淋巴瘤的診斷和治療一、診斷淋巴瘤的診斷主要依靠臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、組織病理學和分子病理學檢查。組織病理學和分子病理學診斷是決定治療原則和判斷預后的重要依據，是淋巴瘤診斷的金標準。(一)臨床表現淋巴瘤可表現為局部癥狀和全身癥狀。絕大多數HL患者以淺表淋巴結腫大為首發癥狀。NHL患者大部分以淺表淋巴結腫大為首發癥狀，部分患者原發于結外淋巴組織或器官。淋巴瘤常見的全身癥狀有發熱、盜汗、體重減輕、皮膚瘙癢和乏力等。以下3種情況中出現任何1種即可診斷為B癥狀：(1)不明原因發熱>38℃，連續3d以上，排除感染的原因；(2)夜間盜汗(可浸透衣物)；(3)體重于診斷前半年內下降>10%。(二)體格檢查體格檢查時應注意淺表淋巴結、扁桃體、肝脾的檢查以及有無骨骼壓痛。淋巴瘤患者的腫大淋巴結多數無痛、表面光滑、質韌飽滿，早期大小不等、孤立或散在，后期互相融合、與皮膚粘連、固定或破潰。(三)輔助檢查1．實驗室檢查：患者在治療前應行血常規、生化常規[包括肝腎功能、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)、堿性磷酸酶、β2-微球蛋白、電解質等]、感染篩查[乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒(hepatitisvirusC,HCV)、人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)和梅毒，異常者需行病毒載量或確診實驗]、血沉、免疫球蛋白、EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)、巨細胞病毒和骨髓檢查等，若存在中樞神經系統(centralnervoussystem,CNS)受侵危險因素，需行腰椎穿刺行腦脊液常規、腦脊液生化、腦脊液細胞學和墨汁染色檢查。對于胃淋巴瘤，應行幽門螺旋桿菌(helicobacterpylori,Hp)檢查；對于NK/T細胞淋巴瘤和其他EBV相關淋巴瘤，應行外周血EBVDNA定量檢測。2．影像學及其他輔助檢查：影像學檢查包括CT、磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)、正電子發射計算機斷層掃描(positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT)和超聲等。其他輔助檢查包括心電圖、內窺鏡和肺功能等。高齡、有心血管系統基礎疾病或擬使用蒽環類藥物治療的患者需行超聲心動檢查；擬使用博來霉素或既往存在肺基礎疾病者應行肺功能檢查；病理診斷為NK/T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,MCL)等胃腸道高受侵風險者和可疑胃腸道受侵的淋巴瘤患者應行相應的內窺鏡檢查。采用PET-CT評估療效時，PET-CT檢查結果可能因炎癥而出現假陽性，故若出現無法解釋的PET-CT陽性病變時，應根據具體情況追加其他檢查。3．病理檢查：病理檢查是淋巴瘤確診和分型的金標準。活檢時，應注意以下幾點：(1)淋巴結活檢應選擇增長迅速、飽滿、質韌的腫大淋巴結，盡量完整切除，避免細針穿刺細胞學檢查。(2)盡量選擇受炎癥干擾較小部位的淋巴結進行活檢。如有多個解剖區域的淋巴結病灶，一般宜選擇頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結。(3)術中應避免擠壓組織，切取的組織應盡快固定。(4)病理檢查應包括形態學、免疫組織化學(immunohistochemistry,IHC)、熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)、淋巴細胞抗原受體基因重排和其他分子病理學檢測。二、分期淋巴瘤的臨床分期依據疾病侵犯部位以及有無B癥狀，目前采用的是AnnArbor-Cotswolds分期系統(表1)，同時根據患者的全身癥狀分為A組(無B癥狀)和B組(有B癥狀)。2014版Lugano分期標準對AnnArbor-Cotswolds分期進行了改良(表2)。某些特殊部位的淋巴瘤采用特定的分期系統，如原發胃腸道淋巴瘤采用Lugano分期系統(表3)。此外，慢性淋巴細胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)采用Binet分期或Rai分期，皮膚蕈樣霉菌病和Sézary綜合征采用歐洲癌癥治療研究組織(theEuropeanOrganizationforReasearchandTreatmentofCancer,EORTC)的TNMB分期，其他原發皮膚淋巴瘤采用EORTC的TNM分期標準。表1

淋巴瘤AnnArbor-Cotswolds分期表2

2014版淋巴瘤Lugano分期表3

原發胃腸淋巴瘤Lugano分期三、療效評價目前主要采用Lugano2014評價標準評價淋巴瘤的治療效果(表4)，治療效果分為基于CT和(或)MRI評價的影像學緩解和基于PET-CT評價的代謝緩解，PET-CT評價代謝緩解的依據是PET5分法(Deauville標準)(表5)。2017國際工作組共識認為淋巴瘤療效評價標準(RECIL2017)是新建立的療效評價標準，正在逐漸得到應用。表4

Lugano2014淋巴瘤治療效果評價標準療效病灶區域PET-CT評價CT評價完全緩解淋巴結及結外受累部位完全的代謝緩解a完全的影像學緩解5PS評分(1分、2分、3分b)伴或不伴有殘存腫塊影淋巴結靶病灶長徑≤1.5cm，結外病灶消失不可測量c病灶不適用消失器官增大不適用退至正常新病灶無無骨髓無FDG代謝增高病變形態學正常；若形態學不能確定，需免疫組織化學確認陰性部分緩解淋巴結及結外受累部位部分代謝緩解部分緩解，包括以下條件：5PS評分為4～5分，與基線相比攝取降低，影像殘余病灶可為任意大小；中期評效時，上述情況提示治療有效；治療結束時評效，提示可能病變殘存最多6枚淋巴結和結外病灶垂直直徑乘積之和降低≥50%；當病灶小到CT無法測量，病灶大小統一設為5×5mm；當病灶不可見，設為0×0mm；當淋巴結大小>5×5mm，取實際值不可測量病灶不適用消失或消退或維持不變，未增大器官增大不適用脾臟長徑較正常脾臟長徑增大值降低>50%新病灶無無骨髓比正常骨髓攝取更高、但較基線減低；如果在淋巴結縮小的情況下骨髓持續存在局灶異常改變，需考慮活檢或再次掃描不適用疾病穩定淋巴結及結外受累部位改善疾病穩定中期或治療結束時評效，5PS評分為4～5分，與基線相比攝取值無明顯變化最多6枚淋巴結和結外病灶長徑與對應垂直直徑乘積之和降低<50%不可測量病灶不適用未達疾病進展器官增大不適用未達疾病進展新病灶無無骨髓攝取值較基線無變化不適用疾病進展淋巴結靶病灶和(或)淋巴結融合腫塊和(或)結外病灶5PS評分4～5分，攝取較基線升高；和(或)在中期或治療結束評價時出現新的FDG攝取增高病灶至少滿足以下1條1枚淋巴結和(或)結外病灶需符合以下異常條件：淋巴結和(或)結外病灶長徑>1.5cm且長徑與對應垂直直徑乘積之和較最小狀態增加≥50%；淋巴結和(或)結外病灶長徑≤2cm的病灶：長徑或短徑增加0.5cm;淋巴結和(或)結外病灶長徑>2cm的病灶：長徑或短徑增加1cm脾大時，脾長徑增加>既往較基線基礎值的50%；若基線無脾大，脾長徑需在基礎值上增加>2cm；新發或復發的脾大不可測量病灶無新發病灶或此前不可測量的病灶明確進展新病灶排除炎癥、感染等后出現的新發FDG攝取增高病灶；若不確定新發病灶性質，需考慮活檢或中期評價原緩解病灶增大；新發淋巴結任一徑線>1.5cm；新發結外病灶任一徑線>1cm；如新發結外病灶任一徑線<1cm需確認與淋巴瘤相關；明確與淋巴瘤相關的任何大小的病灶骨髓新發或復發的FDG攝取增高灶新發或復發性浸潤注：PET-CT:正電子發射計算機斷層掃描；5PS:5分法標準；FDG:氟脫氧葡萄糖；a韋氏環、結外高代謝攝取器官如脾臟或粒細胞集落刺激因子干預后的骨髓代謝可能高于縱隔和(或)肝血池，此時浸潤部位的攝取值不超過周圍正常組織時，可判定為完全緩解；b5PS評分為3分時，在多數患者中通常預示標準治療下預后良好，尤其是中期評效時，但在涉及PET-CT的降階梯臨床試驗中，為避免治療不足，3分通常認為預后不佳；c可測量病灶的定義：(1)淋巴結：需按區域劃分，最好納入縱隔和腹膜后區域；(2)非淋巴結病灶：包括實體器官(如肝、脾、腎、肺等)、消化道、皮膚、可觸診的病灶表5

