新生兒膽紅素腦病漢中市鐵路中心醫院略陽醫院—李慎曄2012年11月20日1精選課件膽紅素腦病的背景資料1早在1847年Hervieux首次描述了重度黃疸的新生兒尸檢時發現腦基底節黃染，1875年Urth觀察到臨床上的腦病與膽紅素的升高和病理上中樞神經系統特殊區域黃染有關。1904年，chmorl將這種腦基底節和不同腦干核的黃染命名為核黃疸(kernicterus)，并描述腦部黃染有兩種形式:一種是在腦膜、腦脊液及腦室周圍彌散性黃染，另一種是黃染完全局限在腦核區域。膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)是描述膽紅素毒性所致的基底節和不同腦干核損傷的中樞神經系統表現，以往習慣將膽紅素腦病與核黃疽名詞互換應用。2004年美國兒科學會（AAP)修訂新生兒高膽紅素血癥臨床診療指南，為避免在文獻中混淆及取得一致性，AAP建議“急性膽紅素腦病”用于描述出生一周內的新生兒由于膽紅素毒性所致的急性臨床表現，“核黃疸”用于描述膽紅素毒性所致的慢性和永久性表現。除了典型的膽紅素腦病，膽紅素還可以引起其他形式的輕型神經系統損傷，可以表現為一個或多個系統功能障礙，稱為膽紅素引起的神經功能障礙(BIND).BIND可以表現為認知、學習、運動障礙或者僅表現為耳聾或聽覺障礙如聽神經病，高膽紅素血癥所致的認知障礙可能與其聽覺障礙相關。

2精選課件膽紅素腦病的背景資料2近年來核黃疽雖然罕見，但仍有發生。Johnson和Brown回顧美國近30年有41例發生核黃疸。其中31例發生在1990年后，而且近期報道的病例很多是健康的、母乳喂養的足月兒，并指出此與住院時間縮短有一定關系3精選課件膽紅素腦病的病理生理

