第十六章蘇州大學衛生統計學教研室隨訪資料的分析第16章生存分析前言為什么要引入生存分析方法？臨床上有許多隨訪資料,如有兩組肺癌病人,病情、性別、年齡等因素齊同，一組并病人用單純手術治療，另一組用手術+放療，隨訪5年，怎樣綜合評定治療效果？第16章生存分析表16-1甲（手術組）、乙（手術+放療）兩組治療方案肺癌病人臨床隨訪結果第16章生存分析什么是生存時間資料？所以疾病預后的好壞,出現這種結局所需要的時間。慢性疾病，如惡性腫瘤、糖尿病、高血壓、心血管等疾病療效的分析，單純的治愈率不能敏感地反映出治療的效果。有一類資料含有結局和時間兩方面的信息，它源于壽命統計，通過隨訪收集，特稱為生存時間資料（survivaldata）。生存時間資料的分析方法簡稱為生存分析。第16章生存分析某臨床醫生將22例肺癌患者隨機分成兩組，分別采用化療和放化療聯合治療，從緩解出院日開始隨訪，隨訪時間(月)如下(帶“+”號的數據表示患者至少活了多少個月)。化療組1,2,3,5,6,9+,11,13,16,26,37+放化療聯合組10,11+,14,18,22,22,26,32,38,40+,42+5第16章生存分析共同特點①蘊涵有結局和時間兩個方面的信息；②結局為兩分類互斥事件；③一般是通過隨訪收集得到，隨訪觀察往往是從某統一時間點(如確診、入院或實施手術等某種處理措施后)開始，觀察到某規定時間點截止；④常因失訪等原因造成某些研究對象的生存時間數據不完整，分布類型復雜。6第16章生存分析第一節生存分析中基本概念2.起始事件：反映研究對象生存過程起始特征的事件如疾病“確診”、“開始治療”、“接觸毒物”等。3.終點事件（死亡事件、失效事件）：反映研究對象生存過程特定結局的事件，如“死亡”、“痊愈”、“出現毒性反應”。1.生存時間（失效時間）：起始事件與終點事件的時間間隔t。時間的尺度可以是分、小時、天、月、年等。、基本概念第16章生存分析截尾值（censoredvalue）（終檢）隨訪過程中，由于某種原因未能觀察到所期望的事件發生，這些個體所提供的數據稱截尾值或刪失值。刪失原因：

1.隨訪對象失訪、死于其他疾病

2.隨訪結束時對象仍存活

3.治療措施改變4.生存資料的類型完全數據：是指在整個隨訪研究期間能夠觀察到終點事件，即能夠觀察到從起點到終點的生存時間第16章生存分析5.1觀察對象同時進入研究，即研究起始時間相同，這類研究常見于：隊列研究、動物實驗等。5.隨訪研究的模式5.2觀察對象逐個進入研究，即研究起始時間不同，多見于臨床隨訪研究。

●

▲

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起始事件

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▲

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╳

▲

終點事件

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●

▲

╳

失

訪

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╳

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╳

○

截

尾

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○

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○

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○

研究時間

研究時間

研究起點

研究終點

研究起點

研究終點

圖15-1隊列研究示意

圖15-2

臨床隨訪研究示意

第16章生存分析死亡率：死亡概率：q=年內死亡人數/年初觀察人數生存概率：P=該年活滿一年的人數/年初觀察人數=1-q第16章生存分析6.生存函數（survivalfunction）生存函數又稱累積生存概率，記為S(tk)，是病人活到t時刻仍然存活的概率常用S(tk)=P(Ttk)。實際應用中計算：tk時刻仍然存活的例數/觀察總例數。其中T為病人存活的時間。但如果含有截尾數據，分母分段校正。故采用概率乘法原理計算生存率，生存概率用p表示，生存率估計的應用公式為：

S(tk)=P(T

tk)=p1p2…pk

S(0)=1S()=0第16章生存分析生存曲線：各時點的累積生存概率連接在一起的曲線圖。半數生存期

中位生存期（mediansurvivaltime）：即壽命表中的中位數，表示有50%的個體存活的時間。第16章生存分析第16章生存分析7.死亡函數：表示一個觀察對象從開始觀察到時間t為止的死亡概率，隨時間上升的函數F(t,X)=P(Tt,X),t+時，F(t,X)=1

生存函數與死亡函數的關系：S(t,X)=1-F(t,X)

8.死亡密度函數：所有觀察對象在t時刻的瞬時死亡率

第16章生存分析9.風險函數：生存時間達到t的一群觀察對象在t+?t區間內死亡的概率極限。第16章生存分析例16-1現有40個肝癌病人的隨訪資料，見表16-2,試估計生存函數、死亡密度函數和風險函數。表16-240個肝癌病人的隨訪資料第16章生存分析二、生存分析的基本內容