PET5分法(Deauville標準)四、病理分類淋巴瘤的病理分類復雜。隨著免疫學、分子生物學及臨床研究進展，1994年國際淋巴瘤研究組基于大量研究進展，提出了修訂的歐美淋巴瘤分類(RevisedEuropean-AmericanLymphomaClassification，REAL)，簡稱REAL分類。REAL分類方法認為，每一種病理類型的淋巴瘤均具有獨特的組織形態、免疫表型、基因特征、臨床表現及預后。因此，每一種病理類型的淋巴瘤均為獨立的疾病，這將有助于制定個體化治療方案和判斷預后。REAL分類囊括了整個淋巴造血系統惡性腫瘤，包括HL、NHL和淋巴細胞白血病，并將NHL分為T/NK細胞來源和B細胞來源。在REAL分類的基礎上，2001年世界衛生組織(WorldHealthOrganization,WHO)提出了造血和淋巴組織腫瘤分類方案，得到廣泛應用和認可，WHO造血和淋巴組織腫瘤分類淋巴瘤部分(2017年修訂版)見表6。表6

世界衛生組織造血和淋巴組織腫瘤分類淋巴瘤部分(2017年修訂版)淋巴瘤類型亞型前驅淋巴性腫瘤B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，非特指型B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴頻發基因異常B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(9；22)(q34.1；q11.2)；BCR-ABL1B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(v；11q23.3)；KMT2A重排B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(12；21)(p13.2；q22.1)；ETV6-RUNX1B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴低二倍體B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(5；14)(q31.1；q32.3)；IL3-IGHB淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(1；19)(q23；p13.3)；TCF3-PBX1B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，BCR-ABL1樣B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴iAMP21T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤早期T前驅淋巴母細胞白血病NK淋巴母細胞白血病/淋巴瘤a成熟B細胞淋巴瘤慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤單克隆B淋巴細胞增多B細胞幼淋巴細胞性白血病脾邊緣區淋巴瘤毛細胞白血病脾臟B細胞淋巴瘤/白血病，未分類a脾彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤a毛細胞性白血病-變異型a淋巴漿細胞性淋巴瘤Waldentrom巨球蛋白血癥意義未明的單克隆丙種球蛋白病，IgM型μ重鏈病ɑ重鏈病γ重鏈病漿細胞腫瘤意義未明的單克隆丙種球蛋白病，非IgM型漿細胞骨髓瘤骨的孤立性漿細胞瘤骨外漿細胞瘤單克隆免疫球蛋白沉積病原發性淀粉樣變性輕鏈和重鏈沉積病黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤淋巴結邊緣區淋巴瘤兒童結內邊緣區淋巴瘤a濾泡性淋巴瘤原位濾泡性腫瘤十二指腸濾泡性淋巴瘤睪丸濾泡性淋巴瘤兒童型濾泡性淋巴瘤伴IRF4重排的大B細胞淋巴瘤a原發皮膚的濾泡中心淋巴瘤套細胞淋巴瘤原位套細胞腫瘤彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指型生發中心B細胞亞型a活化B細胞亞型富于T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤原發中樞神經系統的彌漫大B細胞淋巴瘤原發皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤，腿型EBV陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指型EBV陽性黏膜皮膚潰瘍慢性炎癥相關性彌漫大B細胞淋巴瘤纖維蛋白相關彌漫大B細胞淋巴瘤淋巴瘤樣肉芽腫病，1/2級淋巴瘤樣肉芽腫病，3級原發縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤血管內大B細胞淋巴瘤ALK陽性的大B細胞淋巴瘤漿母細胞性淋巴瘤原發性滲出性淋巴瘤HHV8相關淋巴增值性疾病多中心性Castleman病HHV8陽性彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指型HHV8陽性親生發中心淋巴增殖性疾病伯基特淋巴瘤伴有11q異常的伯基特樣淋巴瘤a高級別B細胞淋巴瘤伴有MYC和BCL2和(或)BCL6重排高級別B細胞淋巴瘤，非特指型介于彌漫大B細胞淋巴瘤與典型霍奇金淋巴瘤間的不能分類型B細胞淋巴瘤成熟T/NK細胞淋巴瘤T細胞幼淋巴細胞性白血病T細胞大顆粒淋巴細胞性白血病慢性NK細胞性淋巴細胞增殖性疾病a侵襲性NK細胞白血病a兒童EBV陽性T細胞和NK細胞淋巴增殖性疾病兒童系統性EBV陽性的T細胞淋巴瘤T/NK細胞型慢性活動性EBV感染，系統型種痘水皰病樣淋巴組織增殖性疾病重度蚊蟲叮咬性過敏癥成人T細胞白血病/淋巴瘤結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型腸道T細胞淋巴瘤腸病相關T細胞淋巴瘤腸型性嗜上皮腸道T細胞淋巴瘤腸道細胞淋巴瘤，非特指型腸病相關T細胞淋巴瘤單型性嗜上皮腸道T細胞淋巴瘤胃腸道惰性T細胞淋巴組織增殖性疾病a肝脾T細胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤蕈樣真菌病Sézary綜合征原發皮膚CD30陽性的T細胞淋巴增殖性疾病淋巴瘤樣丘疹病原發皮膚間變性大細胞淋巴瘤原發性皮膚外周T細胞淋巴瘤，罕見亞型原發于皮膚的γ/δT細胞淋巴瘤原發皮膚CD8陽性的侵襲性親表皮細胞毒性T細胞淋巴瘤a原發皮膚肢端CD8陽性的T細胞淋巴瘤a原發于皮膚CD4陽性小/中T細胞淋巴增殖性疾病a外周T細胞淋巴瘤，非特指型血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤和其他T濾泡輔助細胞來源的淋巴結淋巴瘤血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤濾泡性T細胞淋巴瘤伴濾泡輔助T細胞表型淋巴結的外周T細胞淋巴瘤間變性大細胞淋巴瘤，ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤，ALK陰性乳房植入物相關間變性大細胞淋巴瘤a霍奇金淋巴瘤經典霍奇金淋巴瘤結節硬化型富于淋巴細胞型混合細胞型淋巴細胞消減型結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤注：EBV:EB病毒；ALK:間變性淋巴瘤激酶；a暫定名五、淋巴瘤常見病理類型的診斷與治療(一)HLHL發病率占淋巴瘤的5%～10%，男性多于女性。歐美發達國家HL的發病年齡呈典型的雙峰分布，分別為20～30歲和50～70歲；我國HL發病年齡較早，中位發病年齡為30歲左右。HL病因不詳，部分與EBV感染有關。HL分為結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(nodularlymphocytepredominantHodgkinlymphoma,NLPHL)和經典型霍奇金淋巴瘤(classicHodgkinlymphoma，cHL)。cHL約占HL的90%，可分為4種組織學亞型，即結節硬化型、富于淋巴細胞型、混合細胞型和淋巴細胞消減型。1．臨床表現90%的HL以淋巴結腫大為首發癥狀，頸部淋巴結是最常見的受累部位，多表現為質韌無痛淋巴結腫大。縱隔淋巴結也是常見受累部位，大部分患者以淋巴結腫大壓迫引起的癥狀就診。隨著病情進展可逐漸擴散到其他淋巴結區域，但較少出現淋巴結跳躍性受侵。HL可累及脾、肝、骨等，部分患者可伴有B癥狀、乏力、皮膚瘙癢等癥狀，血沉升高、貧血、白蛋白降低、血清LDH升高多見于腫瘤負荷較大、腫瘤生長速度較快的患者。2．病理診斷HL有獨特的病理特征，在炎癥細胞和反應性細胞所構成的微環境中散在分布少量Reed-Sternberg(R-S)細胞及變異型R-S細胞。典型R-S細胞為雙核或多核巨細胞，核仁嗜酸性，大而明顯，細胞質豐富；若細胞表現為對稱的雙核時則稱為鏡影細胞。NLPHL中典型R-S細胞少見，腫瘤細胞因細胞核大、折疊，似爆米花樣，故又稱為爆米花細胞或淋巴細胞性和(或)組織細胞性R-S細胞變型細胞。診斷HL應常規檢測的IHC標志物包括CD45(LCA)、CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表現為CD30(+)、CD15(+/-)、PAX5(弱+)、MUM1(+)、CD45(-)、CD20(-/弱+)、CD3(-)、BOB1(-)、OCT2(-/+)、部分患者EBV-EBER(+)。NLPHL常表現為CD20(+)、CD79ɑ(+)、BCL6(+)、CD45(+)、CD3(-)、CD15(-)、CD30(-)、BOB1(+)、OCT2(+)、EBV-EBER(-)。在進行鑒別診斷時需增加相應的標志物檢查，以鑒別間變性大細胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALCL)或彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphoma,DLBCL)等。3．治療(1)一線治療①NLPHL的一線治療NLPHLⅠ～Ⅱ期病變多見，大腫塊、縱隔淋巴結受累及B癥狀少見。>90%的Ⅰ～Ⅱ期NLPHL患者可長期生存。相較于Ⅰ～Ⅱ期NLPHL，Ⅲ～Ⅳ期患者預后較差，在治療前可考慮對適當部位進行活檢，以排除是否有大細胞轉化。Ⅲ～Ⅳ期NLPHL采用化療±利妥昔單抗為主的綜合治療。(a)無大腫塊的ⅠA或ⅡA期NLPHL：對于無大腫塊的ⅠA期、ⅡA期且受侵淋巴結區域位置接臨的NLPHL，推薦受累部位放療(involvedsiteradiotherapy,ISRT)；對于孤立淋巴結病變經完整手術切除后的ⅠA期患者，可以選擇觀察；NLPHL行單純化療的相關數據較少，除了參加臨床試驗，不推薦對此類NLPHL患者行單純化療；使用利妥昔單抗單藥治療復發率高，不推薦單獨使用。(b)ⅠA或ⅡA期伴大腫塊，ⅠB或ⅡB期，或病灶相距較遠的ⅡA期NLPHL：推薦短程化療+利妥昔單抗+IRST，化療方案可參考cHL的治療方案。(c)Ⅲ～Ⅳ期NLPHL：Ⅲ～Ⅳ期NLPHL可選擇化療+利妥昔單抗±ISRT，化療方案參考cHL的治療方案，也可選擇利妥昔單抗單藥治療。對于有癥狀的局部病灶可選擇姑息性放療；若患者無任何癥狀，也可以選擇觀察。②cHL的一線治療國際權威研究機構對早期cHL的不良預后因素進行了整理(表7)，不同研究機構對于早期和晚期cHL的定義有所不同(表8)。對于早期cHL，推薦化放療綜合治療，單純化療的局部復發率高，但化放療綜合治療與單純化療患者的總生存時間(overallsurvival,OS)相似。晚期cHL采用化療為主的綜合治療。表7

