支氣管哮喘診治新進展（bronchialasthma）福建醫科大學從屬協和醫院呼吸科林挺巖支氣管哮喘的診治進展第1頁

概述

病因和發病機制

病理

臨床表現

試驗室和其它檢驗

診療標準

判別診療

治療

講授主要內容支氣管哮喘的診治進展第2頁概述因為哮喘和醫生束手無策而死于維也納貝多芬1770-1827支氣管哮喘的診治進展第3頁支氣管哮喘的診治進展第4頁

支氣管哮喘是由各種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、嗜中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參加氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥造成氣道高反應性增加,并引發重復發作性喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀,常在夜間和（或）清晨發作、加劇,通常出現廣泛多變可逆性氣流受限,多數患者可自行緩解或經治療緩解定義支氣管哮喘的診治進展第5頁哮喘炎癥學說老觀念--痙攣學說

重復解痙治療新進展--炎癥學說

發作期:快速緩解氣道痙攣+抗炎

緩解期:長久抗炎治療，控制發作支氣管哮喘的診治進展第6頁哮喘本質--此“炎”非彼“炎”Inflammation

非特異性變應性炎癥

嗜酸性粒細胞浸潤為主吸入糖皮質激素為主抗炎治療

Infection

特異性炎癥:

紅，腫，痛，熱

中性粒細胞浸潤為主抗生素為主抗感染治療支氣管哮喘的診治進展第7頁〔流行病學〕全球約1.6億患者,患病率1-13%不等,我國1-4%,兒童發病率高于成人,有報道半數12歲以前發病,40%有家族史。支氣管哮喘的診治進展第8頁〔病因和發病機制〕一、病因遺傳原因和環境原因雙重影響遺傳原因相關:40%有家族史。環境原因包含一些激發原因分為致敏性:吸入性:花粉、塵螨、皮屑食入性:魚、蝦、蟹、蛋、奶藥品性、青霉素、阿斯匹林、心得安非致敏性:包含感染如細菌、霉菌、病毒,寄生蟲等，冷空氣，化學性氣體、粉塵、運動及情緒波動等。支氣管哮喘的診治進展第9頁