膽紅素腦病死亡的足月兒尸檢證實膽紅素在腦的沉積有特定的分布，最常受累的區域是基底節，尤其是蒼白球和丘腦下核、海馬溝、紅核、動眼神經核、膝狀體，還可累及一些腦干核，包括下丘、前庭、耳蝸及下橄欖體核、小腦尤其是齒狀核和蟻部核。其他如脊髓前角、延髓、大腦半球的白質、灰質均可受累。黃疸嬰兒尸檢還顯示主動脈、胸水、腹水甚至整個內臟黃染。除非發現細胞學變化，否則黃染通常不被認為是組織損害的征象。膽紅素可與成熟神經元的神經節苷脂和磷脂相結合，損害神經元神經元。壞死是出生7--l0天后組織病理學主要特征，絕大多數壞死分布與膽紅素沉積分布一致。神經元損傷嚴重的區域包括基底節、腦干動眼神經核、聽神經核，這些區域的受累可解釋膽紅素腦病的某些臨床后遺癥。病變部位的選擇性可能與神經細胞的酶系統成熟度有關。未結合膽紅素(UCB)對腦細胞有毒性作用，特別是生理上最活躍的神經細胞，因此種細胞的能量代謝較大。新生兒期在生理及生化代謝方面以基底核神經細胞最為活躍，耗氧量及能量需要均最大，故基底核最易受損。4精選課件膽紅素腦病的發病機制1.膽紅素進入腦內未結合膽紅素進人腦并造成腦損傷的機制尚不清楚。目前認為有多種機制:①膽紅素的產生超過血液與組織間的正常緩沖能力;②膽紅素聯結白蛋白或其他蛋白的能力發生改變;③血腦屏障(BBB)的破壞增加了中樞神經系統對膽紅素的通透性;④其他因素。游離膽紅素與白蛋白聯結:未結合膽紅素是無極性和脂溶性的，在血漿中的溶解性極低，與血清白蛋白緊密但可逆地聯結和運輸，未聯結或松散聯結的部分(即游離膽紅素)更容易穿過BBB，與腦細胞聯結，聚集并通過生物膜，引起細胞損傷，因而理論上游離膽紅素水平是膽紅素毒性最直接而且最敏感指標。血漿白蛋白與膽紅素聯結能降低膽紅素對神經細胞的毒性。早產兒和低出生體重兒白蛋白聯結能力較足月兒顯著降低，且其血清白蛋白水平常較低，因此極少能夠有效聯結膽紅素。任何增加游離膽紅素、降低白蛋白濃度或其聯結能力的因素均可增加腦組織內游離膽紅素水平，游離膽紅素進人腦并與細胞膜結合產生膽紅素毒性，而增加白蛋白可減輕膽紅素的毒性。降低膽紅素與白蛋白聯結的藥物(如磺胺異A,'},},p}、水楊酸等)可增加膽紅素腦病的危險性。5精選課件膽紅素腦病的發病機制膽紅素與白蛋白聯結的影響因素：未結合膽紅素在血漿中主要以與白蛋白聯結膽紅素形式(}z_)存在，僅有很少部分以游離膽紅素形式存在。當白蛋白與膽紅素聯結力降低(如LBW兒、低氧血癥、低血容量、高滲血癥、高熱、高碳酸血癥等病理狀態下)時，或當白蛋白膽紅素聯結量減少(如游離脂肪酸、水楊酸鹽、磺胺類、叫噪美辛、苯甲醇及某些頭抱類等競爭性聯結物在體內增多)時，均可影響白蛋白膽紅素聯結力，導致體內游離膽紅素水平增高。國外有學者認為游離膽紅素>20.0umol/I_(1.17mg/dl)是發生膽紅素腦病的危險臨界值。還有學者在進行體外細胞培養時發現白蛋白可以保護腦細胞免受膽紅素的毒性作用?；疾〉淖阍聝汉驮绠a兒的膽紅素與白蛋白的聯結能力降低，且這些患兒的血清白蛋白濃度常較低，因此與健康足月兒相比，患病的足月兒和早產兒即使膽紅素水平較低，其發生膽紅素腦病的危險性也較高。