早期霍奇金淋巴瘤不良預后因素表8

德國霍奇金淋巴瘤研究組和歐洲癌癥研究與治療組織定義的cHL預后分組(a)早期cHL：在無PET-CT指導治療的時代，早期預后良好cHL的標準治療為2個周期ABVD方案(多柔比星+博來霉素+長春花堿+達卡巴嗪)化療+20Gy放療，早期預后不良型cHL推薦4個周期ABVD方案化療+30Gy放療。為降低長期生存患者的遠期不良反應，多項前瞻性臨床研究評價了2～3個周期化療后PET-CT陰性患者是否可以不行放療，即早期預后良好型患者僅接受3～4個周期ABVD方案化療，早期預后不良型患者僅接受6個周期ABVD方案化療，結果顯示，未放療患者的局部復發率升高，尤其是早期預后良好型患者，但單純化療組與化放療聯合治療組的OS相似。H10研究結果顯示，早期PET-CT陽性的患者更換為高強度方案化療后可改善不良預后。(b)晚期cHL：推薦6～8個周期ABVD方案化療，對殘留病變給予放療。劑量增強的BEACOPP方案(博來霉素+依托泊苷+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿+丙卡巴肼+潑尼松)可提高<60歲患者的生存，但骨髓抑制、生殖不良反應和第二原發腫瘤累積發生率增加。接受2個周期ABVD方案化療后PET-CT陰性的患者可繼續接受ABVD方案或AVD方案(多柔比星+長春花堿+達卡巴嗪)化療；PET-CT陽性的患者后續需要選擇高強度方案化療。在中期PET-CT指導治療的臨床研究中，無論患者一線接受ABVD方案還是BEACOPP方案，約80%的患者2個周期化療后可達PET-CT陰性，因此，PET-CT指導下的晚期cHL的治療策略可降低預后良好型患者的化療強度，并且可以提早發現預后不佳的患者，通過更改治療方案改善其不良預后。另外，基于ECHELON-1研究結果，美國食品藥品監督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)于2018年3月21日批準維布妥昔單抗+AVD方案用于CD30陽性Ⅳ期HL成人患者的一線治療。(2)復發或難治性患者的治療復發或難治性HL接受二線解救方案治療，療效達完全緩解(completeresponse,CR)或部分緩解(partialresponse,PR)的患者可行自體造血干細胞移植(autologoushematopoieticstemcelltransplantation,ASCT)，對于初治時未曾放療的部位，也可放療。對于復發或難治性HL患者，應根據復發腫瘤情況和患者身體狀況以及一線治療方案選擇二線化療方案。對于一線治療時未曾接受過化療者，一線化療方案可取得滿意的療效。二線化療及二線以后的化療方案包括DHAP方案(地塞米松+順鉑+阿糖胞苷)、ESHAP方案(依托泊苷+甲基強的松龍+高劑量阿糖胞苷+順鉑)、GDP方案(吉西他濱+順鉑+地塞米松)、GVD方案(吉西他濱+長春瑞濱+脂質體阿霉素)、ICE方案(異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)、IGEV方案(異環磷酰胺+吉西他濱+依托泊苷+潑尼松)、BeGEV方案(苯達莫司汀+吉西他濱+長春瑞濱)和MINE方案(依托泊苷+異環磷酰胺+美司鈉+米托蒽醌)等。FDA于2011年8月17日批準維布妥昔單抗用于治療ASCT治療失敗的HL或至少應用2種以上化療方案且不適合ASCT的HL患者。國家藥品監督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)于2020年5月14日批準維布妥昔單抗用于治療復發或難治性CD30陽性的HL或ALCL。基于CheckMate-205研究結果，FDA于2016年5月17日批準納武利尤單抗用于治療ASCT和維布妥昔單抗治療后復發或難治性cHL。基于KEYNOTE-087研究結果，FDA于2017年3月14日批準帕博利珠單抗用于復發或難治性cHL的治療。基于3項關鍵性注冊臨床試驗，NMPA分別于2018年12月27日、2019年5月29日和2019年12月27日批準信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗上市，用于治療二線系統化療后復發或難治性cHL。4．預后因素和生存(1)早期HL的不良預后因素見表7，不同研究機構定義的不良預后因素略有差別。(2)晚期HL最常用的預后評價系統為國際預后評分，包括7個不良因素，分別為：①白蛋白<40g/L；②血紅蛋白<105g/L；③男性；④年齡≥45歲；⑤Ⅳ期病變；⑥白細胞增多，白細胞計數≥15×109/L；⑦淋巴細胞減少，占白細胞比例<8%和(或)淋巴細胞計數<0.6×109/L，每增加1個不良因素，復發風險增加7%～8%。(3)中期PET-CT檢查：2～3個周期化療后PET-CT檢查為陰性的患者預后明顯優于PET-CT陽性的患者。(4)中國早期cHL患者無失敗生存率和5年生存率分別為90.1%和96.7%，晚期cHL患者5年無失敗生存率和5年生存率分別為78.8%和86.0%。(二)DLBCLDLBCL是所有NHL中最常見的類型，在西方國家約占成人NHL的30%，在中國約占成人NHL的40%，中位發病年齡為50～70歲，男性略高于女性。1．病理診斷及分類診斷DLBCL常規IHC標志物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD79α、CyclinD1、Ki-67；通常表現為CD19(+)、CD20(+)、PAX5(+)、CD3(-)；對具體亞型的診斷應遵循WHO造血和淋巴組織腫瘤分類淋巴瘤部分(2017年修訂版)。根據細胞起源的不同將DLBCL分為3類，即生發中心B細胞樣(germinalcenterB-celllike,GCB)型、活化B細胞樣型和第3型。臨床上通常采用Han′s分型進行分類，分為GCB型及非生發中心B細胞樣(non-germinalcenterB-celllike,non-GCB)型，其中GCB型的IHC表現為：(1)CD10(+)、不論BCL-6和MUM1表達如何；(2)CD10(-)、BCL-6(+)、MUM1(-)。其他情況均為non-GCB型。明確診斷及分期后，應行FISH檢測BCL-2、BCL-6、MYC基因重排，還應行IHC檢測以明確BCL-2、BCL-6、MYC的表達情況，這將有助于判斷患者預后并選擇治療方案。高級別B細胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和(或)BCL-6基因易位，其遺傳學特征為同時存在MYC和BCL-2或BCL-6基因重排(雙打擊)，或同時存在MYC、BCL-2和BCL-6基因重排(三打擊)；雙表達DLBCL指MYC和BCL-2的IHC表達陽性(MYC蛋白表達>40%，BCL-2蛋白表達>50%)；兩者均提示預后不良。2．預后指標國際預后指數(internationalprognosticindex，IPI)是DLBCL患者預后的經典評價系統，年齡調整的IPI(ageadjustedIPI,aaIPI)適合≤60歲的患者。IPI和aaIPI中的每個危險因素計為1分(表9、表10)。利妥昔單抗時代形成的修正的IPI(revisedinternationalprognosticindex,R-IPI)被認為能夠更好地預測患者預后，其危險因素包括年齡>60歲、晚期疾病(Ⅲ～Ⅳ期)、結外侵犯>1個部位、LDH水平>正常值和美國東部腫瘤協作組(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)體能狀態(performancestatus,PS)≥2分，每個危險因素均為1分，R-IPI0分為預后非常好組；R-IPI1～2分為預后好組；R-IPI3～5分為預后差組。另外，在IPI基礎上將年齡和LDH進一步分層形成的NCCN-IPI，能更準確地預測患者預后[低危組(0～1分)，低中危組(2～3分)，中高危組(4～5分)，高危組(≥6分)](表11)。表9

