氯霉素

嗎啡

嗎啡的平均藥時曲線下面積增加

氯霉素抑制膽汁分泌物

異丙酚

異丙酚半衰期延長，腎去除率降低，恢復(fù)指數(shù)延長競爭P450酶

抗癲癇藥物

氯霉素的藥效減弱

氯霉素的血藥濃度降低，吸收后相明顯延長，在組織中的消除速率加快，生物半衰期縮短，藥時曲線下面積減少

維生素B6

維生素B6可能是外源性化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的限速因素抗癲癇藥物的酶誘導(dǎo)作用

藥物名稱

合用藥物

作用結(jié)果

產(chǎn)生原因

羧芐青霉素

妥布拉霉素不增加腎毒性，而且還能提高療效

萬古霉素頭孢菌素類

頭孢菌素類抗生索可降低維生素K的腸道吸收，使抗凝藥作用增強(qiáng)

維生素K

頭孢噻啶呋塞米

呋塞米可增加頭孢噻啶的腎毒性，并降低頭孢噻啶在腦中的濃度

阻礙頭孢菌素經(jīng)腎排出，使血清和組織中藥物濃度升高

青霉素類丙磺舒為酸性藥物，競爭腎小管分泌，阻止青霉素的排泄

頭孢他啶

丙磺舒青霉素血藥濃度增高，半衰期延長與氨基糖苷類抗生素有關(guān)的藥物相互作用

藥物名稱

合用藥物

作用結(jié)果

產(chǎn)生原因

氨基糖苷類

萬古霉素、紅霉素

加強(qiáng)氨基糖苷類抗生素的耳毒性

堿性藥物氨基糖苷類抗生素的抗菌作用增強(qiáng)，但耳毒性亦增加呋塞米、依他尼酸加強(qiáng)氨基糖苷類抗生素的耳毒性

可致呼吸肌麻痹意外

肌松藥

氨基糖苷類抗生素主要副作用是對第八對腦神經(jīng)的毒性，而強(qiáng)利尿藥可引起聽力減退，如合用加重了耳毒性，甚至造成耳聾神經(jīng)肌肉阻滯作用加強(qiáng)

與四環(huán)素類抗生素有關(guān)的藥物相互作用

藥物名稱

合用藥物

作用結(jié)果

產(chǎn)生原因

四環(huán)素類堿性藥物

阻滯四環(huán)素類藥物的吸收口服避孕藥

阻礙口服避孕藥的腸肝循環(huán)，降低避孕效果氫氧化鋁

四環(huán)素的胃腸吸收減少

四環(huán)素的吸收下降

碳酸氫鈉

四環(huán)素可與二價或三價離子形成難溶解的物質(zhì)胃內(nèi)PH值升高，四環(huán)素的溶解度下降

西咪替丁

四環(huán)素類藥物改變了腸道菌群

四環(huán)素的效力下降

西咪替丁使胃內(nèi)PH值升高，西咪替丁溶解度下降

抗菌藥合理用藥的主要目的提高抗菌藥物的療效降低抗菌藥物的毒副反響阻止細(xì)菌耐藥現(xiàn)象的發(fā)生(關(guān)鍵〕抗感染藥物〔anti-infectiveagents〕

一、概述包括用于治療各種病原體〔病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌、原蟲等〕所致感染的各種藥物。

抗微生物藥物(anti-microbialagents)

理想抗微生物藥物對病原體有高度的選擇性,對機(jī)體無毒或毒性較低病原體不容易產(chǎn)生耐藥性藥代動力學(xué)顯著,t1/2,Vd,Cmax藥物具有高效、長效、使用方便和價格低廉〔PNC〕化療指數(shù)〔Chemotherapeuticindex,CI〕是評價化學(xué)治療藥物平安性及應(yīng)用價值的指標(biāo)，以LD50/ED50,CI越大，藥物越平安。最低抑菌濃度(Minimuminhibitoryconcentration,MIC)是測定抗菌藥物抗菌活性大小的指標(biāo)。指在體外培養(yǎng)細(xì)菌18-24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度(Minimumbactericidalconcentration,MBC)能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度。①對一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物②具有抗腫瘤和寄生蟲等作用的微生物產(chǎn)物③用化學(xué)方法合成的微生物產(chǎn)物仿制品；④在微生物產(chǎn)物母核結(jié)構(gòu)中參加不同側(cè)鏈而形成的半合成抗生素。抗生素(antibiotics)