組織攝取膽紅素的速率依賴于膽紅素與白蛋白的聯結力和pH，己知酸性增加時膽紅素的溶解性降低，組織攝取和沉淀增加6精選課件膽紅素腦病的發病機制血腦屏障通透性:BBB是存在于腦毛細血管內皮和腦實質間的屏障;它限制了某些物質進人中樞神經系統。脈絡叢是血液與腦脊液之間的屏障。BBB由緊密聯結的內皮細胞連續排列組成，限制細胞間彌散。正常BBB阻止大量水溶性物質、蛋白質和大分子的滲透，但可滲透低分子量的、未與白蛋白緊密聯結的脂溶性物質。大分子如白蛋白不能透過BBB，但當輸注高滲溶液時BBB可以滲透。在未成熟兒、足月兒缺氧窒息、脫水、高熱、高滲血癥、高血壓、高碳酸血癥和腦膜炎、敗血癥等病理狀態下，BBB開放，此時不僅游離膽紅素、未結合膽紅素可以通過BBB，白蛋白聯結膽紅素復合物、結合膽紅素也可通過BBB.細胞保護作用：:近來研究提示P一糖蛋白(P_g1Y_coprotein,P-gp)是腦毛細血管內皮細胞和BBB的星形細胞上的ATP依賴的血漿膜轉運蛋白，廣泛作用于各種底物穿過生物膜。未結合膽紅素是P-gP的一個作用底物，P-gl>能限制親脂性物質的通過，可在限制膽紅素進入中樞神經系統中起保護作用。2.膽紅素在細胞水平的毒性：膽紅素如何產生細胞水平的毒性作用也存在爭議。有幾種假說:①經細胞膜的脂質穿過到亞細胞器(如線粒體)的脂質，干擾能量代謝;②與特異的膜、細胞器或細胞質蛋白結合，抑制其功能;③損傷和直接干擾DNA功能。7精選課件臨床表現膽紅素腦病患兒黃疽多較嚴重，全身皮膚鉆膜呈重度黃染，血清膽紅素常在342.2umol/L(20mg/dl)以上，早產兒可發生在較低的膽紅素水平時，尤其是有高危因素者。膽紅素腦病多見于出生后1周內，最早可于出生后1--2天內出現神經癥狀。溶血性黃疽出現較早，多發生于出生后3--5天。未成熟兒或其他原因所致者大多見于出生后6--10天。先天性葡萄糖醛酞轉移酶缺乏癥所致的膽紅素腦病多發生于出生后2--5周。發生膽紅素腦病的血清膽紅素閾值依日齡而異，足月兒多在342.2--427.5umo1/L(20--25mg/dl)以上。當早產、窒息、呼吸困難或缺氧、嚴重感染、低白蛋白血癥、低血糖、低體溫、酸中毒或體重低于1.5kg時，血清膽紅素低于臨界值亦可發生膽紅素腦病。一般可于重度黃疽高峰后12--48小時出現癥狀。8精選課件臨床表現膽紅素腦病的典型癥狀，以往將膽紅素腦病分為4期:警告期、痙攣期、恢復期和后遺癥期，現多將前三期稱為急性膽紅素腦病，第四期稱為慢性膽紅素腦病。急性膽紅素腦病典型的急性膽紅素腦病經歷3個臨床階段。第一階段在生后前幾天，反應略低下，嗜睡，輕度肌張力減低，活動減少，吸吮弱，輕微高調哭聲。此階段膽紅素水平若能迅速降低，上述表現是可逆的。第二階段表現易激惹、哭聲高調，拒乳，呼吸暫停、呼吸不規則、呼吸困難，嗜睡和肌張力增高。肌張力增高累及伸肌群，可呈角弓反張，可伴有驚厥，或有發熱，系由于間腦受累所致。重癥者可深度昏迷，甚至中樞性呼吸衰竭而死亡。此階段出現肌張力增高者可發展為慢性膽紅素腦病，如緊急換血可能逆轉中樞神經系統改變。第三階段通常在1周后，肌張力增高消失，轉為肌張力減低。隨即吸吮力和對外界反應漸漸恢復，繼而呼吸好轉，1--2周后急性期癥狀可全部消失。