二、發病機制

發病機制不完全清楚多認為哮喘與變態反應、氣道炎癥、氣道反應性增高及神經等原因相互作用相關

支氣管哮喘的診治進展第10頁二、發病機制:和變態反應、氣道炎癥，氣道高反應性及神經等原因相關。（一）變態反應:當變應原進入含有特異性體質病人機體后B淋巴細胞（或槳細胞）合成大量特異性IgE與支氣管粘膜下肥大細胞（及血液中嗜堿粒細胞）表面高親和性IgE受體結合，成為致敏肥大細胞，（特異性IgE也可結合于巨噬細胞，單核細胞、嗜酸細胞上低親和性受體），當再次接觸特異性抗原致敏肥大細胞上IgE和特異性抗原（過敏原）交聯等使肥大細胞合成并釋放各種活性介質如組胺，嗜酸性粒細胞趨化因子等造成平滑肌收縮粘液分泌增加，血管通透性增高和炎癥細胞浸潤等，產生哮喘臨床癥狀，依據過敏原吸入后哮喘發生時間分為速發型哮喘反應（IAR），和遲發型哮喘反應（LAR），速發型哮喘幾乎在吸入變應原同時馬上發生反應，15-30分鐘達高峰，2小時后逐步恢復正常。遲發型哮喘約6小時左右發病，連續時間長，可達數天，臨床癥狀重，常呈連續性哮喘表現，遲發型哮喘不但與IgE介導肥大細胞脫顆粒相關，主要是氣道炎癥所致，是氣道變應性炎癥結果。支氣管哮喘的診治進展第11頁（二）氣道炎癥學說:氣道慢性炎癥是哮喘本質，此時支氣管壁內大量炎性細胞（肥大細胞、嗜酸性粒細胞，T淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等）浸潤和聚集。分泌出50各種炎癥介質和25種以上細胞因子（組胺、前列腺素、白三烯、內皮素等）使氣道反應性增高，氣道收縮，粘液分泌增加，血管滲出增多，在哮喘發病中起主要作用。（三）氣道高反應性（AHK）表現為氣道對各種剌激出現過強或過早收縮反應，氣道炎癥是造成氣道高反應性原因之一，氣道高反應性是哮喘發生發展一個主要原因。支氣管哮喘的診治進展第12頁白細胞介素18對豚鼠哮喘模型氣道炎癥作用試驗觀察陳湘琦林挺巖（福建醫科大學從屬協和醫院呼吸內科福州350001）[摘要]目標觀察白細胞介素18對豚鼠哮喘模型氣道炎癥作用。方法采取卵蛋白(OVA)腹腔注射致敏加霧化吸入激發方法復制豚鼠哮喘模型。30只豚鼠隨機均分成3組進行處理,分別為哮喘模型組(A組)、模型對照組(B組)和IL-18干預組(C組)。光鏡下檢測各組豚鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎癥細胞計數及分類,用酶聯免疫吸附法測定BALF中Th1細胞因子IFN-γ、IL-2和Th2細胞因子IL-4.IL-5濃度,并進行3組之間比較。結果豚鼠BALF中嗜酸粒細胞(EOS)個數A組、B組、C組分別為(98±58)×106/L、(12±10)×106/L、(29±10)×106/L,A組與B組、C組比較差異有非常顯著性(P<0.01);中性粒細胞個數A組與B組、C組比較差異有顯著性(P<0.05)。IFN-γ和IL-2濃度A組與B組比較差異有顯著性(P<0.05),與C組比較差異有非常顯著性(P<0.01)。IL-4濃度A組與B組、C組比較差異有顯著性(P<0.05);IL-5濃度A組與B組、C組比較差異有非常顯著性(P<0.01)。結論IL-18可經過調整Th1/Th2細胞因子平衡而到達控制哮喘氣道炎癥作用。[關鍵詞]白細胞介素18;哮喘;炎癥;趨化細胞因子類Effectsofinterleukin-18onasthmaticairwayinflammation:experimentalstudyofguineapigasthmaticmodelCHENXiang-qi,LINTing-yangDepartmentofRespiratoryDiseases,UnionHospital,FuJianMedicalUniversity,Fuzhou,350001,China[abstract]objectiveToinvestigatetheeffectsofInterleukin-18(IL-18)onasthmaticairwayinflammation.MethodsThirtyhealthyadultmaleguineapigswererandomlydividedinto3equalgroups:asthmaticmodelgroup(GroupA),undergoingintraperitoneallyinjectionofovalbumin(OVA)onceandsprayingofOVAaerosolonceadayfor5days;controlgroup(GroupB),undergoingintraperitoneallyinjectionofOVAonceandsprayingofnormalsalineaerosolonceadayfor5days;andinterleukin(IL)-18ofinterventiongroup（GroupC）undergoingintraperitoneallyinjectionofOVAonceandntraperitoneallyinjectionofIL-18onthedays1,3.8,10,15,17,and19.Twenty-fourhoursafterthefinalsprayingorIL-18injectionthebronchalveolarlavagefluid（BALF）oftheleftlungwereobtained.HEstainingwasconductedtothesedimenttoexaminethenumbersofeosinophils,neutrophils,andmonocytes.ELISAwasusedtodetecttheTh1/Th2cytokinesintheBALF.Theleftlungunderwentpathologicalexamination.ResultsThenumberofEOSinBALFofGroupAwas(98±58)×106/L,significantlyhigherthanthoseofGroupB,(12±10)×106/L,andGroupC,(29±10)×106/L(P<0.01andP<0.05).ThenumbersofneutrophilsintheBALFofGroupAwas(24±支氣管哮喘的診治進展第13頁白細胞介素13在哮喘發病機制中作用