IPI和aaIPI模型的危險因素及分值表10

基于IPI和aaIPI的危險程度分層表11

NCCN-IPI的危險因素和分值3．治療DLBCL的治療模式是以內科治療為主的綜合治療。內科治療包括化療、靶向治療和免疫治療，應綜合考慮患者年齡、臨床分期、病理類型、分子遺傳學特征和IPI評分來制定治療方案。(1)一線治療DLBCL的初始治療應根據患者的年齡、身體狀況、臨床分期、病理類型、分子遺傳學特征等采取個體化治療策略。如果有合適的臨床試驗，則建議患者參加。對于腫瘤負荷較高的患者，建議采取預防措施，如在正式治療開始前給予潑尼松±長春新堿作為前期治療，以避免發生腫瘤溶解綜合征。此外，應盡量避免由于骨髓抑制引起的治療藥物劑量減低。對于以治愈為目的或年齡>60歲的患者可以預防性應用重組人粒細胞集落刺激因子以盡可能避免發熱性中性粒細胞減少癥的發生。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子每個化療周期僅需應用1次就可以有效預防化療導致的中性粒細胞減少癥的發生。①Ⅰ～Ⅱ期DLBCL的一線治療：對于Ⅰ～Ⅱ期無大腫塊(腫塊最大徑<7.5cm)的DLBCL患者，若IPI評分為0分，可選擇4個周期R-CHOP方案(利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)序貫2個周期利妥昔單抗治療，或4～6個周期R-CHOP-14方案±ISRT；對于IPI評分≥1分的DLBCL患者，可選擇3個周期R-CHOP方案+ISRT，或6個周期R-CHOP方案±ISRT。對于Ⅰ～Ⅱ期DLBCL伴有大腫塊(腫塊最大徑≥7.5cm)的DLBCL患者，可選擇6個周期R-CHOP方案±ISRT。②Ⅲ～Ⅳ期DLBCL的一線治療：對于Ⅲ～Ⅳ期DLBCL患者推薦R-CHOP方案治療，如有合適的臨床試驗，建議患者參加。R-CHOP方案治療2～4個周期后全面復查以重新分期并確認療效，如果治療無效，建議再次活檢，并參考復發或難治性DLBCL的治療方案；如果治療有效(療效評價為CR或PR)，則繼續R-CHOP方案化療至6個周期。③特殊類型DLBCL的一線治療：對于體力狀況較差或年齡>80歲的Ⅰ～Ⅱ期DLBCL患者，可選擇R-mini-CHOP方案[利妥昔單抗+減低劑量的CHOP方案(劑量減低為標準劑量的1/2～1/3)]或R-CEPP方案(利妥昔單抗+環磷酰胺+依托泊苷+強的松+丙卡巴嗪)、R-CDOP方案(利妥昔單抗+環磷酰胺+脂質體阿霉素+長春新堿+強的松)或R-GCVP方案(利妥昔單抗+吉西他濱+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松)等治療。體力狀態欠佳且腫瘤負荷高的DLBCL患者，可以在化療開始前給予低劑量的誘導治療，藥物包括潑尼松±長春新堿，以預防腫瘤溶解綜合征的發生。乙型肝炎病毒感染者應密切監測外周血乙型肝炎病毒DNA含量，并給予抗乙型肝炎病毒治療。左心室功能不全的患者初始治療可選擇DA-EPOCH-R方案(劑量調整的依托泊苷+強的松+長春新堿+環磷酰胺+表柔霉素)、R-CDOP方案、R-CEPP方案、R-CEOP方案(利妥昔單抗+環磷酰胺+依托泊苷+長春新堿+強的松)或R-GCVP方案。對于伴有CNS受侵的DLBCL患者，若為腦實質受侵，需加用靜脈高劑量甲氨蝶呤(≥3g/m2，靜脈滴注)；若為腦膜受侵，需鞘內注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷；也可在R-CHOP方案化療的基礎上加用3～3.5g/m2的甲氨蝶呤(靜脈滴注)，或在R-CHOP+甲氨蝶呤或阿糖胞苷鞘內注射后采用靜脈滴注甲氨蝶呤作為鞏固治療。對于CNS受侵風險高的DLBCL患者，如CNS-IPI高危[伴有4～6個CNS受侵的危險因素：年齡>60歲、LDH升高、Ⅲ～Ⅳ期、ECOGPS>1分、結外病變>1個、腎或腎上腺受累]、HIV相關淋巴瘤、伴MYC、BCL2和(或)BCL6重排的高級別B細胞淋巴瘤、原發睪丸DLBCL、原發皮膚DLBCL腿型、ⅠE期乳腺DLBCL等，應進行CNS預防治療。預防治療的方法存在爭議，可在全身治療中或治療后采用鞘內注射4～8次甲氨蝶呤或阿糖胞苷，或在全身治療過程中或一線治療結束后靜脈滴注3～3.5g/m2甲氨蝶呤2～4個周期進行預防性治療。原發睪丸DLBCL患者，即使分期為Ⅰ期，CNS和對側睪丸復發風險也同樣較高，因此，對于原發睪丸DLBCL患者，在完成一線治療后，推薦使用甲氨蝶呤以及對側睪丸放療(25～30Gy)分別預防CNS和對側睪丸復發。原發縱隔大B細胞淋巴瘤的最佳一線治療尚存在爭議，可選擇的治療方案包括DA-EPOCH-R方案、R-CHOP方案±ISRT或R-CHOP方案續貫R-ICE方案(利妥昔單抗+異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)±ISRT等。治療后殘余縱隔腫塊常見，推薦化療結束時采用PET-CT進行評估。伴MYC、BCL2和(或)BCL6重排的高級別B細胞淋巴瘤常伴有不良預后指標，如LDH增高、骨髓受侵、CNS受侵和高IPI評分等。高級別B細胞淋巴瘤無推薦的標準一線治療方案，首選推薦參加合適的臨床試驗，也可采用強化治療方案，如DA-EPOCH-R方案、R-HyperCVAD方案(利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+阿霉素+地塞米松與利妥昔單抗+高劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替使用)和R-CODOX-M/R-IVAC方案(利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+多柔比星聯合甲氨蝶呤與異環磷酰胺+依托泊苷+阿糖胞苷交替使用)方案，但是需要考慮藥物不良反應，評估患者的體能評分和合并癥。高級別B細胞淋巴瘤患者CNS復發和受侵風險較高，推薦進行CNS預防性治療。原發CNS的DLBCL患者推薦利妥昔單抗+高劑量甲氨蝶呤(≥3.5g/m2)為基礎的聯合方案治療，可以聯合利妥昔單抗+高劑量阿糖胞苷+替莫唑胺等，不能耐受高劑量甲氨蝶呤的患者可選用其他方案化療。對于化療達CR的年輕患者，進行減量的全腦放療或ASCT，老年患者可不行全腦放療；未達CR的患者則行高劑量阿糖胞苷±依托泊苷、全腦放療或最佳支持治療。(2)復發或難治性患者的治療復發或難治性DLBCL根據是否符合移植條件進行分層治療，可選擇其他與CHOP無交叉耐藥的藥物或個體化治療方案。如果患者具備移植條件且達到了CR或PR，則行造血干細胞移植；如果患者不具備移植條件或治療后仍為疾病穩定(stabledisease,SD)或疾病進展(progressivedisease,PD)，則行最佳支持治療。在任何情況下，如果條件允許，推薦進入臨床試驗。①符合移植條件的DLBCL患者：如果患者符合移植條件，則先進行二線治療，方案包括DHAP±R(利妥昔單抗)方案、DHAX(地塞米松+阿糖胞苷+奧沙利鉑)±R方案、GDP±R方案、ICE±R方案、ESHAP±R方案、GemOx(吉西他濱+奧沙利鉑)±R方案、MINE±R方案等。若達CR，可選擇ASCT±ISRT或參加合適的臨床試驗，如果患者有接受異基因造血干細胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,allo-SCT)的適應證，可行allo-SCT。若為PR，則可選擇抗CD-19嵌合抗原受體T細胞(chimericantigenreceptorTcell,CAR-T)治療，或ASCT±ISRT，或參加臨床試驗，如果患者有接受allo-SCT的適應證，可行allo-SCT。若為SD或PD，則可選擇抗CD-19CAR-T治療，或參加合適的臨床試驗，或選擇替代的其他治療方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。基于ZUMA-1研究和JULIET研究，美國FDA分別于2017年10月20日和2018年5月1日批準了AxicabtageneCiloleucel(Yescarta)和Tisagenlecleucel(Kymriah)用于治療至少接受過二線治療的復發或難治性DLBCL、轉化型濾泡性淋巴瘤和高級別B細胞淋巴瘤。基于TRANSCEND研究，FDA于2021年3月26日批準了LisocabtageneMaraleucel(JunoTherapeutics)用于治療至少接受過二線治療的復發或難治性大B細胞淋巴瘤(包括DLBCL和惰性淋巴瘤轉化的DLBCL)。NMPA于2021年6月22日批準益基利侖賽注射液(又稱阿基侖賽，代號：FKC876)上市，用于二線或以上系統治療后復發或難治性DLBCL成人患者。②不符合移植條件的DLBCL患者：若患者不符合移植條件，則可選擇參加合適的臨床試驗，或二線治療，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。不符合移植條件的患者經過治療后療效評價如為CR，進入臨床隨訪期；如療效為PR、SD或PD，且既往未使用過CD-19CAR-T治療，可選擇抗CD-19CAR-T治療，或參加臨床試驗，或選擇替代的其他治療方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。二線治療方案包括GemOx±R方案、CEPP±R方案、CEOP(環磷酰胺+依托泊苷+長春新堿+強的松)±R方案、DA-EPOCH±R方案、GDP±R方案、吉西他濱+長春瑞濱±R方案、利妥昔單抗方案。特殊情況下可選擇的治療包括：維布妥昔單抗(適用于CD30陽性的DLBCL)、苯達莫司汀±利妥昔單抗、伊布替尼(適用于non-GCB型DLBCL)，來那度胺±利妥昔單抗(適用于non-GCB型DLBCL)等。另外，基于GO29365研究，PolatuzumabVedotin于2019年6月10日獲FDA批準上市，適應證為與苯達莫司汀和利妥昔單抗聯合治療至少接受過2次治療的復發性或難治性DLBCL成人患者。但PolatuzumabVedotin目前尚未在中國上市。4．DLBCL患者的隨訪若患者治療結束后療效評價為CR，則進入隨訪階段，此后2年內每3個月復查1次，第3～5年每6個月復查1次，5年后每年復查1次，終身隨訪。當臨床出現可疑復發征象時應立即檢查，對于新出現的病灶應盡量進行活檢，明確病理診斷。為了解決利妥昔單抗的可及性問題，近年來生物類似藥的研發成為藥物研發的一個熱點。中國已經上市了2個利妥昔單抗(商品名：美羅華)的生物類似藥，藥物臨床研究結果顯示，在藥代動力學、臨床療效、安全性和免疫原性等方面，生物類似藥與原研藥物高度相似，臨床上可替代使用。(三)濾泡性淋巴瘤(follicularlymphoma,FL)FL是一類較為常見的惰性NHL，在西方國家約占NHL的22%，在中國占NHL的2.5%～6.6%。既往文獻報道，中國FL患者中位發病年齡約為49歲。患者主要表現為多發淋巴結腫大，亦可累及骨髓、外周血、脾臟、韋氏環、胃腸道和軟組織等，原發結外者少見。1．病理診斷FL來源于生發中心的B細胞，形態學上表現為腫瘤細胞部分保留了濾泡生長的模式，WHO根據每個高倍鏡視野內中心母細胞數量，將FL進一步分為1～3級。1級FL：每個高倍鏡視野內中心母細胞數量為0～5個；2級FL：每個高倍鏡視野內中心母細胞數量為6～15個；3級FL：每個高倍鏡視野內中心母細胞數量>15個。其中，仍保留少數中心細胞為3a級，中心母細胞呈片狀分布、不見中心細胞者為3b級。1～2級FL患者臨床表現為惰性，3a級FL和3b級FL患者的治療原則按照DLBCL進行。