9精選課件臨床表現慢性膽紅素腦病急性膽紅素腦病到慢性膽紅素腦病即核黃疽的后遺癥期有一個演變過程。慢性膽紅素腦病的典型表現通常在1歲前，嬰兒喂養困難，進而高調哭聲和肌張力減低，但深膛反射增強，持續頸強直，運動發育遲緩。一般在6--7歲之前安靜時肌張力低下，直到學齡期，轉為肌張力增高。10精選課件急性膽紅素腦病的主要臨床特點初期輕度木僵（“嗜睡”，“昏睡”）輕度肌張力減低，運動減少吸吮乏力，哭聲高尖中期

中度木僵—激惹的肌張力變化不一致—通常增高，有些出現角弓反張喂養困難，哭聲高尖極期

深度木僵至昏迷肌張力增高，有些出現角弓反張不進食，尖聲尖叫11精選課件慢性膽紅素腦病的主要臨床特點錐體外系異常：特別是手足徐動凝視障礙：特別是不能向上看，即“娃娃眼”聽力障礙：高頻聽力受損，聽神經病變，或聽覺不同步牙釉質發育異常:有綠色牙或棕褐色牙，門齒有彎月形缺陷智力缺陷：僅少數智力發育遲滯12精選課件臨床表現典型的核黃疸后遺癥由四聯癥組成:①錐體外系運動障礙:表現相對持久或持續終身，主要表現為手足徐動，可早在生后18個月出現，也可晚至8--9歲。嚴重時手足徐動可妨礙四肢功能的發育。嚴重受累的兒童可有發音困難、表情怪異、流涎以及咀嚼和吞咽困難。②聽力異常:聽力損害是膽紅素神經毒性的一個突出表現，腦干聽覺通路對膽紅素的毒性作用尤其敏感。通過病理研究及腦干聽覺誘發反應(BAER)發現腦干損傷，特別是耳蝸核損傷，是聽力喪失的主要原因。通常高頻聽力喪失最嚴重，在VL-BW兒可引起感覺神經性聽力喪失。③眼球運動障礙:表現為眼球轉動困難，特別是向上凝視受限，常呈“娃娃眼”，提示神經損害發生在動眼神經核的上一水平。④牙釉質發育異常:有綠色牙或棕褐色牙，門齒有彎月形缺陷，由于釉質發育不全所致。膽紅素毒性的這些后遺癥也可發生在新生兒期從未出現過急性膽紅素腦病的嬰兒。另外，早期流行病學研究提示有些新生兒可有亞臨床型膽紅素腦病的后遺癥，如僅表現輕度運動功能障礙和(或)認知功能異常。3.早產兒膽紅素腦病的特點尸檢已證實低膽紅素水平的早產兒也可有核黃疽的病理改變，但在隨訪中少有典型的核黃疽表現。在新生兒期也無膽紅素腦病的特異表現。以往研究證實聽覺損害是膽紅素神經毒性最敏感的指標，是低膽紅素的早產兒膽紅素腦病的主要表現。與足月兒不同，錐體外系異常少見。一方面原因是早產兒很輕的高膽紅素血癥即得到了積極的治療;另外，可能與早產兒中樞神經系統發育不成熟有關。與足月兒相比，早產兒對膽紅素的通透性和代謝存在差異，早產兒的腦可通過重塑或修復來代償。13精選課件診斷出生后1周內的新生兒，有重度高膽紅素血癥，尤其存在早產、溶血病、缺氧、酸中毒、感染等高危因素，在黃疽高峰期出現神經系統異常表現時，應考慮膽紅素腦病。急慢性膽紅素腦病的診斷可通過磁共振影像確定。MRI表現T1和T2加權像都可見到蒼白球對稱性的高強度信號是膽紅素損害最具特征性的改變。14精選課件預防和治療1早期干預治療是防止重癥新生兒高膽紅素血癥的發生和預防膽紅素腦病的要點。光照療法、換血療法和藥物療法均能降低血清膽紅素。輸注白蛋白或血漿可減少游離膽紅素。及時治療窒息、低血糖、酸中毒和感染可減少未結合膽紅素發展成膽紅素腦病的危險J勝。對生后72小時內出院的新生兒應及時(出院48小時)隨訪預防重癥高膽紅素血癥的發生。宮內診斷和治療新生兒溶血病是防止膽紅素腦病發生方法之一。對新生兒高膽紅素血癥，必須及早進行處理，以防止其發展成膽紅素腦病。15精選課件預防和治療21.產前預防做好產前檢查和宣教工作，盡量預防早產和難產。預防孕婦感染、治療孕婦疾病，對疑有溶血病史者，可監測孕婦血清抗體滴定度、置換血漿、服用苯巴比妥、做好換血應有準備。臨產前不可濫用維生素K及磺胺類等藥物。2.產后預防(1)新生兒尤其是早產兒不宜使用維生素K3,磺胺類、水楊酸鹽、吲哚美辛等藥物。因此，當早產兒需應用吲哚美辛關閉動脈導管時，應確保膽紅素在安全水平下使用。預防新生兒感染不宜用磺胺異嗯噢或某些頭孢類等藥物。(2)若黃疸發生早，進展快者密切監測血清膽紅素水平，達光療指標應及早給予治療，必要時給予血漿或白蛋白以減少游離膽紅素通過BBB的危險性。(3)合并癥的診治:當存在低氧血癥、低血糖、酸中毒時，可影響BBB通透性，需及時糾正，避免或減少因高膽紅素血癥發展成膽紅素腦病的危險性。16精選課件預防和治療3(4)藥物療法:酶誘導劑(如苯巴比妥、尼可剎米等)能激活葡萄糖醛酞轉移酶，使未結合膽紅素轉化成結合膽紅素，并能改善毛細膽管的通透性，有利膽作用，但作用較慢，自普遍應用光療后，已經較少應用。(5)換血療法;在嚴密監測新生兒高膽紅素血癥發展的同時，做好換血的一切準備，如配血、換血前應用白蛋白等措施。對嚴重的高膽紅素血癥要進行換血治療，以挽救患兒生命。17精選課件預防和治療4(6)對BBB功能尚未完善的早產兒、LBW兒或BBB開放的黃疸患兒，凡出現嗜睡、反應遲鈍、張力低下、凝視時即使血清膽紅素不甚高，也要引起足夠重視，進行嚴密監測及干預。有報道對VLBW早產兒，出現皮膚黃染即給予預防性光療，可減少高膽紅素血癥和低膽紅素水平的膽紅素腦病的發生率。3.治療已發生膽紅素腦病者，根據各期表現給予對癥治療。后遺癥期可指導早期干預智能和運動發育。18精選課件新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）漢中市鐵路中心醫院略陽醫院—李慎曄2012年12月5日19精選課件HIE定義新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemicencephalopathy，HIE）是指各種圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導致胎兒或新生兒腦損傷。新生兒缺氧缺血性腦病是引起新生兒急性死亡和慢性神經系統損傷的主要原因之一。20精選課件病因---缺氧是核心

