腫瘤免疫治療藥物不良反應處理

靶點ICIFDA/NMPA獲批時間適應證CTLA-4伊匹木單抗FDA2011Melanoma,

RC,CRCPD-1納武利尤單抗FDA2014;

NMPA2019FDA:

Melanoma,NSCLC,RCC,HL,HNSCC,

UC,

CRC,HCC

NMPA：NSCLC,GC,HNSCC帕博利珠單抗FDA2014NMPA2019FDA:Melanoma,NSCLC,SCLC,HNSCC,HL,LBCL,UC,CRC,GC,EC,CC,HCC，RCC，MerkelcellcarcinomaNMPA:Melanoma，NSCLCCemiplimabFDA2018Cutaneoussquamouscellcarcinoma特瑞普利單抗NMPA2018Melanoma信迪利單抗NMPA2018cHLLCHCC卡瑞利珠單抗NMPA2019cHLLCHCCECNPC替雷利珠單抗NMPA2020cHL,UCLCHCCNPCPD-L1阿替利珠單抗FDA2016NMPA2020FDA:UC,NSCLC,HCC,SCLCNMPA:SCLC度伐利尤單抗FDA2017NMPA2020FDA:NSCLC,UCNMPA:NSCLC免疫時代：不同靶點的免疫抑制劑改變多瘤種治療模式

1.Huetal.LancetOnco.2018Dec;19(12):1579-15892.Palaskasetal.JournaloftheAmericanHeartAssociation.2020;9irAE的潛在機制——多種機制導致irAEaBreach

ofself-tolerancebCross-antigenreactivitycCytokine/chemokineproductiondOff-targeteffectseMicrobiomeNaivelymphocyteTcelldiversificationAutoreactiveTcellsBcelldiversificationAutoantibodyformationTumourantigenTumourInnateimmunecellsAdaptiveimmunecellsTargetcellsTissuePituitaryglandPro-inflammatorylineageshiftsInflammatorycytokineproductionICIs破壞原有的免疫耐受機制，促進自身免疫的進展01腫瘤細胞釋放宿主抗原，發生抗原交叉呈遞，引發自身免疫反應02免疫細胞釋放炎性介質導致組織免疫損傷ICIs的脫靶效應03體內微生物對irAE的抗炎與促炎的動態調節，ICIs打破平衡，加重促炎04Esfahani,k.etal.NatRevClinOncol.2020Apr3.pii:10.1038/s41571-020-0352-8.免疫相關不良反應（irAE）：免疫檢查點抑制劑阻斷T細胞負性調控信號接觸免疫抑制，增強T細胞抗腫瘤效應的同時，也可能增強自身正常的免疫反應，導致免疫耐受失衡，累積到正常組織時表現出自身免疫樣的炎癥反應。內分泌甲狀腺機能減退甲狀腺機能亢進下垂體炎、糖尿病腎上腺功能不全皮膚瘙癢或斑丘疹、白癜風濾泡性或蕁麻疹性皮炎紅斑/苔癬性皮疹Sweet綜合征全層壞死松解癥StevensJohnson綜合征心肺心包炎，心肌炎、心衰非感染性肺炎彌漫性肺泡炎肝肝炎、轉氨酶升高眼鞏膜炎、結膜炎虹膜炎、葡萄膜炎腎間質性腎炎腎小球腎炎、腎衰胃腸結腸炎小腸炎胰腺炎腸穿孔神經肌肉神經炎、腦膜炎格林-巴利綜合征肌無力綜合征、肌炎關節炎，關節痛內分泌毒性全部等級毒性10%眼毒性*全部等級毒性1%肺炎全部等級毒性3%3-4級毒性1%心肌炎*全部等級毒性0.06%5級毒性＜0.01%神經毒性*全部等級毒性3%3-4級毒性1%皮膚毒性全部等級毒性17%3-4級毒性2%胃腸毒性全部等級毒性2%3-4級毒性1%肝炎全部等級毒性3%3-4級毒性1%RemonJ,etal.JournalofThoracicDisease,2018,10(Suppl13):S1516.WangDY,etal.CancerJ.2018Jan/Feb;24(1):36-40.*罕見AE腎毒性*irAE的毒性譜廣泛，可以累及多個臟器國內外免疫相關不良反應管理指南/共識陸續發布2017.052017.122018.022019.012019.122021.04免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪臨床實踐指南免疫檢查點抑制劑治療相關毒性的管理指南免疫檢查點抑制劑相關毒性管理共識建議免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南免疫治療相關毒性指南irAE管理的五大原則預防評估診斷治療監測理解免疫毒性譜及常見規律識別免疫異常的危險因素患者宣教/醫生知曉基線評估治療中的監測治療后的隨訪基線情況作為參考排除進展、感染等常規考慮免疫異常毒性對癥治療患者情況討論：免疫抑制相應科室會診類固醇治療？其他免疫抑制劑？復發、反復、遲發免疫抑制并發癥AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.irAE預防：整體發生率低，3-4級irAE少見，致死率低irAE多為1-2級，3-4級發生率低irAE整體致死率低112個研究，19217例患者pool分析結果：PD-1單抗：0.36%PD-L1單抗：0.38%CTLA-4單抗：1.08%CTLA-4+PD-1單抗：1.23%AnnOncol.2017Jul1;28(suppl-4)NatRewClinOncol.2016Aug;13(8):473-86WangDY,etal.JAMAOncol.2018Dec;4(12):1721–1728.信迪利單抗整體及3-4級irAE發生率均較低信迪利單抗五項研究中irAE發生率發生率＞1%的irAE信迪利單抗研究中安全性分析人群（n=1444）發生率(%)3~4級(%)內分泌系統疾病

