第四十六章抗惡性腫瘤藥物第四十六章抗惡性腫瘤藥物第一節(jié)概述惡性腫瘤癌肉瘤白血病結(jié)構(gòu)：異常功能：異常特征

-失控生長

-浸潤播散

-轉(zhuǎn)移第四十六章抗惡性腫瘤藥物一、腫瘤細胞生物學與藥物治療關(guān)系

細胞周期細胞凋亡細胞的增殖失控與端粒酶細胞分化侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤抑制基因的失活

原癌基因的激活第四十六章抗惡性腫瘤藥物1.細胞周期細胞增殖周期

細胞從一次分裂結(jié)束到第二次分裂完成增殖過程合成前期(Gl期)指細胞分裂終了到開始合成DNA之前的這段時期，約占1/2。DNA合成期(S期)主要合成DNA，同時也合成RNA和蛋白質(zhì)，約占1/4。有絲分裂前期(G2期)約占細胞周期的l／5。分裂期(M期)約占細胞周期的l／20，細胞含有二倍的DNA，分裂成二個Gl期子細胞。

每個子細胞進人下一細胞周期，或進人非增殖狀態(tài)，即G0期(靜止期)。第四十六章抗惡性腫瘤藥物增殖細胞群：按指數(shù)分裂的方式進行增殖。非增殖細胞群(G0期)腫瘤復發(fā)的根源無增殖力細胞群（分化細胞）與藥物治療關(guān)系不大細胞群生長比率(growthfraction，GF)增殖細胞群在全部腫瘤細胞中所占的比率。特點：GF值大的腫瘤，對藥物較敏感；GF小的敏感性較差。第四十六章抗惡性腫瘤藥物第四十六章抗惡性腫瘤藥物3.細胞增殖失控與端粒酶端粒酶(telomerase)：是一種能夠延長染色體端粒DNA序列的核糖核蛋白酶，它能以自身RNA為模板合成端粒DNA并加到染色體末端，維持端粒的基本長度，從而延長細胞壽命。端粒酶的縮短或消失過程被認為是細胞分裂停止的基礎(chǔ)。第四十六章抗惡性腫瘤藥物4.細胞分化正常細胞的增殖過程干細胞分裂，產(chǎn)生子代細胞，分化成相應(yīng)組織的成熟細胞。癌細胞的重要特征分化能力喪失第四十六章抗惡性腫瘤藥物5.侵襲和轉(zhuǎn)移正常細胞存在于“設(shè)定”的組織界限內(nèi)癌細胞失去了這種限制，不發(fā)生凋亡，還分泌一些酶，如金屬蛋白酶，分解細胞外基質(zhì)。6.腫瘤抑制基因失活正常細胞含有腫瘤抑制基因，發(fā)生突變則與癌癥有關(guān)。p53基因在細胞核內(nèi)起分子警察的作用

一些抑癌基因突變使DNA異常復制不能停止。第四十六章抗惡性腫瘤藥物7.原癌基因的激活原癌基因是能控制正常細胞生長和分化的基因（pre-oncogene)激活原因點突變、基因擴增、染色體轉(zhuǎn)位或某些病毒的作用第四十六章抗惡性腫瘤藥物二、抗腫瘤藥物分類及有關(guān)特性（一）分類1.按藥物來源及化學結(jié)構(gòu),分為7類（1）烷化劑（2）抗代謝藥（3）抗腫瘤抗生素（4）鉑類配合物（5）植物來源的抗腫瘤藥物（6）影響激素功能的抗腫瘤藥物（7）其他抗腫瘤藥物

第四十六章抗惡性腫瘤藥物2.