抗菌譜：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍

抗菌活性：指藥物抑制或殺滅病原微生物的能力抗菌藥物(antibacterialagents)應(yīng)用于臨床的一切具有化學(xué)結(jié)構(gòu)〔含尚未說明者〕的藥物的統(tǒng)稱。化學(xué)藥物治療〔化療〕目前已成為“抗微生物藥物治療〞和“抗腫瘤治療〞的專有名詞。化學(xué)治療藥物〔化療藥物)(chemotherapeuticalagents)抗菌藥物的臨床應(yīng)用歷史及現(xiàn)狀抗菌藥物的問世－1928年9月15日Fleming意外發(fā)現(xiàn)污染青霉菌后有溶菌現(xiàn)象，抗生素時代的開始。1940年Florey和Chain成功合成青霉素-“劃時代的醫(yī)藥新創(chuàng)造〞,1945年3人獲Nobleprize.從20世紀(jì)40年代青霉素率先上市起到2021，國際醫(yī)藥市場上共形成了十大類300多種抗菌藥物。目前已成為臨床上應(yīng)用最廣泛的一類藥物，不合理和濫用現(xiàn)象十分普遍〔多方面原因：社會、醫(yī)生、患者等〕，由此帶來了嚴(yán)重不良后果并促進(jìn)了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。●

多藥耐藥(multi-drugresistance)–細(xì)菌對多種抗菌藥物耐藥的現(xiàn)象。●

多藥耐藥的發(fā)生是一個多因素的結(jié)果，其中目前研究最多的是細(xì)胞膜的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵。

P-gp(P-glycoprotein,P-gp)MRP(Multi-drugresistantprotein,MRP)BCRP(Breastcancerresistantprotein,BCRP)LRP(lungrelatedprotein)WaltherCancerCenter,IndianaUniversitySchoolofMedicine,Indianapolis兩大類藥物耐藥:抗生素和抗腫瘤藥物腫瘤細(xì)胞對多種化療藥物產(chǎn)生交叉耐藥性仍然是造成化療失敗的主要原因。最近開發(fā)出的化療新藥表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Iressa,易瑞沙),已經(jīng)有報道產(chǎn)生耐藥(2003.5FDA批準(zhǔn)，我國2005年3月上市)。EGFR基因突變與吉非替尼的療效密切相關(guān)。EGFR基因突變病人：NSCLC有效率>90%，EGFR基因無突變病人：NSCLC有效率<10%〔Challenge〕

NEnglJMed,2004.350:2129-39(IF=34.833)Science,2004.304:1497-500(IF=29.162)1992年美國疾病控制中心〔CDC〕的資料說明，有13300例住院患者是因?yàn)閷λ褂玫目咕幬锬退帲?xì)菌感染得不到控制而死亡。21世紀(jì)人類面臨的幾大病原微生物威脅：耐多藥結(jié)核菌、艾滋病病毒、醫(yī)院感染的耐藥菌株(新近出現(xiàn)的SARS,禽流感等)。研究細(xì)菌的耐藥趨勢并開展新的抗菌手段，已成為人類與感染性疾病作戰(zhàn)的重要內(nèi)容。細(xì)菌耐藥性－“人類會不會在抗感染中失敗?〞〔美國?時代周刊?〕