甲狀腺功能減退癥15.5%0.1%甲狀腺功能亢進癥8.1%0.1%甲狀腺炎0.8%0呼吸系統、胸及縱隔疾病免疫相關性肺炎5.1%2%皮膚及皮下組織類疾病免疫相關性皮膚不良反應6.6%1.0%高血糖癥及I型糖尿病1.5%0.5%肝炎免疫相關性肝炎1.2%1.0%淀粉酶升高/脂肪酶升高2.7%1.0%irAE定義：潛在的irAE如未發現替代病因（如疾病進展、合并用藥和感染）且需要采用糖皮質激素和/或其他免疫抑制劑治療（除外內分泌事件如甲狀腺功能亢進/減退、垂體炎、1型糖尿病和腎上腺功能不全可能不會采用免疫抑制治療，但仍認為與信迪利單抗引起的自身免疫功能亢進有關），應認為上述AE與信迪利單抗引起的免疫系統功能亢進有關，診斷為irAE。信迪利單抗藥物說明書發生率＜1%，但特別關注irAE信迪利單抗研究中安全性分析人群n=1444發生率(%)3~4級(%)腎炎0.1%0腹瀉和結腸炎0.3%0.2%垂體炎0.3%0.1%心肌炎0.5%*0.2%神經毒性0.5%**0.2%*4例均永久停藥,2例暫?；蜓舆t治療，2/3/5級各2例。**2級4例，4級1例，5級2例（分別為腦炎和重癥肌無力）。信迪利單抗五項研究irAE發生率信迪利單抗藥物說明書irAE預防：大部分irAE發生時間具有規律且可逆，但不同irAE緩解時間不同irAE發生時間不同，基本在1-6個月內發生，但是大部分irAE是可逆的胃腸和肝臟毒性恢復時間較快，而內分泌事件需要較長緩解時間至緩解時間（周）皮膚胃腸道內分泌肝臟肺腎臟Collins,L.K.et.al.Curr.Probl.CancerJ