根據(jù)細胞增殖動力學分類（1）周期特異性藥物僅對增殖周期中某一期的腫瘤細胞有殺滅作用。

S期特異性藥物(抗代謝藥物)

氨甲蝶呤5-FU阿糖胞苷羥基脲（2）周期非特異性藥物M期特異性藥物長春堿長春新堿烷化劑抗癌抗生素鉑類激素類對增殖細胞群的各期以及G0期細胞都有殺傷作用。與細胞DNA結(jié)合。選擇性低，對正常組織的毒副作用大。第四十六章抗惡性腫瘤藥物（二）腫瘤細胞的抗藥性

腫瘤細胞對某一種或多種抗腫瘤藥物發(fā)生抗藥性，是腫瘤化療失敗的重要原因先天性抗藥性抗藥性可在治療一開始就出現(xiàn)獲得抗藥性開始化療有效，以后失敗。聯(lián)合用藥大劑量，短用藥間隔措施多藥抗藥性(multi-drugresistance)mdr-1基因細胞膜上有過量的P糖蛋白第四十六章抗惡性腫瘤藥物多藥抗藥性(multi-drugresistance)mdr-1基因細胞膜上有過量的P糖蛋白第四十六章抗惡性腫瘤藥物（三）抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)1．胃腸道毒性惡心、嘔吐①直接刺激胃腸道②血液中的化學成分作用于延腦嘔吐中樞2．骨髓抑制白細胞減少

嚴格地掌握藥物治療的適應(yīng)證；定期檢查血象；給予集落刺激因子3.影響上口愈合4.脫發(fā)5.畸胎6.。。。。第四十六章抗惡性腫瘤藥物第二節(jié)

常用抗腫瘤藥物烷化劑：化學活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，與細胞中具有親核作用物質(zhì)形成共價鍵，特別是容易與鳥嘌呤殘基中7位上的氮形成共價鍵，即可使細胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA發(fā)生鏈內(nèi)和鏈間的交叉連接，干擾轉(zhuǎn)錄和復制；也使核苷酸發(fā)生配對錯誤，使細胞的分裂增殖受到抑制或引起細胞死亡。一、烷化劑第四十六章抗惡性腫瘤藥物第四十六章抗惡性腫瘤藥物氮芥chlormethine

最早用于臨床的氮芥類藥物化學性質(zhì)活潑，在體內(nèi)迅速生成有高活性季銨化合物，易受到電子供體（蛋白質(zhì)的-SH,蛋白質(zhì)或DNA的-N-,DNA堿基或磷酸基的=O,DNA鳥嘌呤殘基中的7位上的N)的親核攻擊，形成共價鍵，完成烷基化過程。特點起效迅速，作用持久，選擇性低，對靜止期細胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥物。用途主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。第四十六章抗惡性腫瘤藥物環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX，環(huán)磷氮芥，癌得星）吸收口服吸收良好分布在肝和腫瘤組織內(nèi)分布濃度較高，可通過血腦屏障。代謝本身無活性，須在肝臟代謝，靠細胞色素P-450活化，轉(zhuǎn)變成磷酸胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。但肝藥酶誘導劑對此無影響。排泄原形及其代謝物由尿排出藥動學第四十六章抗惡性腫瘤藥物第四十六章抗惡性腫瘤藥物作用與作用機制環(huán)磷酰胺本身無抗癌活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。磷酰胺氮芥能與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，干擾DNA合成，抑制癌細胞的生長繁殖。特點抗瘤譜較氮芥廣，抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高，應(yīng)用廣泛。第四十六章抗惡性腫瘤藥物臨床應(yīng)用骨髓抑制出血性膀胱炎丙烯醛脫發(fā)、肝損害致畸、致突變對惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞性白血病、蕈樣真菌病效果顯著，對卵巢癌、乳腺癌、絨毛膜上皮癌、腦、頸、肺、前列腺等部位的惡性腫瘤也有效。不良反應(yīng)其他烷化劑白消安慢粒第四十六章抗惡性腫瘤藥物二、抗代謝藥

抗代謝藥物結(jié)構(gòu)與細胞生長繁殖所需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似，從而競爭性地抑制有關(guān)酶類，以偽代謝物的形式干擾核酸中嘌呤、嘧啶、葉酸等的代謝；也可與核酸結(jié)合，取代正常的核甘酸，干擾DNA合成，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖，