任何分級的FL中出現DLBCL成分，應診斷為DLBCL，并按照DLBCL進行治療。FL典型的免疫表型為CD20(+)、CD23(+/-)、CD10(+)、CD43(-)、BCL-2(+)、BCL-6(+)、CD5(-)、CCND1(-)，部分病例可以出現BCL-2(-)或CD10(-)。同時應該檢測Ki-67指數，FISH檢測可以協助診斷。2．治療FL按照分期進行分層治療和管理，分期常采用AnnArbor分期系統。(1)一線治療①Ⅰ～Ⅱ期FL：放療是目前Ⅰ～Ⅱ期FL的標準治療。放療聯合全身治療(化療、CD20單抗單藥治療或者CD20單抗聯合化療)組患者的無失敗生存期和無進展生存時間(progression-freesurvival,PFS)優于單純放療組，但OS無統計學差異。對于不伴有大腫塊(腫塊長徑<7cm)的Ⅰ～Ⅱ期FL可采用局部放療，對于伴有大腫塊(腫塊長徑≥7cm)的Ⅰ～Ⅱ期FL患者，可采用抗CD20單抗±化療±放療。②Ⅲ～Ⅳ期FL：Ⅲ～Ⅳ期FL患者治療前需要評價是否具有治療指征，治療指征包括：出現腫瘤相關癥狀、器官功能障礙、腫瘤引起的全血細胞減少、大腫塊(超過3個淋巴結區受累且每個淋巴結區至少存在1枚長徑≥3cm的淋巴結，或任何1枚淋巴結或結外腫塊長徑≥7cm)、疾病持續進展和參加合適的臨床試驗。觀察等待是無治療指征Ⅲ～Ⅳ期FL的首選治療策略，采取觀察等待的患者應每3～6個月復查隨訪1次。有治療指征的Ⅲ～Ⅳ期FL患者可選擇的治療方案較多，如單純化療、CD20單抗單藥治療或聯合其他藥物治療、參加合適的臨床試驗或局部放療。總的原則是根據患者年齡、PS、合并癥和治療目標，個體化選擇治療方案。對于老年患者、一般狀況差且無法耐受較強化療或預后較好的FL患者可選擇單藥治療，主要包括烷化劑、嘌呤類似物、利妥昔單抗和放射免疫治療藥物等。基于GALLIUM研究，FDA于2017年11月16日批準奧妥珠單抗聯合其他化療藥物治療初治的成人Ⅱ期伴大腫塊、Ⅲ～Ⅳ期FL。NMPA于2021年6月3日批準奧妥珠單抗上市，與化療聯用，隨后用奧妥珠單抗維持治療，用于初治的FL患者；或與苯達莫司汀聯用，隨后用奧妥珠單抗維持治療，用于利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療無緩解或治療期間或治療后疾病進展的FL患者。用于治療FL的多藥聯合方案主要有利妥昔單抗或奧妥珠單抗(R/G)+苯達莫司汀、R/G-CHOP方案、R/G-CVP方案(環磷酰胺+長春新堿+潑尼松)、R2方案(利妥昔單抗+來那度胺)等。由于FL具有進展緩慢、反復復發的特點，誘導或解救治療獲得緩解后采用維持治療可能會延長緩解時間、降低復發率。目前推薦用于維持治療的藥物為利妥昔單抗，EORTC20981研究結果顯示，與觀察組相比，利妥昔單抗維持治療能延長復發難治性FL患者的PFS。PRIMA研究結果顯示，對于一線免疫化療后的FL患者，與觀察組相比，利妥昔單抗維持治療能夠顯著延長PFS。(2)復發或難治性患者的治療對于復發或難治性FL，應重新行病灶活檢，明確是否存在組織學轉化。對于病理確認為復發或難治性FL，仍需要判斷患者是否存在治療指征，對于無治療指征的患者，可觀察等待；對于具有治療指征的患者，選擇二線治療方案或者參加合適的臨床試驗。二線及后線治療方案需要根據既往治療方案的療效、緩解持續時間、患者年齡、PS等情況進行綜合考慮。可選擇的二線及后線治療方案包括苯達莫司汀單藥、R/G+苯達莫司汀、R/G+CHOP方案、R/G-CVP方案、R2方案、R/G單藥及來那度胺單藥等。基于C18083/3076研究，2018年12月17日NMPA批準苯達莫司汀上市，適應證為利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療過程中或者治療后病情進展的惰性B細胞NHL。一些新藥在復發難治性FL中顯示出了療效，包括PI3K抑制劑Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib和EZH2抑制劑Tazemetostat等。對于二線及后線治療獲得緩解的患者，利妥昔單抗維持治療仍然能給患者帶來生存獲益，對于應用利妥昔單抗治療后復發的患者，后續鞏固治療可以選擇奧妥珠單抗。對于二線及后線治療取得緩解的患者，ASCT也是后續治療的選擇之一。3．預后因素FL國際預后指數(follicularlymphomainternationalprognosticindex,FLIPI)有助于評估患者預后和選擇治療方案，FLIPI包括：(1)年齡≥60歲；(2)AnnArbor分期Ⅲ～Ⅳ期；(3)血紅蛋白<120g/L；(4)血清LDH高于正常；(5)受侵淋巴結區≥5個。每項為1分，0～1分為低危組，2分為中危組，≥3分為高危組。低危、中危和高危組患者的10年總生存率分別為71%、51%和36%。FLIPI2為利妥昔單抗時代FL的預后模型，包括：(1)年齡≥60歲；(2)淋巴結長徑>6cm；(3)骨髓侵犯；(4)β2微球蛋白升高；(5)血紅蛋白<120g/L。每項為1分，0～1分為低危組，2分為中危組，≥3分為高危組。低危、中危和高危患者的5年總生存率分別為98%、88%和77%，5年無進展生存率分別為79%、51%和20%。(四)邊緣區淋巴瘤(marginalzonelymphoma,MZL)MZL是一組異質性疾病，包括黏膜相關淋巴組織(mucosa-associatedlymphoidtissues,MALT)淋巴瘤、結內邊緣區淋巴瘤及脾邊緣區淋巴瘤(splenicmarginalzonelymphoma,SMZL)3種亞型，三者在形態學、免疫表型和基因表型方面相似，但其臨床表現各異。其中MALT淋巴瘤最常見。1．病因學及臨床表現(1)病因學：MZL的病因與慢性感染或炎癥所致的持續免疫刺激有關，胃MALT淋巴瘤與Hp的慢性感染有關，小腸MALT淋巴瘤與空腸彎曲菌感染有關，甲狀腺MALT淋巴瘤與橋本氏甲狀腺炎有關，腮腺MALT淋巴瘤與干燥綜合征有關，22%～35%的淋巴結MZL、脾臟MZL和非胃MALT淋巴瘤中存在HCV感染。(2)臨床表現：胃腸道是結外MALT淋巴瘤最常見的原發部位，約占所有MALT淋巴瘤的50%。其他常見部位包括眼附屬器、腮腺、肺部、甲狀腺和皮膚等，約15%～20%的患者存在骨髓受侵。大部分MALT淋巴瘤為局限性疾病，約有1/3的患者表現為播散性。2．病理診斷MZL的病理診斷更多的是一種排除法，形態學特征包括淋巴結和脾臟的生發中心縮小、邊緣區增寬。MZL典型的免疫表型為CD5(-)、CD10(-)、CD20(+)、CD23(-/+)、CD43(-/+)、CyclinD1(-)以及BCL2(-)。t(11；18)、t(1；14)、t(14；18)和t(3；14)是MALT中比較常見的染色體改變。3．治療MZL的治療需要按原發部位分層治療。(1)MALT淋巴瘤①原發胃MALT淋巴瘤主要包括抗Hp、手術、放療以及化療等綜合治療手段。(a)Ⅰ～Ⅱ1期患者：由于Hp在局限期胃MALT淋巴瘤的發生過程中起到了重要作用，因此在治療前必須進行Hp的相關檢測，判斷感染情況，決定是否需要行抗Hp治療。Hp陽性的患者均應首先行抗Hp治療。對于療前Hp陽性、t(11；18)陽性的患者，推薦行抗Hp感染治療+ISRT，如ISRT有禁忌，也可聯合利妥昔單抗治療。對于Hp陽性、t(11；18)狀態不明或陰性的患者，推薦首先接受抗Hp治療。對于療前Hp陰性的患者，首選ISRT；如存在ISRT禁忌證，可選擇利妥昔單抗治療。初治患者在治療3個月后需復查內鏡和活檢以評價療效。如腫瘤無殘存且Hp為陰性，可定期復查；如腫瘤殘存而Hp陰性，患者無癥狀可再觀察3個月后復查或接受ISRT，有癥狀者應接受ISRT；對于腫瘤無殘存而Hp陽性的患者，應接受二線抗Hp治療；如腫瘤殘存且Hp陽性，疾病無進展可考慮二線抗Hp治療，疾病較療前進展，應考慮二線抗Hp治療+ISRT。對于抗Hp治療后局部復發的患者，推薦行ISRT；抗Hp治療序貫ISRT后復發的患者，需要評估是否具有治療指征。無癥狀、無治療指征的患者可以觀察，對于有治療指征的患者可接受利妥昔單抗聯合化療。(b)ⅡE、Ⅱ2和Ⅳ期患者：對于無治療指征、無癥狀的ⅡE、Ⅱ2和Ⅳ期患者可以觀察等待。治療指征包括影響器官功能、淋巴瘤相關癥狀(如胃腸道出血、腹脹等)、大腫塊、疾病持續進展或患者有治療意愿。患者可以接受利妥昔單抗聯合化療或ISRT。針對特定情況，如危及生命的胃腸道出血，可以采取手術治療。②非胃原發MALT淋巴瘤對于非胃MALT淋巴瘤，ISRT具有良好療效；利妥昔單抗也可以作為治療選擇；對于某些特定部位的結外MALT淋巴瘤(如肺、甲狀腺、結腸、小腸、乳腺等)，可選擇手術切除，如切緣陽性，術后應接受局部區域ISRT，切緣陰性可以選擇觀察等待。(2)淋巴結MZL①Ⅰ～Ⅱ期患者：對于Ⅰ期和局限Ⅱ期患者，推薦ISRT，也可考慮ISRT+利妥昔單抗±化療；對于廣泛Ⅱ期患者，推薦利妥昔單抗±化療±ISRT，無癥狀者也可以按照Ⅲ～Ⅳ期患者的治療原則選擇觀察等待。②Ⅲ～Ⅳ期患者：對于無治療指征的Ⅲ～Ⅳ期患者，推薦觀察等待；對于具有治療指征的患者，推薦利妥昔單抗聯合化療。治療指征包括出現淋巴瘤相關癥狀、影響器官功能、繼發于淋巴瘤的血細胞減少、大腫塊、脾大、6個月內疾病持續進展。③一線治療后的鞏固治療：對于一線治療后達到CR或PR的患者，推薦觀察等待；對于一線接受利妥昔單抗單藥治療的患者，推薦利妥昔單抗維持治療。④二線及二線以后的治療：一線治療后出現復發或進展的患者，如無治療指征，常常能夠再次從觀察等待中獲益。進展及復發難治性患者的治療指征和一線治療的指征類似。對于出現LDH升高、局部淋巴結持續增長、出現結外受累、出現新癥狀、進展及復發的患者，需要再次進行腫瘤組織活檢，以明確是否出現病理類型轉化。二線及二線以后的治療推薦利妥昔單抗聯合化療。(3)SMZL①無脾大者：對于無脾大、無癥狀或無進展性血細胞減少的SMZL患者，可采取觀察等待的策略。②脾大伴HCV陽性者：HCV陽性的患者應評估肝功能，如無禁忌證，應行抗HCV治療。對于HCV陽性的SMZL患者，合適的抗HCV治療顯示出良好療效；對于抗病毒治療無效或者有禁忌證的HCV陽性患者，應該按照HCV陰性患者的治療原則進行治療。③脾大伴HCV陰性者：如患者無癥狀，可以采取觀察等待策略。對于有癥狀的患者，可以采取利妥昔單抗單藥治療，后續可選擇維持或不維持治療。對于利妥昔單抗治療無效的患者，可采取脾切除。(五)CLL/小淋巴細胞淋巴瘤(smalllymphocyticlymphoma,SLL)CLL/SLL在歐美國家約占NHL的7%～10%，是歐美國家最常見的白血病類型，在美國所有白血病患者中占25%～30%。中國CLL/SLL的發病率較低，約占NHL的6%～7%。CLL/SLL中位發病年齡65歲，男女比例1.5～2∶1。1．診斷和分期CLL/SLL屬于惰性B細胞淋巴瘤，CLL和SLL是同一種疾病的不同表現，CLL以骨髓和外周血受累為主要特征，SLL通常以淋巴結病變為主。(1)診斷：CLL的診斷標準主要包括：①外周血單克隆B淋巴細胞計數≥5×109/L；②外周血涂片形態學表現為小的、成熟的淋巴細胞顯著增多；外周血淋巴細胞中不典型的淋巴細胞及幼稚淋巴細胞<55%；③典型流式細胞免疫表型表現為CD19(+)、CD5(+)、CD23(+)、CD200(+)、CD10(-)、FMC7(-)、CD43(+)，sIg、CD20及CD79b弱表達。SLL的診斷標準主要包括：①淋巴結和(或)肝脾腫大；②無血細胞減少；③外周血單克隆B淋巴細胞計數<5×109/L。(2)分期：由于CLL患者普遍存在骨髓和外周血受侵，多釆用Binet分期或Rai分期(表12)，SLL采取Lugano分期(表2)。表12