ClinOncol.2017Mar;35(7):785-792高危因素：最好避免ICIs，如果使用，應密切監測下使用結締組織疾?。貉装Y性肌病、系統性紅斑狼瘡、Sj?gren綜合征、系統性硬化癥、類風濕性關節炎、嚴重銀屑病等血管炎：韋格納肉芽腫病、顯微鏡下多血管炎、Churg-Strauss綜合征，Takayasu動脈炎，巨細胞動脈炎等其他的自身免疫性疾病：原發性膽汁性肝硬化、重癥自身免疫性肝炎、重癥肌無力、格林-巴利綜合征等治療相關的因素：ICIs聯合治療（CTLA-4單抗聯合PD-1單抗或PD-L1單抗）內在因素：腫瘤和遺傳異質性、癌癥類型、腫瘤微環境和微生物菌群中危因素：在密切監測下使用ICIs局限和/或以前治療過的自身免疫性疾?。篒型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、非重癥IgA腎病、白塞病、自身炎癥

性疾病、自身免疫性肝炎和抗磷脂綜合征等局限的結締組織疾病：牛皮癬關節炎和/或牛皮癬irAE預防：潛在危險因素AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.irAE評估：ICIs治療基線檢查（CSCO指南）2021.CSCO.免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南.在開始ICIs治療前，臨床醫生必須進行相關的實驗室檢驗和特殊檢查，以便在發生irAEs后進行評估和診斷irAE評估：ICIs治療期間毒性監測（CSCO指南）2019.CSCO.免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南監測項目I級推薦II級推薦一般檢查每次隨訪都應進行臨床癥狀級不良事件的評估影像學檢查在ICIs治療期間，每4-6周復查胸、腹及盆腔CT等依據癥狀、體征，特定部位CT檢查血液學檢查在ICI治療期間，每2-3周復查1次，后每6-12周復查1次或根據指針復查血常規、生化全套等如有指征，不定期性相關檢測皮膚、黏膜每次查房均應行皮膚、黏膜檢查，尤其針對有自身免疫性疾病的患者監測受累的BSA和病變類型胰腺如果無癥狀，無需監測若有癥狀，及時行血、尿淀粉酶及胰腺影像學檢查甲狀腺在ICIs治療期間，每4-6周復查一次TFTs，然后根據癥狀，每12周復查一次如果TSH高，不定期查TPOAb如果TSH低，不定期查TRAb腎上腺、垂體在ICIs治療期間，每2-3周復查早晨8點的血漿皮質醇、ACTH以及TFTs，然后根據癥狀，每6-12周隨訪必要時，不定期復查LH、FSH、睪酮肺在ICI治療期間，每4-6周復查靜息或活動時血氧飽和度，以及常規肺部影像學檢查既往有肺部疾?。ㄈ鏑OPD、肺纖維化等）的患者，不定期行肺功能和6MWT心血管在ICI治療期間，每2-4周復查ECG、心肌酶譜等不定期復查心梗標志物（如肌鈣蛋白I或T等）、BNP類風濕性/骨骼肌如果無癥狀，無需監測對先前存在疾病的患者，不定期行關節檢查/或功能評估irAE診斷：診斷是治療的基礎，主要需與腫瘤進展、偶發事件進行鑒別癥狀腫瘤中的常見相關診斷可疑的irAE皮膚皮疹過敏性或類過敏性蕁麻疹免疫相關性蕁麻疹、濕疹等瘙癢繼發于肝/胰腺轉移瘤的膽汁淤積癥甲減/甲亢、免疫相關性蕁麻疹等內分泌腎上腺功能不全外周性：雙側腎上腺轉移瘤中樞性：類固醇撤退、腦部放療外周性：腎上腺免疫性肉芽腫等中樞性：免疫性垂體炎