福建醫科大學從屬協和醫院呼吸內科林挺巖王君支氣管哮喘(簡稱哮喘)是嚴重威脅健康慢性呼吸道疾病,是因為Th2型細胞過分釋放細胞因子誘導IgE產生,造成肥大細胞和嗜酸性粒細胞脫顆粒,引發氣道速發型過敏反應和以嗜酸性粒細胞浸潤為主慢性炎癥。白細胞介素13(IL-13)是一個主要介導變態反應Th-2型細胞因子,與哮喘發生、發展關系親密[1]。本文就IL-13生物學功效、近年來與哮喘關系研究進展作一綜述。1IL-13基因結構及產物編碼人IL-13(hIL-13)基因定位于染色體5q31,約4.6kb,為單考貝基因,由4個外顯子和3個內含子組成。其cDNA全長為1.4kb,含有單一開放閱讀框架。hIL-13基因在IL-4基因上游約-25kb處,在染色體上與IL-3、IL-4、IL-5.IL-9和GM-CSF基因相鄰,組成一個基因家簇。hIL-13是由132個氨基酸組成非糖基化蛋白,分子量為12KD。IL-13蛋白和IL-4蛋白有25%同源性[2]。2IL-13起源、受體和信號傳導IL-13主要由活化Th2細胞分泌,而活化單核細胞、CD8+細胞、B細胞等也可分泌少許IL-13。編碼IL-13受體(IL-13R)基因定位于X染色體Q24區,屬于細胞因子受體超家族中IL-2R亞家族組員。IL-13R復合物廣泛表示于各種細胞上,如巨噬細胞、單核細胞、B細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞和一些腫瘤細胞等。有試驗研究證實,有兩種hIL-13R鏈,分別由兩個不一樣cDNA編碼,命名為IL-13Rα1和IL-13Rα2。IL-13Rα1cDNA編碼427個氨基酸,以低親協力結合IL-13,IL-13α2由380個氨基酸組成,在無IL-4Rα鏈存在時與IL-13結合為高親和性。IL-13受體復合物均由兩條鏈組成,有三種組成形式,分別為:IL-4Rα鏈和IL-13Rα1鏈、IL-4R和IL-13α2鏈、IL-13Rα1鏈和IL-13Rα2鏈。支氣管哮喘的診治進展第14頁誘導痰中炎性細胞及細胞因子在哮喘患者發病中作用福建醫科大學從屬協和醫院呼吸內科林挺巖陳湘琦李志鷹吳峰劉青陳麗敏

摘要目標：探討白細胞介素13（IL-13）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）在哮喘中發病機制以及診療意義。方法：采取酶聯免疫吸附法（ELASE）測定33例哮喘患者誘導痰上清液及血清中IL-13.TNF-α，同時用肺功效儀測定FEV?%pre及計數痰涂片中嗜酸粒細胞，與20例健康對照者結果進行比較，同時分析IL-13.TNF-α與痰炎癥細胞及FEV?%pre關系。結果：①哮喘組痰LogIL-13濃度2.09±0.25pg/ml、嗜酸粒細胞/白細胞%（EOS/Leu%）15.8±5.7%、痰TNF-α濃度58.38±13.28pg/ml高于對照組LogIL-13濃度1.71±0.19pg/ml、EOS/Leu%1.6±0.4%和TNF-α濃度15.20±4.99g/ml有顯著差異；②哮喘組痰LogIL-13濃度與痰內EOS/Leu%呈正相關（г=0.823，p=0.000），與FEV?%pre呈負相關（г=0.752，p=0.000）。結論：哮喘發作時IL-13.TNF-α濃度及嗜酸粒細胞顯著增高，提醒IL-13可能經過對嗜酸粒細胞調整從而參加哮喘發病過程，同時IL-13參加哮喘呼吸道炎癥及其呼吸道高反應性發生機制。

主題詞哮喘/病理生理學哮喘/診療白細胞介素13/代謝腫瘤壞死因子α/代謝支氣管哮喘的診治進展第15頁（四）神經機制,支配氣道口徑神經有3類,每類神經均包含可使氣道平滑肌收縮或舒張受體。比如腎上腺素能神經α受體,膽堿能神經M1和M3受體興奮,和非腎上腺素能非膽堿能神經釋放出神經激肽、P物質可引發氣道口徑縮小；相反,腎上腺素能神經β受體,膽堿能神經M2受體興奮和非腎上腺素能神經VIP受體（血管活性腸肽）,一氧化氮可使氣道口徑變大,哮喘減輕。支氣管哮喘的診治進展第16頁支氣管哮喘的診治進展第17頁粘液分泌過多嗜酸性細胞肥大細胞抗原Th2細胞血管擴張新血管形成血漿滲出

水腫形成中性粒細胞粘液栓巨噬細胞/樹突狀細胞平滑肌收縮肥大/增生膽堿能反射上皮脫落上皮纖維化感覺神經激活神經激活哮喘當代觀點支氣管哮喘的診治進展第18頁速發性哮喘反應(immediateasthmaticreaction,IAR)15～30分鐘到達高峰,2小時后逐步恢復正常遲發性哮喘反應(lateasthmaticreaction,LAT)數10小時后方始發作哮喘,連續時間長,可達數天支氣管哮喘的診治進展第19頁