合理應(yīng)用抗菌藥物的必要性

抗菌藥物的不合理應(yīng)用和濫用現(xiàn)象十分普遍，造成了巨大浪費(fèi)和嚴(yán)重不良后果，尤其是細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和耐藥菌感染已成為臨床治療中的難題，對人類健康構(gòu)成了嚴(yán)重挑戰(zhàn)。二、抗菌藥物合理應(yīng)用的根本原那么機(jī)體抗菌藥物微生物耐藥性抗菌作用免疫反響致病性防治作用不良反響抗菌藥物合理應(yīng)用的原那么總原那么〔1〕為了有效控制感染，爭取最正確療效。〔2〕預(yù)防和減少抗生素的不良反響。〔3〕注意劑量和療程，防止產(chǎn)生耐藥菌株。〔4〕密切注意病人體內(nèi)正常菌群失調(diào)。〔5〕根據(jù)藥敏試驗(yàn)，嚴(yán)格選藥和給藥途徑，防止浪費(fèi)。指導(dǎo)思想：平安〔前提〕有效〔關(guān)鍵〕及早確立感染性疾病的病原診斷熟悉各種抗菌藥物的有關(guān)特性〔適用證、抗菌活性、藥動學(xué)、不良反響等〕根據(jù)機(jī)體狀態(tài)(生理、病理、免疫等)選用藥物采用適當(dāng)給藥方案〔途徑、劑量、療程〕控制或防止預(yù)防性給藥、局部給藥及聯(lián)合用藥注意采取綜合性治療措施根本原那么①及早確立感染性疾病的病原診斷80%以上把握認(rèn)為是細(xì)菌感染，才是抗細(xì)菌藥物的適應(yīng)證。盡量別離出病原微生物并作藥敏試驗(yàn)，有條件時應(yīng)同時測定聯(lián)合藥敏應(yīng)該熟悉細(xì)菌對抗生素存在的固有耐藥性和獲得耐藥的動向，并根據(jù)細(xì)菌對抗生素敏感度變遷來選擇抗菌藥物。合理使用抗生素的方法熟悉抗菌藥物的適用證、抗菌活性、藥動學(xué)、不良反響等特性作用機(jī)制適用證藥物動力學(xué)抗菌活性〔殺菌、抑菌〕抗菌譜不良反響價格*抗生素使用中存在的主要問題理想抗生素所應(yīng)具備的條件抗菌活性強(qiáng)并具有選擇性組織滲透性好副作用小水溶性佳不易引發(fā)耐藥性作用快、半衰期長使用方便價格廉價抗菌藥物作用部位THFA

DHFA細(xì)胞壁合成

青霉素類

頭孢霉素細(xì)胞膜

多粘菌素DNA復(fù)制

喹諾酮類RNA復(fù)制利福霉素類蛋白質(zhì)合成(50S)

紅霉素類

氯霉素類

克林霉素類蛋白質(zhì)合成(30S)Tetracycline

Aminoglycoside50S30SribosomesDNAmRNA吸收達(dá)峰時間：口服后1～2h，肌注后0.5～1h口服吸收程度：①大多數(shù)抗生素吸收不完全或很差：大多數(shù)青霉素類(10%-50%)，氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素、兩性霉素B(0.5%-3%)、四環(huán)素(<60%)；②某些藥物吸收迅速而完全：氯霉素、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、利福平、多西環(huán)素、異煙肼等(80%-90%以上)。

分布②骨組織：克林霉素、林可霉素、磷霉素和氟喹諾酮類③前列腺：氟喹諾酮類、紅霉素、SMZ、TMP、四環(huán)素④漿膜腔和關(guān)節(jié)腔：局部藥物濃度可達(dá)血藥濃度的50%-100%。

⑤胎兒循環(huán)：氨基糖苷類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類等可對胎兒造成損害，不宜在妊娠期使用。

局部抗菌藥物以原形從腎臟或其他器官消除〔氨基糖苷類、大局部頭孢菌素類等〕。其他一些藥物主要在肝臟代謝。

代謝大局部藥物自腎臟排泄，因此尿濃度極高；局部藥物〔紅霉素、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮等〕自肝膽系統(tǒng)排出，可形成肝腸循環(huán)。