慢性淋巴細胞白血病的Binet分期和Rai分期2．治療Rai分期為0～Ⅱ期的低危和中危CLL患者，如無治療指征可以觀察等待；有治療指征時按照FISH檢測del(17p)、TP53基因突變、CpG寡核苷酸刺激核型及免疫球蛋白重鏈可變區(immunoglobulinheavychainvariableregion，IGHV)突變結果、患者一般狀態和合并癥情況，選擇相應的治療方案。Ⅲ～Ⅳ期患者如有進行性血細胞減少，按照FISH檢測del(17p)、TP53基因突變、CpG寡核苷酸刺激核型及IGHV突變結果、患者一般狀態和合并癥情況，選擇相應的治療方案。(1)治療指征有合適的臨床試驗；出現明顯的疾病相關癥狀，如嚴重乏力、盜汗、體重下降和非感染性發熱；威脅臟器功能；持續增大的大腫塊，如脾大超過左肋緣下6cm，淋巴結長徑>10cm；淋巴細胞計數>(200～300)×109/L；存在白細胞淤滯癥狀；進行性貧血或進行性血小板下降；類固醇難治的自身免疫性血細胞減少。(2)一線治療①無del(17p)/TP53基因突變的CLL/SLL患者需根據患者年齡及體能情況采取分層治療方案。(a)年齡<65歲且無嚴重合并疾病的患者：一線優先推薦伊布替尼單藥治療，也可選擇苯達莫司汀+利妥昔單抗、FCR方案(氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗)、FR方案(氟達拉濱+利妥昔單抗)、大劑量甲強龍+利妥昔單抗、伊布替尼+利妥昔單抗、維奈托克+奧妥珠單抗、阿卡替尼±奧妥珠單抗方案。(b)年齡≥65歲或<65歲有合并疾病(肌酐清除率<70ml/min)的CLL/SLL患者：優先推薦伊布替尼單藥治療。其他可選擇的方案包括苯達莫司汀+利妥昔單抗、苯丁酸氮芥+利妥昔單抗、大劑量甲強龍+利妥昔單抗、維奈托克+奧妥珠單抗、伊布替尼+奧妥珠單抗、苯丁酸氮芥單藥、利妥昔單抗或奧妥珠單抗單藥等。(c)體弱、伴嚴重合并疾病、不能耐受嘌呤類藥物治療的患者：推薦伊布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔單抗，也可選擇大劑量甲強龍+利妥昔單抗、利妥昔單抗單藥和苯丁酸氮芥單藥治療。②有del(17p)/TP53基因突變或染色體復雜核型的CLL/SLL患者有del(17p)/TP53基因突變或染色體復雜核型的CLL/SLL患者，對利妥昔單抗聯合化療方案療效均欠佳，建議參加合適的臨床試驗或伊布替尼單藥治療。其余可選擇的方案包括大劑量甲強龍+利妥昔單抗、奧妥珠單抗、維奈托克+奧妥珠單抗等。基于RESONATE-2研究，伊布替尼于2016年3月4日獲FDA批準用于CLL患者的一線治療。基于CLL14研究和ELEVATE-TN研究，FDA分別于2019年5月15日和2019年11月21日批準維奈托克+奧妥珠單抗方案和阿卡替尼單藥一線治療CLL/SLL成人患者，但維奈托克和阿卡替尼目前尚未在中國上市。(3)一線治療后的維持治療一線治療后的高危患者[外周血中微小殘存腫瘤(minimalresidualdisease,MRD)≥10-2、10-4≤MRD<10-2伴IGHV基因無突變、伴del(17p)/TP53基因突變]，可考慮來那度胺維持治療。一線治療使用伊布替尼治療者，維持治療可繼續應用伊布替尼。(4)復發或難治性患者的治療考慮患者為復發或難治性CLL/SLL前，必須再次確認CLL/SLL的診斷。開始下一步治療前，應再次行FISHdel(17p)檢測，并再次行TP53突變檢測。①無del(17p)/TP53基因突變的患者(a)年齡<65歲且無嚴重合并疾病的患者：優先推薦應用伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼，還可選擇來那度胺±利妥昔單抗、BR方案(苯達莫司汀+利妥昔單抗)、FCR方案、大劑量甲強龍+利妥昔單抗、BR+伊布替尼、維奈托克+利妥昔單抗、維奈托克單藥方案等。(b)年齡≥65歲或<65歲有合并疾病(肌酐清除率<70ml/min)的患者：優先推薦伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼，還可以應用苯丁酸氮芥+利妥昔單抗、來那度胺±利妥昔單抗、減低劑量的FCR方案、大劑量甲強龍+利妥昔單抗、BR±伊布替尼、維奈托克+利妥昔單抗、維奈托克單藥方案等。②有del(17p)/TP53基因突變的患者推薦伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼，還可選擇大劑量甲強龍+利妥昔單抗、來那度胺±利妥昔單抗、維奈托克+利妥昔單抗、維奈托克單藥方案等。伊布替尼于2014年2月被FDA批準用于治療既往接受過至少一次治療的CLL患者，于2017年8月30日經NMPA批準在中國上市，用于既往至少接受過一種治療的CLL/SLL患者。基于一項Ⅱ期臨床研究結果，2020年6月3日，澤布替尼獲NMPA批準上市，用于既往至少接受過1種方案治療的CLL/SLL患者。奧布替尼于2020年12月25日獲NMPA批準上市，用于既往至少接受過1種方案治療的成人CLL/SLL患者。2018年6月8日FDA批準維奈托克與利妥昔單抗聯合用于既往至少接受過1種方案治療、伴或不伴del(17p)的CLL/SLL患者。另外，Idelalisib、Ofatumumab和Duvelisib分別于2014年7月23日、2017年6月23日和2018年9月24日被FDA批準用于復發難治性CLL/SLL的治療，但這3種藥物目前均尚未在中國上市。(5)二線及二線治療后的維持治療二線及二線治療后可考慮來那度胺維持治療，既往使用伊布替尼治療者，維持治療可繼續應用伊布替尼。3．預后CLL/SLL患者中位生存時間約為10年，但患者預后具有異質性。臨床、實驗室指標以及分子生物學標志物可作為預后因素。目前常用慢性淋巴細胞白血病國際預后指數(chroniclymphocyticleukemiainternationalprognosticindex,CLL-IPI)評估預后(表13),0～1分為低危；2～3分為中危；4～6分為高危；7～10分為極高危。CLL-IPI低危、中危、高危、極高危者5年生存率分別為93.2%、79.2%、63.6%和23.2%。表13

