混合性結締組織病【病因和發病機制】【病理】【臨床表現】【實驗室檢查】【診斷和鑒別診斷】【治療】【預后】混合性結締組織病（mixedconnectivetissuedisease，MCTD）是Sharp等在1972年提出的一種彌漫性結締組織病。臨床上表現為皮膚、關節、肌肉的病損，以及臟器的損害。血清學能檢測到高滴度的抗核抗體（ANA）和抗核糖核蛋白（U1-RNP）抗體為其特征。由于其臨床表現部分具備系統性硬化癥（systemicsclerosis，SSc）、系統性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）或多發性肌炎（polymyositis，PM）、類風濕關節炎（rheumatoidarthritis，RA）等某些癥狀的混合，而又不能確定為其中的某一種結締組織病，故稱之為MCTD。【病因與發病機制】MCTD的病因和發病機制目前尚待進一步闡明。目前認為MCTD具有一定的遺傳素質，其遺傳表達基因是HLADRB1*04/*15。且HLA-B*08和DRB1*04：01是其發病風險基因，而DRB1*04：04、DRB1*13：01、DRB1*13：02則是保護性基因。SLE、系統性硬化、PM/DM的等位基因型分別是HLA-DR2和DR3、HLA-DR3或DR5、HLA-DR3，由此可見MCTD與SLE、DM、SSc的基因表達不盡相同，似乎提示MCTD是一相對獨立的結締組織病。在遺傳素質條件下，當外界因素如感染、環境干預時，對其免疫抗原或自身凋亡抗原吞噬、加工和處理，導致B淋巴細胞高度活化而產生抗U1-RNP抗體。組織病理學表現為皮膚、肌肉、關節滑膜、肺、心等組織均存在淋巴細胞和漿細胞的浸潤，以及組織血管炎的病理表現。高滴度的抗U1-RNP抗體是MCTD的特征性免疫學改變。U1-RNP包含A、C和70KD這3種抗原族，在SLE、SSc、DM均可檢測到。而C型即抗U1-RNPIgG型對MCTD的抗體檢測更具特異性。【臨床表現】女性發病較多，約占80%。以30歲左右多見，但兒童和老年也可患病。MCTD臨床癥狀復雜，不具備特征性改變。其典型的臨床表現是雷諾現象、臘腸指、關節炎/關節痛、肢端硬化、食管失遲緩、肌炎、肺動脈高壓。整個病程中可分散或集合表現出與SLE、SSc、DM/PM相似的皮損。和血管性疾病相關的雷諾現象見于75%～90%的患者，可在其他癥狀前幾個月或幾年出現。手背腫脹和臘腸樣手指占66%～88%，在本病具特征性。（一）皮膚表現甲周緣毛細血管擴張呈灌木叢型和甲小皮改變，見于50%以上患者，偶見嚴重的小血管性周圍性壞疽。也可為低補體蕁麻疹樣的血管炎或狼瘡樣顴部紅斑、盤狀紅斑，掌指、指間關節紫紅色丘疹及非瘢痕性禿發、光敏感、口腔和生殖器潰瘍、網狀青斑、結節紅斑等。肌肉病變約占80%～90%，一般癥狀較多發性肌炎輕；血清肌酶可升高，肌電圖可見肌炎樣異常。肌肉組織病理顯示局灶性炎癥性肌炎。幾乎所有患者都有多個關節痛，約3/4的患者有顯著關節炎，常累及手指、膝和足關節，但多數為一過性，很少引起骨破壞和指（趾）端硬化，偶見如類風濕關節炎畸形。（二）肌肉和關節心臟損害的發生率為11%～85%。10%～29%表現為心包炎；可有心肌炎、完全性傳導阻滯、心律失常和心力衰竭；少數可見瓣膜病變如二尖瓣關閉不全和狹窄等。肺部病變約占70%，較多見肺纖維化、胸膜炎。3/4的病例肺功能受損，最常見的為一氧化碳彌散功能障礙和肺活量減低，呼吸受限或出現運動性呼吸困難。約4%的患者由于肺小動脈內膜增生或繼發于肺纖維化而導致肺動脈高壓，提示預后較差，是本病重要死因之一。（三）心肺表現約70%的患者可累及，類似系統性硬化食管病變表現，食管蠕動減弱甚至消失，食管擴張、食管反流、吞咽困難等。尚可見十二指腸擴張和結腸腸壁囊樣積氣癥、蛋白丟失性腸病和胃腸道自主神經紊亂癥。約30%病例肝脾大及淺表淋巴結腫大。（四）消化道系統累及者約占15%。外周神經癥狀可能在未診斷MCTD之前即有表現。多數患者訴四肢末梢麻木，多與雷諾現象致末梢神經損害有關。常見的神經系統癥狀如三叉神經痛和無菌性腦膜炎，后者表現為發熱、頭暈、嘔吐或頸強直等癥狀；其他偶見癲癇發作、橫貫性脊髓炎、馬尾綜合征、發作性血管性頭痛或精神癥狀等。腦脊液中可檢測到高滴度的抗U1-RNP抗體、IL-6，并與病情的活動度成正相關。（五）神經系統臨床腎病發生率僅為5%，多無癥狀。