TSH,T3,T4醫源性(放射治療等)免疫性甲狀腺炎肝臟肝酶升高肝癌進展、膿毒癥、藥物等

免疫性（肝炎、心肌炎、肌炎等）黃疸、膽紅素、

GGT和ALP肝癌進展、腫瘤壓迫、藥物、腸外營養等免疫性肝炎、膽汁性肝硬化等胃腸道腹痛腫瘤壓迫膽道、尿路、腹膜腫瘤浸潤等免疫性（小腸結腸炎、胰腺炎等）腹瀉抗菌素使用繼發、癌癥引起、艱難梭菌等免疫性小腸結腸炎、乳糜瀉等惡心嘔吐腫瘤性腸梗阻、癌性腹膜炎、癌性腦膜炎等免疫性（腦膜炎、小腸結腸炎等）肺呼吸困難/低氧血癥肺炎/胸膜炎感染性、吸入性肺炎、腫瘤侵犯等免疫性間質性肺疾病、胸膜炎等AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.irAE診斷：為實現對irAE最優管理，需要多學科專家協作為實現對irAE的最優管理，需要咨詢?？漆t生或內科醫生。腫瘤學家應該組成一個多學科團隊，包括腫瘤學家、專科護士和藥劑師、?？漆t生或內科醫生血液科呼吸科心內科腎臟科泌尿科神經科肝臟科胃腸科皮膚科護士藥劑師內分泌科NagaiH.etal.IntJClinOncol.2018.23(3):410-420.irAE治療總體原則：分級管理、適時停藥和免疫抑制劑治療分級糖皮質激素其他免疫抑制劑免疫治療G1-輕度不推薦不推薦推薦繼續使用G2-中度局部使用糖皮質激素，或全身使用糖皮質激素，口服潑尼松0.5~1mg/kg/d不推薦暫停使用G3-重度全身糖皮質激素治療，口服潑尼松或靜脈使用1~2mg/kg/d甲基潑尼松龍對糖皮質激素治療3~5天后癥狀未能緩解的患者，可考慮在專科醫生指導下使用停用，基于患者的風險/獲益比討論是否恢復免疫治療G4-危及生命毒性全身糖皮質激素治療，靜脈使用甲基潑尼松龍1~2mg/kg/d，連續3天，后逐漸減量至1mg/kg/d對糖皮質激素治療3~5天后癥狀未能緩解的患者，可考慮在專科醫生指導下使用永久停用2019.CSCO.免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南irAE毒性分級與管理原則*部分器官特異性的irAE處理和總體原則稍有區別，具體請參考指南；此外，對于某些irAEs，當它們消退時可重啟ICIs治療潑尼松0.5-1mg/kg/d口服*潑尼松1-2

mg/kg/d(或等效劑量甲基潑尼松龍)靜注增加/更改免疫抑制劑：e.g

英夫利息單抗2-3天無改善1級4級 irAE級別2mg/kg/d2-3天無改善，口服加量4-6周激素緩慢撤除**癥狀≤G1使用激素并且使用質子泵抑制劑預防胃腸道反應增加卡式肺囊蟲肺炎預防治療免疫抑制治療預期超過3周(>30mg潑尼松/等效劑量/d)繼續免疫治療暫停免疫治療4-6周無改善終止免疫治療必要時給予支持治療和護理PuzanovI,etal.JImmunotherCancer2017;

5(1):95.不建議常規使用激素2級 3級*如果病人不能口服激素，則用甲基強的松0.5-1mg/kg**如果癥狀緩解至G1，則開始4-6周的激素緩慢撤除**如果癥狀緩解至G1，則開始4-6周的激素緩慢撤除CSCO指南各系統irAE糖皮質激素用量推薦irAE分級激素類型激素劑量（mg/kg/d）皮膚G2G3-4潑尼松潑尼松/甲強龍0.5～10.5～1～2腹瀉（結腸炎）G2G3-4潑尼松甲強龍（靜脈）1～22肝G2G3-4潑尼松甲強龍（靜脈）0.5～11～2肺G2G3-4甲強龍（靜脈）甲強龍（靜脈）1～22腎G2G3-4潑尼松潑尼松/甲強龍0.5～11～2肌肉骨骼G2G3-4潑尼松甲強龍0.5～11CNS-GBS橫貫性脊髓炎G2/G3/G4甲強龍2根據病情沖擊劑量1g/d心血管G3/G4甲強龍1g/d2021CSCO免疫檢查點相關的毒性管理指南重啟免疫治療的毒性Abstract9012,2017ASCO.irAE導致