排泄抗菌藥物的不良反響1、毒性反響2、變態(tài)反響3、二重感染常用抗菌藥物的適用證及合理用藥

首選：感染性心內(nèi)膜炎、流行性腦脊髓膜炎、炭疽、氣性壞疽、厭氧菌感染、梅毒、鉤端螺旋體病、肺炎球菌和β-溶血鏈球菌等。阿莫西林和氨芐西林常用以代替青霉素。相互作用1.丙磺舒抑制腎小管分泌,增強(qiáng)PNC療效2.PNC類與氨基糖類呈協(xié)同作用,但大劑量PNC可降低氨基糖類活性3.PNC類與四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等抑菌藥呈拮抗作用青霉素類頭孢菌素類

☆不適用于治療咽痛、菌痢、尿路感染、呼吸道感染等，常無效。☆四環(huán)素宜用于立克次體病、支原體感染、霍亂、回歸熱，以及少數(shù)敏感菌株所致的各種感染☆氯霉素:厭氧菌感染、立克次體病、敏感菌所致的腦膜炎等。一般輕癥感染不輕易選用本品。

四環(huán)素和氯霉素常用藥物：紅霉素、羅紅霉素、阿齊霉素、克拉霉素。主要適用癥：1.主要作用于需氧G+菌，具有交叉耐藥性，2.主要用于輕中度感染〔皮膚軟組織感染、支原體感染、衣原體感染、呼吸道感染等〕3.不宜用于嚴(yán)重感染。常作為青霉素過敏患者的替代用藥。大環(huán)內(nèi)酯類與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜相似。對G+菌有效，G?菌對之耐藥。兩者完全交叉耐藥。在骨組織中濃度較高。

克林霉素和林可霉素氨基糖苷類☆廣譜、易耐藥、過敏率高、腎毒性☆主要用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染☆特別應(yīng)用指征：卡氏肺囊蟲、李斯德桿菌喹諾酮類常用藥物：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟哌酸、左旋氧氟沙星等作用特點(diǎn)：廣譜,但對鏈球菌效果差，耐藥率常見不良反響：中樞、胃腸、血液、過敏。本卷須知：兒童慎用、藥物相互作用。③根據(jù)機(jī)體狀態(tài)〔生理、病理、免疫等〕選用新生兒血漿白蛋白普遍減少，腎功能也隨年齡增長而日益衰退。血中游離藥物濃度高于成人，血藥半衰期也延長，宜根據(jù)腎功能調(diào)整劑量和給藥間期，最好能進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。易發(fā)生各種感染，藥物副作用較多見。宜選用殺菌藥物.

老年人肝臟易受到藥物的損害，宜防止使用四環(huán)素類〔靜滴較大量尤易引起肝脂肪變性〕和無味紅霉素〔可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高和膽汁淤積性黃疸〕。四環(huán)素還對胎兒牙齒和骨骼發(fā)育造成損害。異煙肼可干擾VitB6代謝,孕婦結(jié)核治療加VitB6孕婦肝功能減退腎功能減退免疫缺陷者如粒細(xì)胞減少的白血病患者發(fā)生細(xì)菌感染時大約2/3感染者為G－桿菌所引起，其中約半數(shù)由比較耐藥的綠膿桿菌、肺炎桿菌、大腸桿菌所引起。宜及早作出診斷，及時〔最好于起病24h內(nèi)〕采用適宜抗菌藥物，約70%的感染可望獲得控制或好轉(zhuǎn)。免疫缺陷者④采用適當(dāng)?shù)慕o藥方案給藥途徑：根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)和病情因素確定。給藥劑量：適當(dāng)〔據(jù)藥動學(xué)參數(shù)〕給藥間隔:殺菌作用是否有濃度或時間依賴性；毒副作用與血藥濃度關(guān)系☆T1/2時間長短的考慮一般3-4個T1/2給藥1次，1天量分2-4次平均給予，即每6-12h給藥1次，T1/2較長者可每天給藥1次濃度依賴性抗菌藥將１日量集中使用以提高血藥峰濃度，可適當(dāng)延長投藥間隔時間；時間依賴性抗菌藥〔殺菌效果主要取決于血藥濃度超過MIC的時間，與血藥峰濃度關(guān)系不大〕投藥原那么:應(yīng)縮短間隔時間，使２４小時內(nèi)血藥濃度高于MIC至少６０％。☆殺菌作用濃度或時間依賴性方面的考慮☆毒副作用與血藥濃度關(guān)系方面的考慮氨基糖苷類：殺菌作用為濃度依賴性，但毒性與血藥濃度不直接相關(guān)。國外已有較多臨床報告說明，氨基糖苷類無論其半衰期長短，日劑量１次應(yīng)用與分成２～３次應(yīng)用相比，其藥效不變或更好，而腎毒性及耳毒性反而降低。因而此類藥物適于每天應(yīng)用１次。喹諾酮類：殺菌作用同樣為濃度依賴性，但其毒性與血藥濃度相關(guān).除半衰期很長的藥物外，一般不建議每日應(yīng)用１次,最好分次給藥.療程及換藥一般在體溫恢復(fù)正常，全身情況和局部感染灶好轉(zhuǎn)后3～4日，即可停藥。〔敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布氏桿菌病、溶血性鏈球菌咽峽炎，結(jié)核病等除外〕。如臨床療效不顯著，急性感染在48～72小時后應(yīng)考慮改藥或調(diào)整用量。⑤嚴(yán)加控制或盡量防止預(yù)防性給藥、局部給藥及聯(lián)合用藥等情況預(yù)防性應(yīng)用：占抗菌藥物總用量的30-40%，但有明確指征者僅限于少數(shù)情況。