這類藥物主要作用于細胞周期的S期，屬細胞周期特異性藥物。第四十六章抗惡性腫瘤藥物甲氨蝶呤methotrexate，MTX藥理作用抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細胞的增殖。

兒童急性淋巴性白血病

絨毛膜上皮癌

乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌也有作用；成骨肉瘤

臨床應(yīng)用第四十六章抗惡性腫瘤藥物氟尿嘧啶（fluorouracil,5-Fu）藥理作用1.在細胞內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），與胸苷酸合成酶的活性中心共價結(jié)合，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。2.5-Fu的代謝物氟尿三磷結(jié)合到RNA，影響其功能。第四十六章抗惡性腫瘤藥物臨床應(yīng)用

與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，也用于非手術(shù)惡性腫瘤的姑息治療。不良反應(yīng)

骨髓和胃腸道的毒性脫發(fā)、指甲變化皮炎、皮膚色素沉著和萎縮、急性和慢性結(jié)膜炎心肌缺血等。第四十六章抗惡性腫瘤藥物巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）在體內(nèi)被次黃嘌呤-鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶催化變成偽核苷酸6-巰肌苷酸后才有活性。6-巰肌苷酸可抑制肌苷酸轉(zhuǎn)變成腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA的合成。所以，抑制S期的合成。

兒童急性淋巴性白血病。對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有一定療效。作為免疫抑制劑用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病以及器官移植。藥理作用臨床應(yīng)用第四十六章抗惡性腫瘤藥物羥基脲（hydroxyurea）

抑制核苷二磷酸還原酶

羥基脲可破壞組成該酶活性中心的酪氨酰游離基而起到抑制該酶的作用，從而抑制DNA合成治療慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多、原發(fā)性血小板增多等。第四十六章抗惡性腫瘤藥物阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）

DNA多聚酶抑制劑在體內(nèi)先轉(zhuǎn)化為5’-磷酸核苷酸(AraCMP)，然后與核苷酸激酶反應(yīng)形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者的積聚可強力抑制許多細胞的DNA合成。治療急性非淋巴細胞性白細胞的首選，對成人的急性非淋巴細胞白血病特別有效。第四十六章抗惡性腫瘤藥物三、抗腫瘤抗生素絲裂霉素

mitomycin抑制DNA合成分子中含有一個氮丙啶基團、一個醌基和一個米吐烷環(huán)（mitosanering)，可與腺嘌呤（A）上O6和G（鳥嘌呤）上N7交叉連接，抑制DNA合成。還可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂具抗菌作用，對G+＞G—廣譜抗瘤，治療各種實體瘤，與5-Fu等合用緩解胃腺癌和肺癌。與CTX等合用治療惡性淋巴瘤。第四十六章抗惡性腫瘤藥物放線菌素D（actinomycinD，更生霉素)從多種放線菌中分離得到口服吸收差，靜注后迅速分布到全身組織第四十六章抗惡性腫瘤藥物放線菌素D（actinomycinD，更生霉素)嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對之間，與DNA結(jié)合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA和蛋白質(zhì)的合成，進而抑制腫瘤細胞的增長。引起DNA單鏈斷裂通過游離基中介或通過II型DNA拓撲異構(gòu)酶的作用。屬細胞周期非特異性藥物，為已知的最強的抗癌藥之一。霍奇金病、絨毛膜上皮癌和腎母細胞瘤有突出療效，睪丸腫瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、卡波濟(Kaposi’s)肉瘤、軟組織肉瘤、內(nèi)皮細胞骨髓瘤也有較好療效。應(yīng)用第四十六章抗惡性腫瘤藥物四、鉑類配合物水解形成的帶正電的水化分子cis-Pt(NH3)2(H2O)(OH)+與G上N7和O6交叉連接，也與C和A結(jié)合，抑制DNA復制和轉(zhuǎn)錄，DNA斷裂和錯碼，抑制細胞有絲分裂。抗癌譜廣治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢癌

是治療睪丸癌最有效藥物之一順鉑、卡鉑第四十六章抗惡性腫瘤藥物五、植物來源的抗腫瘤藥物通過與微管蛋白結(jié)合，阻滯微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細胞分裂停止于M期，因此是M期細胞周期特異性藥物。大劑量長春新堿亦可殺傷S期細胞。長春堿與長春新堿之間無交叉耐藥性。長春堿(VLB)、長春新堿(VCR)夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿。藥理作用第四十六章抗惡性腫瘤藥物治療播散性非精原細胞睪丸癌長春堿與順鉑和博來霉素聯(lián)合應(yīng)用，首選急性淋巴細胞性白血病、霍奇金病和惡性淋巴瘤長春新堿。長春新堿與潑尼松合用對兒童急性淋巴細胞性白血病緩解率達90%。臨床應(yīng)用第四十六章抗惡性腫瘤藥物兩者區(qū)別長春堿的不良反應(yīng)主要為限制劑量性骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少，長春新堿不引起嚴重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。長春新堿神經(jīng)毒性比長春堿嚴重，為限制劑量的主要因素。第四十六章抗惡性腫瘤藥物

紫杉醇paclitaxel是從短葉紫杉或紅豆杉中提取分離的新的雙萜烯成分。是一種新型的抗微管藥物，具有廣譜抗癌作用。第四十六章抗惡性腫瘤藥物藥理作用與細胞中微管蛋白結(jié)合，促使細胞中微管雙聚體裝配成微管，抑制微管解聚化而使之穩(wěn)定，凍結(jié)在多聚狀態(tài)，從而抑制細胞中諸如運動和分泌等依賴微管蛋白的過程，阻斷細胞的有絲分裂，使之停止于G2晚期和M期，與長春堿作用不同，并不導致微管解聚。激活巨噬細胞起殺滅腫瘤的作用當其與γ-干擾素合用時，對激活巨噬細胞溶解腫瘤有增強作用。

紫杉醇paclitaxel短葉紫杉或紅豆杉中提取分離的新的雙萜烯成分。新型抗微管藥物，具有廣譜抗癌作用。第四十六章抗惡性腫瘤藥物

臨床應(yīng)用治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物，對鉑類等已有抗藥性的頑固性卵巢癌亦有效。對黑色素瘤、結(jié)腸癌和HIV引起的卡波濟肉瘤亦有效。第四十六章抗惡性腫瘤藥物乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。治療用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長，而且無骨髓抑制等不良反應(yīng)。缺點激素作用廣泛，副作用較多，選用時需特別注意。六、影響激素功能的抗癌藥物第四十六章抗惡性腫瘤藥物藥物分類（一）腎上腺皮質(zhì)激素雌、雄、孕激素等（二）促性腺激素釋放激素同類藥第四十六章抗惡性腫瘤藥物雄激素對晚期乳癌、絕經(jīng)期前后5年以內(nèi)的病人，以及有骨轉(zhuǎn)移者療效較好。其原理為①通過負反饋，抑制FSH（促卵泡素）分泌，減少雌激素產(chǎn)生，從而阻斷雌激素對乳癌生長的促進作用。②通過負反饋抑制LH（促黃體激素）的分泌，使催乳素水平下降，引起腫瘤退化。第四十六章抗惡性腫瘤藥物雌激素主要用于前列腺癌，也適用于絕經(jīng)期后7年以上的晚期乳癌有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移者其原理為①抑制垂體，減少促間質(zhì)細胞激素的分泌，從而減少睪丸間質(zhì)細胞分泌睪丸酮，也可減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素；②直接對抗雄激素的促前列腺癌組織生長的作用。第四十六章抗惡性腫瘤藥物孕激素可使部分子宮內(nèi)膜癌癥狀改善，腫瘤縮小，生存期延長。亦可用于乳癌，適用于絕經(jīng)期后不久的婦女，或雌激素無效的晚期乳癌而有軟組織轉(zhuǎn)移者或腎癌。作用原理①黃體