圍生期窒息是最主要的病因有人報告，不同時間發生缺氧所占的比例分別為:出生前出生前并出生時55%,出生時35%,，出生后10%,出生前缺氧主要是胎兒宮內窘迫，表現為胎心率異常、羊水胎糞污染及胎動減少。胎兒宮內窘迫的原因，可與孕母患有全身性疾病如妊娠高血壓疾病、貧血、糖尿病、心肺疾患等有關;也可由于胎盤、臍帶異常等影響了胎盤的血液供應和胎母間氣體交換所致。出生后缺氧的主要原因是嚴重影響機體氧合狀態的新生兒疾病，如肺炎，胎糞吸人綜合征、重度溶血、休克等，如不能及時予以正確治療，可導致HIE的發生。21精選課件腦血流改變缺氧缺血加重→腦血流重新分布腦血管自主調節功能障礙腦組織代謝改變能量衰竭細胞膜上鈉鉀泵功能不足Ca2+通道開啟異常氧自由基損傷興奮性氨基酸的神經毒性發病機制22精選課件

缺氧缺血加重→腦血流重新分布缺氧缺血為部分性或慢性大腦半球血流↓大腦前、中、后動脈的邊緣帶（矢狀旁區及其下白質）受損代謝最旺盛部位血流↑基底神經節、丘腦、腦干、小腦血流↑腦血流改變發病機制123精選課件大腦大動脈分布大腦前動脈大腦中動脈大腦后動脈24精選課件缺氧為急性完全性丘腦、腦干受損

大腦皮層、甚至其他器官不發生缺血損傷發病機制1腦血流改變缺氧缺血加重→腦血流重新分布25精選課件

選擇性易損區（selectivevulnerability)

足月兒

早產兒腦組織內在特性不同而具有對損害特有的高危性

大腦矢狀旁區腦組織腦室周圍的白質區26精選課件矢狀旁區損傷圖解27精選課件

腦血管自主調節功能障礙腦血管自主調節功能障礙血壓高

血壓低壓力被動性腦血流缺氧、高碳酸血癥腦血流過度灌注腦血流減少

顱內出血缺血性腦損傷腦血流改變發病機制228精選課件腦組織代謝改變缺氧腦組織無氧酵解↑組織中乳酸堆積能量產生↓↓能量衰竭鈉鉀泵功能不足Ca2+通道開啟異常氧自由基損傷興奮性氨基酸的神經毒性發病機制329精選課件細胞膜上鈉鉀泵功能不足細胞膜上鈉鉀泵功能不足Na+、水進入細胞內細胞源性腦水腫30精選課件Ca2+通道開啟異常Ca2+通道開啟異常Ca2+內流腦細胞損傷受Ca2+調節的酶被激活磷脂酶激活蛋白酶激活腦細胞完整性及通透性破壞31精選課件氧自由基損傷ATPADPAMP腺苷次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶Ca+蛋白水解酶O2次黃嘌呤氧化酶缺氧缺血再灌注尿酸+O2-