慢性淋巴細胞白血病國際預后指數評分(六)MCLMCL在美國和歐洲約占成人NHL的7%，在中國約占所有NHL的5%，是一類兼具有惰性和侵襲性淋巴瘤特征的NHL。男女比例為2～3∶1，診斷的中位年齡約65歲。1．病理特征MCL需要結合組織學形態和分子表型進行診斷，其典型的免疫表型為CD5(+)、CD19(+)、CD20(+)，CD23(-)或弱(+)、CD200(-/弱+)、CD43(+)，強表達sIgM或IgD，但通常CD10(-)、CD11c(-)、BCL-6(-)。病理特征為t(11；14)(q13；q32)和CyclinD1過表達，分子遺傳學改變包括CCND1、SOX11等基因突變。另外，Ki-67指數作為預后的指標也應當納入檢測。在接受傳統治療的MCL患者中，TP53突變與更差的預后有關，行TP53基因檢測有助于判斷患者預后。2．治療MCL預后較差，目前尚無標準的治療方案，許多化療方案有較高的治療有效率，但晚期患者通常仍不能治愈。(1)一線治療①Ⅰ期或不伴有大腫塊的Ⅱ期MCL推薦采用ISRT，或利妥昔單抗聯合化療±ISRT。②伴有大腫塊的Ⅱ期或Ⅲ～Ⅳ期患者MCL治療原則是根據生物學特性制定的，IGHV突變伴SOX11陰性的非淋巴結性白血病型MCL具有惰性病程的特點，如無癥狀并且無治療指征，可選擇觀察和等待；如有癥狀，應評估臨床轉化的風險，如TP53基因突變陰性，按照侵襲性MCL治療；如TP53基因突變陽性，目前尚無標準治療，可采用侵襲性MCL的治療方案，獲得CR的患者后續可行ASCT。侵襲性MCL的治療應該根據患者年齡、疾病分期、一般狀態、是否可行ASCT選擇合適的治療手段。(a)年齡>65歲和(或)一般狀況較差、不適合ASCT的患者：推薦參加合適的臨床試驗，或采用常規劑量誘導治療方案。常規劑量誘導治療方案包括BR方案、VR-CAP方案(硼替佐米+利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+潑尼松)、R-CHOP方案、R2方案，其他方案還包括改良的R-HyperCVAD方案(適用于<65歲患者)以及RBAC500方案(利妥昔單抗+苯達莫司汀+阿糖胞苷)等。誘導治療達到CR的患者應采用利妥昔單抗維持治療。(b)年齡≤65歲且一般狀況較好、適合ASCT的患者：推薦參加合適的臨床試驗或采用高強度的誘導治療方案。高強度的誘導治療方案包括R-DHA(利妥昔單抗+地塞米松+阿糖胞苷)+鉑類(卡鉑或順鉑或奧沙利鉑)方案、R-CHOP與R-DHAP交替方案、NORDIC方案(高劑量R-CHOP與利妥昔單抗+高劑量阿糖胞苷交替)、R-HyperCVAD方案、利妥昔單抗+苯達莫司汀序貫利妥昔單抗+高劑量阿糖胞苷，其他推薦的方案還包括苯達莫司汀+利妥昔單抗。誘導治療達到CR后行ASCT鞏固治療，之后應用利妥昔單抗維持治療3年。(2)復發或難治性患者的治療復發或難治性MCL尚無標準治療方案，可以選擇一線治療時未使用的方案。目前二線及以上推薦的方案包括伊布替尼±利妥昔單抗、澤布替尼、奧布替尼、來那度胺+利妥昔單抗；其他可選擇的方案包括BR方案、RBAC500方案、硼替佐米±利妥昔單抗、R-DHAP方案、R-DHAX方案、GemOx方案、伊布替尼+來那度胺+利妥昔單抗、伊布替尼+維奈托克、維奈托克±利妥昔單抗等。基于一項Ⅱ期臨床研究結果，FDA于2013年11月13日批準伊布替尼用于一線治療失敗的MCL患者的治療。2017年8月30日，NMPA批準伊布替尼在中國上市，用于既往至少接受過1種方案治療的MCL患者。FDA和NMPA分別于2019年11月15日和2020年6月3日批準澤布替尼上市，用于既往接受過至少1種方案治療的成人MCL患者。2020年12月25日，奧布替尼被NMPA批準上市，適應證為既往至少接受過1種方案治療的MCL患者的治療。二線治療后獲得CR的患者可采用allo-SCT鞏固治療。3．預后因素相比IPI，簡易套細胞淋巴瘤國際預后評分系統(mantlecelllymphomainternationalprognosticindex,MIPI)對MCL的預后分層效果更好，目前被廣泛應用(表14)，0～3分為低危組，4～5分為中危組，6～11分為高危組。Ki-67是MCL中獨立于MIPI的一個重要的預后指標，Ki-67>30%與MCL的不良預后有關。其他不良預后因素還包括TP53突變和母細胞轉化等。結合Ki-67和MIPI的聯合評分系統被認為能夠更好地預測MCL患者的預后(表15)。表14