2.生存過程的比較1.生存過程的描述3.影響因素的分析生存分析已形成了一套較為完善的理論體系，可概括如下：第16章生存分析三、生存分析的基本方法研究目的非（半）參數方法參數方法生存過程的描述乘積—極限法（Kaplan-Meier）指數分布壽命表法Weibull分布Turnbull估計（危險率估計）Gamma分布Logistic分布對數正態分布第16章生存分析研究目的非（半）參數方法參數方法生存過程的比較對數秩（log-rank）檢驗指數分布分層對數秩檢驗Weibull分布Gehan檢驗Gamma分布廣義Wilcoxon檢驗Logistic分布Mantel-Haenszel檢驗對數正態分布第16章生存分析研究目的非（半）參數方法參數方法影響因素的分析Cox比例風險模型指數分布非比例風險模型Weibull分布Logistic回歸模型第16章生存分析第二節生存率的估計一、小樣本生存率的乘積極限法(Kaplan-Meier)例16-2在兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）的生存研究中，有21例高危兒童ALL的臨床隨訪資料。生存時間定義為確診日期到病人死亡日期的時間跨度，得到的生存時間（月），見表16-3第（1）欄，其中有“＋”者是截尾數據，表示病人仍生存或失訪。試計算其生存率與標準誤。第16章生存分析表16-3高危ALL兒童生存率計算方法

第16章生存分析生存率的標準誤計算表示把小于和等于t時刻的各種非截尾值所對應的全部加起來（式15-6）（式15-7）第16章生存分析總體生存率的可信區間計算公式：第五個月總體生存率的95%CI：（1）正態分布法第16章生存分析（2）尾部總體率的區間估計G(T>t)的漸近標準誤為：生存率的對數變換公式G(T>t)的95％CI:總體生存率95％CI:第16章生存分析生存曲線高危兒童ALL病人生存曲線

0.000.250.500.751.00month020406080100120140CensoredObservations第16章生存分析中位生存時間的計算采用內插法：t=15.5（月）第16章生存分析二、大樣本生存資料的壽命表估計法

在樣本較大時，隨訪病例的生存時間常可按年、月或日進行分組，得出具有若干時間段的頻數表。例16-4某研究收集了1980-1993年中山市肺癌新發患者2238例，經隨訪將有關資料整理后列于表16-5，其中生存時間是以月計算的，試計算其生存率及其標準誤。第16章生存分析表16-52238例肺癌病人生存率及其標準誤計算29第16章生存分析

圖16-42238例肺癌病人生存率曲線30第16章生存分析第三節生存曲線的比較

兩組及多組生存曲線的比較一般用log-rank檢驗。log-rank檢驗是以生存時間的對數為基礎推導出來的，其基本思想是實際死亡數與期望死亡數之間的比較。v=組數－131第16章生存分析

例根據例16-2和例16-3的隨訪資料，問高危兒童和標危ALL兒童的生存率有無差別？第16章生存分析注意事項對于大樣本資料生存率比較，可以將其整理成頻數表形式，其基本原理與上述方法相同。用log-rank檢驗對樣本生存率進行比較時，要求兩組生存曲線不能交叉，生存曲線的交叉提示有某種混雜因子存在。此時應采用分層的方法或多因素的方法來校正混雜因素。另外，當假設檢驗推斷有差別時，可以通過生存曲線、半數生存期及相對危險度等指標來評價其效果。第16章生存分析對于生存分析數據，國外學者提出針對具體問題提出了許多處理方法，包括統計描述和統計推斷在實踐中，人們發現許多生存分析資料，尤其是醫學隨訪資料有其特殊性：生存時間分布復雜；存在截尾數據；有時需要將多個因素同時考慮1972年英國統計學家Cox提出了比例風險模型(Cox’sproportionalhazardregressionmodel)，解決了上述的問題如何進行生存時間的影響因素分析？第四節Cox比例風險模型第16章生存分析Cox模型的基本形式生存分析的目的在于研究因素Ｘ與觀察結果之間的關系；當累積生存率或稱生存函數S(t,X)受到因素的影響時，傳統的方法是考慮回歸分析，即各因素對S(t,X)的影響Ｃox模型不直接考察生存函數S(t,X)與因素之間的關系，而用風險率函數h(t,X)作為應變量第16章生存分析Cox模型的表達形式及含義中，右側可以分為兩部分：h0(t)沒有明確定義，其分布與形狀無明確的假定，這是非參數部分；另一部分是參數部分，其參數可以通過樣本的實際觀察值來估計。由于h0(t)分布類型未知，將它移到等式左邊，并取自然對數，得到：由式中可以看到，

j

表示當協變量Xj每改變一個單位時，所引起的相對危險度的自然對數值的改變。t時刻個體暴露于危險因素與非（低）暴露狀態下發病的風險比第16章生存分析參數估計與假設檢驗Cox模型中的參數是在偏似然函數(Partiallikelihoodfunction)的基礎上采用最大似然法估計的，在得到參數后，還需對參數進行假設檢驗。1.似然比檢驗2.得分檢驗3.Wald檢驗第16章生存分析例16-5為了探索影響兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）長期生存的預后因素。采用回顧性隊列研究，對1990年1月1日至1995年12月30日期間在蘇州大學附屬兒童醫院血液科就診,治療時間大于2周,年齡<15周歲獲得有效隨訪的118例ALL初診患兒進行生存分析。通過設計調查表調查：人口學特征資料如性別、年齡、家庭年收入；臨床資料包括ALL類型、初診白細胞數等，可通過摘錄病史獲得；而調查對象的存活狀態及死亡時間通過隨訪的方式獲得，本研究通過信訪、電話和上門采訪相結合的方式，以提高應答率（92％）。表16-6顯示了部分調查對象的關鍵變量調查信息。本研究的起始時間為ALL的確診日期，終點日期為病人的死亡日期；如果研究對象仍存活，研究的截尾日期設定為2000年6月30日。38第16章生存分析表16-7變量賦值表39第16章生存分析擬合Cox模型的方法和策略一般先做