兒童發生的腎損害較成人為重。有研究顯示抗U1-RNP抗體具有保護腎臟發生彌漫性病變的作用。但腎活檢異常者占20%，可見系膜增生性腎小球腎炎、局灶性腎小球腎炎，而彌漫增生型腎炎、膜性腎病少見。（六）腎臟白細胞減少、貧血、高球蛋白血癥、Coombs試驗陽性是常見的表現，且是疾病活動的表現。其他的表現如免疫性血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜少見。（七）血液系統表現【實驗室檢查】常有輕至中度貧血，白細胞減少，血小板降低，血沉增快。典型的免疫學特征為：①高滴度斑點型ANA；②高效價抗U1-RNP抗體；③抗Sm抗體陰性；④抗ds-DNA抗體罕見陽性；⑤補體水平正常或偏高。其他免疫學異常包括：約3/4病例有高球蛋白血癥，類風濕因子約半數陽性，Coombs試驗陽性，抗SS-A和抗SS-B抗體可陽性，90%病例可測出循環免疫復合物。15%的患者可檢測到抗磷脂抗體；血管緊張素轉換酶（ACE2）抗體和抗內皮細胞抗體（AECA）均可檢測到。【影像學及其他檢查】骨骼X線攝片，可兼或有RA、SSc樣關節損傷的表現，如骨皮質侵蝕、指骨侵蝕、關節周圍鈣化。食管檢查提示食管下段蠕動功能障礙；心臟超聲檢查可見瓣膜功能障礙、射血分數減低、肺動脈高壓；肺高分辨CT可見肺間質病變。肺功能顯示為二氧化碳彌散功能障礙。血管壁、皮膚、肌纖維內、腎小球基底膜可見IgG、IgM及補體沉積。腎活檢可見各型腎小球腎炎的病理改變。【診斷】MCTD目前尚無統一的分類診斷標準。以Sharp、Alarcon-Segovia、Kasukawa等標準較具代表性。其中以Kasukawa的敏感性（75%）、特異性（99.8%）為突出。A.共有癥狀1.雷諾現象2.手或指腫脹3.抗U1-RNP抗體（+）Kasukawa的分類診斷標準：B.混合癥狀1.狼瘡樣癥狀a.多關節炎b.淋巴結病變c.局部紅斑d.心包炎或胸膜炎e.白細胞減少，＜4×109/L或血小板減少＜10×109/L2.SSc樣癥狀a.肢端硬化b.肺纖維化、限制性肺改變，肺活量（VC）＜80%，彌散減少，一氧化碳彌散量（DLCO）＜70%c.胃腸動力不足，膨脹，賁門失弛緩3.肌炎樣癥狀a.肌無力b.磷酸肌酸激酶（CPK）升高c.肌電圖示肌源性損害診斷的必要條件：2項共有癥狀中至少1項+抗U1-RNP抗體陽性+3項混合癥狀中至少2項中的任意1項。上述多種分類診斷標準，對MCTD的分類診斷各有優缺點，筆者認為分類診斷標準中應加入對ANA陽性的要求，以及要求排除能確診為SLE、SSc、PM、DM的病例。【鑒別診斷】本病需與SSc、SLE、DM、PM相鑒別，參見本篇相關診斷標準，若符合就應診斷為相關疾病。首先提出MCTD概念的Sharp學者，在其診斷標準中一直將“嚴重肌炎”放在首位，可見其不易鑒別。目前普遍認同MCTD是一獨立的結締組織病，其雖有皮肌炎/肌炎的類似表現，但尚沒達到可以確診為皮肌炎/肌炎的條件。一個病例，如能確診皮肌炎/肌炎，則應該直接確診為皮肌炎/肌炎，而沒必要再診為MCTD，盡管其可能檢測到抗U1-RNP抗體陽性。同樣，如診為MCTD，則皮肌炎/肌炎的診斷應不存在。皮肌炎/肌炎有其特征性的皮膚損害表現，以及可能檢測到抗Jo-1抗體或抗PM抗體，可與MCTD相鑒別。【治療】對于僅有發熱、關節炎、輕癥的皮損、系統損害不明顯的患者，一般非甾體抗炎藥大多可以控制癥狀；同時輔以硫酸羥基氯喹；對于關節炎癥狀嚴重、傾向RA者，可選用甲氨蝶呤、來氟米特、生物制劑治療。對于臟器損害嚴重者，如伴肺間質病變者，血管炎、腎病、重癥肌炎者，重度血小板減少性紫癜者，糖皮質激素有較好的療效。起始治療劑量0.5～1mg/（kg·d）的潑尼松治療，1個月后，以每周5mg逐漸緩慢減量。直至小劑量5～10mg/d維持。部分患者僅以激素治療無法達到療效，還需輔以其他免疫抑制劑治療，如環磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等。ACE抑制劑對腎病、高血壓有改善作用。對雷諾現象或輕度肺動脈高壓患者可選用鈣通道拮抗劑如硝苯地平，前列環素如口服制劑貝前列素鈉片。以SSc為主要表現者，可加用具有抗纖維化作用的藥物如D-青霉胺、秋水仙堿治療。【預后】MCTD重要臟器累及相對較少且損害較輕，故其預后相對良好。正確診治和隨訪能使多數患者病情長期穩定。其中SLE癥狀最易改