不適當(dāng)?shù)念A(yù)防用藥有害無益，不僅不能獲得預(yù)期效果，反可招致耐藥菌的繼發(fā)感染，并增加不利于患者的一些不良反響。預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的主要適應(yīng)證局部用藥病毒性感染和不明原因發(fā)熱除并發(fā)細(xì)菌感染或病情危急，不宜輕易采用抗菌藥物。上呼吸道感染：一般為病毒感染，只是在合并有細(xì)菌感染時才使用抗菌藥物〔應(yīng)用指征：扁桃體炎、中耳炎、發(fā)熱>3天〕抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用①擴(kuò)展抗菌譜；②增強(qiáng)抗菌效力；③防止細(xì)菌耐藥性；④減少藥物副作用。目的

大多數(shù)感染用單一抗菌藥物治療已足夠，聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物只適用于少數(shù)情況。①病因未明的嚴(yán)重感染；②單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染；③單一抗菌藥物不能有效控制的混合感染；④長期用藥細(xì)菌有可能產(chǎn)生耐藥者；⑤聯(lián)合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減少；⑥其他：加用易于滲入某些組織如CNS、骨組織等的抗菌藥物，以更好地控制感染。聯(lián)合用藥指征☆一般應(yīng)限于兩種藥物的聯(lián)合，并根據(jù)聯(lián)合敏感試驗(yàn)結(jié)果來選擇藥物。無條件作聯(lián)合敏感試驗(yàn)或試驗(yàn)尚無結(jié)果時，對嚴(yán)重感染可先選擇：氨芐西林/哌拉西林＋氨基糖苷類；頭孢菌素類＋氨基糖苷類☆宜采用靜脈內(nèi)分次、分別給抗菌藥物的方法，以免兩種以上藥液混合，影響抗菌活力，降低療效。如采用靜脈內(nèi)滴注時，應(yīng)注意藥物間有無配伍禁忌〔包括有否影響抗菌活力的可能〕注意事項(xiàng)☆抑菌劑不宜與繁殖期殺菌劑聯(lián)用。

協(xié)同作用(聯(lián)合用藥總效果較各藥相加時更強(qiáng))：Ⅰ+Ⅱ；Ⅱ+Ⅲ；Ⅱ+Ⅳ累加效應(yīng)(總的作用為各藥效果之和)：Ⅱ+Ⅲ；Ⅱ+Ⅳ；Ⅲ+Ⅳ無關(guān)作用(總的作用不超過其中較強(qiáng)者)：Ⅰ+Ⅳ

拮抗作用(聯(lián)合用藥總效果因相互抵消而減弱:Ⅰ+Ⅲ聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果：協(xié)同；累加；無關(guān)；拮抗⑥注意采取綜合性治療措施