簡易套細胞淋巴瘤國際預后評分系統表15

MIPI聯合Ki-67評估套細胞淋巴瘤患者預后分組(七)伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma,BL)BL占所有NHL的1%～3%，占兒童NHL的40%。BL屬于高度侵襲性NHL，可分為地方流行型、散發型和免疫缺陷相關型等3個變異型。散發型BL主要見于發達國家，占成人NHL的1%～5%，占兒童淋巴瘤的30%，主要發生在兒童和青年中，男女比例為3∶1～2∶1，EBV陽性率<30%；地方流行型BL主要見于赤道附近的非洲國家，約占該地區兒童腫瘤的30%～50%，與EBV及地方性瘧疾感染高度相關，EBV陽性率>95%；免疫缺陷相關型BL主要見于HIV感染人群或器官移植的患者。1．臨床特點地方流行型BL最常出現下頜骨病灶，可以累及遠端回腸、腎、乳腺和長骨等結外組織和器官。散發型成人BL以腹腔大腫塊，特別是回盲部腫塊為常見臨床表現，面部特別是下頜骨受累罕見。BL是細胞倍增周期時間最短的腫瘤，生長迅速。BL結外受侵常見，頭頸、腹部、骨髓和中樞神經系統等是其常見的受累部位。2．病理診斷經典型BL形態學表現為較均一的中等大小腫瘤性B細胞彌漫增生，核分裂象及凋亡很明顯，常見星空現象。腫瘤細胞起源于生發中心，免疫表型常表現為sIgM(+)、單一輕鏈(+)、CD19(+)、CD20(+)、CD22(+)、c-Myc(+)、CD10(+)和BCL-6(+)、BCL-2(-)、CD5(-)、CD23(-)、MUM-1(-)和TdT(-)。BL增殖指數非常高，Ki-67陽性率近100%。即使形態學、免疫表型都為典型的BL，也要用FISH進行MYC檢測，其中t(8；14)占約80%，t(2；8)和t(8；22)占15%；鑒別診斷包括伴MYC、BCL-2和(或)BCL-6重排的高級別B細胞淋巴瘤和BL伴11q異常。EBV-EBER檢測對BL是必須的，約100%的地方流行型BL、30%的散發型BL及40%的免疫缺陷型BL存在EBV感染。2016年WHO造血與淋巴系統腫瘤分類新提出"伴11q異常BL"，其基因表達譜和臨床特點與經典BL類似，但無MYC基因異常，而是具有11q染色體改變。當BL同時伴有MYC、BCL-2和(或)BCL-6重排時，則從經典BL類型中獨立出來，歸入伴有MYC、BCL-2和(或)BCL-6重排的高級別B細胞淋巴瘤。3．治療(1)一線治療：BL患者的一線治療以化療為主，一般不推薦放療，即便為局限性病變也應采取全身治療的策略，診斷后應盡早開始治療，采用短療程高強度的多藥聯合方案化療。聯合利妥昔單抗可以改善患者長期生存，特別是>60歲的患者獲益更大。應進行CNS預防性治療，并充分預防腫瘤溶解綜合征的發生。LDH正常、Ⅰ期且腹腔腫塊完全切除或單個腹腔外腫塊直徑<10cm為低危患者，此外均為高危患者。<60歲的低危患者可選擇的誘導治療方案包括CODOX-M-R方案(環磷酰胺+長春新堿+阿霉素+高劑量甲氨蝶呤+利妥昔單抗)，或DA-EPOCH-R方案，或R-HyperCVAD方案；<60歲的高危患者可選擇CODOX-M-R或R-HyperCVAD方案，不能耐受強化療方案的患者可選擇DA-EPOCH-R方案，治療起始合并癥狀性CNS受累的患者治療中應包含能透過血腦屏障的藥物。對于≥60歲的低危和高危患者，治療選擇均為DA-EPOCH-R方案。若患者達到CR，則進行隨訪：第1年每2～3個月隨訪1次，第2年每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次。若患者治療后未達CR，則參加合適的臨床試驗或姑息性ISRT。(2)復發或難治性患者的治療：若患者一線治療后>6～18個月疾病復發，則推薦參加合適的臨床試驗或接受二線方案治療或進行最佳支持治療。二線化療可采用R-ICE方案、R-GDP方案、R-IVAC方案(利妥昔單抗+依托泊苷+異環磷酰胺+阿糖胞苷)、高劑量阿糖胞苷+利妥昔單抗等方案。二線治療后若患者達CR，可考慮ASCT±ISRT，或考慮allo-SCT±ISRT；若患者達PR，則繼續進行二線方案治療、ASCT±ISRT或allo-SCT±ISRT；若患者達SD或PD，則推薦參加合適的臨床試驗或包括姑息性ISRT在內的最佳支持治療。若患者一線治療后<6個月復發，則考慮參加合適的臨床試驗或最佳支持治療。4．預后因素散發型、成人、晚期、LDH升高、骨髓和CNS受侵和HIV陽性為BL不良預后因素。(八)淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblasticlymphoma,LBL)LBL約占成人NHL的2%～4%，兒童或青少年更常見。男性多見，男女之比超過2.5∶1。LBL可以分為T細胞來源(T-LBL)和B細胞來源(B-LBL)，T-LBL占LBL的80%以上，B-LBL約占LBL的10%～15%。LBL與急性淋巴細胞白血病(acutelymphocyticleukemia,ALL)有相似的臨床和實驗室特征，包括細胞形態學、免疫表型、基因型、細胞遺傳學以及臨床表現和預后，因此，WHO造血和淋巴組織腫瘤分類(2016年修訂版)將二者共同歸于前體淋巴細胞腫瘤，命名為前體T/B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(T/B-ALL/LBL)。但LBL與ALL在臨床特點上有所不同，通常將以腫塊性病變為主要表現的歸為淋巴瘤，而將以外周血和骨髓廣泛受侵為主要表現的歸為白血病。當臨床以腫瘤性病灶起病而無骨髓及外周血受侵或骨髓中腫瘤性淋巴母細胞<25%時診斷為LBL；當有骨髓和外周血受侵，骨髓中淋巴母細胞≥25%時，則診斷為ALL。1．臨床表現T-LBL的典型臨床表現為頸部淋巴結腫大伴前縱隔巨大腫塊所致的咳嗽、氣短、上腔靜脈阻塞，可伴有胸腔積液、心包積液等。淋巴結病