32精選課件Na+、Ca2+內流突觸后谷氨酸受體激活突觸間隙內谷氨酸↑突觸前神經元釋放興奮性氨基酸-谷氨酸↑突觸后谷氨酸回攝↓能量持續衰竭凋亡細胞水腫壞死興奮性氨基酸的神經毒性突觸超微結構33精選課件病理學改變腦水腫早期主要的病理改變選擇性神經元死亡及梗死（多見于足月兒）部位腦皮質（呈層狀壞死）、海馬、基底節、丘腦、腦干和小腦半球后期軟化、多囊性變或瘢痕形成

34精選課件出血腦室、原發性蛛網膜下腔、腦實質出血早產兒腦室周圍白質軟化（PVL）腦室周圍室管膜下-腦室內出血（PVH-IVH）病變范圍和分布取決于腦成熟度、嚴重程度及持續時間35精選課件腦室周圍白質軟化（PVL）36精選課件臨床表現取決于缺氧持續時間和嚴重程度根據意識、肌張力、原始反射改變、有無驚厥、病程及預后等，分為輕、中、重三度37精選課件意識過度興奮嗜睡、遲鈍昏迷肌張力正常減低松軟原始反射擁抱反射稍活躍減弱消失吸吮反射正常減弱消失驚厥無常有頻繁發作中樞性呼吸衰竭無無或輕常有瞳孔改變無無或縮小不對稱或擴大前囟張力正常正?；蛏燥枬M飽滿緊張病程及預后興奮癥狀在24小癥狀在多在1周末病死率高，多在時內最明顯，3天消失，10天后仍不1周內死亡，存活內漸消失，預后好消失者可能有后遺癥癥狀可持續數周，后遺癥可能性大分度輕度中度重度

HIE臨床分度38精選課件輔助檢查血清肌酸磷酸激酶同工酶神經元特異性烯醇化酶腰穿B超CT掃描（MRI）核磁共振氫質子磁共振波譜（1HMRS）腦電圖39精選課件腰穿無圍生期窒息史，需要排除其他疾病引起的腦病時進行，應行腦脊液常規、生化及腦特異性肌酸激酶檢測輔助檢查40精選課件無創價廉床邊操作動態隨訪對PVH-IVH、PVL及囊性病變較高敏感性

頭顱B超輔助檢查41精選課件CT掃描了解腦水腫范圍了解顱內出血類型對判斷預后有一定參考價值最適檢查時間生后2～5天輔助檢查42精選課件磁共振成像(MRI)分辯率高，三維成像，顯示清晰無創能清晰顯示B超或CT不易探及的部位對于足月兒和早產兒腦損傷的判斷均有較強的敏感性輔助檢查43精選課件腦電圖客觀反映腦損害程度判斷預后有助于驚厥的診斷

在生后1周內檢查，表現為腦電活動延遲，異常放電，背景活動異常(以低電壓和爆發抑制為主)等輔助檢查44精選課件中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定的

足月兒HIE診斷標準(2005)診斷45精選課件

有明確的可導致胎兒宮內窘迫的異常產科病史，以及嚴重的胎兒宮內窘迫表現（胎心<100次，持續5min以上和(或)羊水Ⅲ度污染），或在分娩過程中有明顯窒息史出生時有重度窒息，指Apgar

評分1min≤3分,并延續至5min時仍≤5分；或出生時臍動脈血氣pH≤7

足月兒HIE診斷標準46精選課件出生后不久出現神經系統癥狀，并持續24h以上如意識改變(過度興奮、嗜睡、昏迷)，肌張力改變(增高或減弱)，原始反射異常(吸吮、擁抱反射減弱或消失)，驚厥，腦干征狀(呼吸節律改變、瞳孔改變、對光反應遲鈍或消失)和前肉張力增高;排除電解質紊亂、顱內出血和產傷等原因引起的抽搐，以及宮內感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷

確診同時具備以上4條擬診病例第4條暫不能確定者目前尚無早產兒HIE診斷標準！

47精選課件三項支持三項對癥治療控制驚厥治療腦水腫新生兒期后治療

治療48精選課件三項支持治療中心維持良好的通氣功能關鍵措施維持腦和全身良好的血液灌維持血糖正常高值（4.16～