早期肉眼可無異常疾病發展肉眼可見肺膨脹及肺氣腫,支氣管及細支氣管內含有粘液栓鏡下可見氣道上皮下有肥大細胞、肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞與中性粒細胞浸潤氣道黏膜下組織水腫,微血管通透性增加支氣管平滑肌痙攣,杯狀細胞增殖重復發作,肌層肥厚,氣道上皮細胞下纖維化病理支氣管哮喘的診治進展第20頁Acuteonchronicinflammation慢性炎癥結構改變急性炎癥

發作激素療效

反應時間哮喘炎癥發展過程BarnesPJ支氣管哮喘的診治進展第21頁急性炎癥慢性炎癥氣道重塑增加炎癥細胞數量上皮損傷支氣管收縮黏膜水腫氣道分泌增多氣道狹窄氣道高反應性降低氣道可逆性癥狀哮喘惡化/加重細胞增殖增加細胞外基質支氣管哮喘的診治進展第22頁一、癥狀重復發作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽常在夜間和(或)清晨發作、加劇可自行或經治療緩解,緩解后如同常人咳嗽變應性哮喘患者可無喘息

臨床表現支氣管哮喘的診治進展第23頁

二、體檢廣泛呼氣性哮鳴音呼氣音延長輕度或非常嚴重時可不出現支氣管哮喘的診治進展第24頁1、血液檢驗2、痰液檢驗3、呼吸功效檢驗FEV1、FEV1/FVC％、PEF均降低，緩解期可恢復正常4、動脈血氣分析5、胸部X線檢驗6.特異性變應原檢測試驗室和其它檢驗支氣管哮喘的診治進展第25頁〔試驗室和其它檢驗〕一、血液檢驗,發作時可有嗜酸粒細胞增高（計數正常50—300/mL）感染時白細胞升高，中性粒細胞百分比增高。二、痰液檢驗:痰涂片見較多嗜酸粒細胞，可見粘液栓和透明哮喘珠，合并感染涂片及培養可找出致病菌。經過誘導痰液中細胞因子和炎性介質含量測定，幫助哮喘診療及病情判斷。三、呼吸功效檢驗:在哮喘發作時相關呼氣流速全部指標均顯著下降，一秒鐘用力呼氣量（FEV1），一秒鐘用力呼氣量占用力肺活量比值FEV1/FVC%，最大呼氣中期流速（MMFR），呼氣流量峰值（也叫最大呼氣流量PEF）均降低，緩解期可逐步恢復。哮喘病人支氣管痙攣肺通氣功效障礙，但彌散功效正常。峰流速儀:用來測最大呼氣流量（PEF）。支氣管哮喘的診治進展第26頁四、動脈血氣分析,哮喘發作可缺氧,PaO2降低,因為過分通氣PaCO2下降,PH↑表現為呼吸性堿中毒,可面罩給O2糾正。嚴重哮喘氣道阻塞嚴重,CO2潴留,PaCO2升高為呼吸性酸中毒。五、胸部X線檢驗,早期兩肺透亮度增加,呈過分充氣狀態,并發呼吸道感染可見肺紋理增加及炎性浸潤陰影,要注意肺不張、氣胸、縱隔氣腫并發癥。六、特異性變應原檢測,用放射性變應原吸附試驗測定IgE,過敏性哮喘者血清IgE可較正常人高2-6倍。在緩解期用可疑過敏原作皮膚劃痕或皮內試驗,可作出過敏原診療,要注意誘發哮喘或全身反應,休克等及時采取對應處理。支氣管哮喘的診治進展第27頁1.重復發作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理化學剌激、病毒感染、運動等相關2.可聞哮鳴音3.上述癥狀可經治療或自行緩解4.除外其它疾病所引發喘息、胸悶和咳嗽5.癥狀不經典者(如無顯著喘息和體征)最少應有以下三項中一項陽性∶（1）支氣管激發試驗或運動試驗陽性；（2）支氣管舒張試驗陽性[一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）增加12%以上，且FEV1增加絕對值＞200ml]；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內變異率或晝夜波動率≥20％符合1～4條或4.5條者，可診療診療標準支氣管哮喘的診治進展第28頁(一)分期

依據臨床表現支氣管哮喘可分為急性發作期（exacerbation）、慢性連續期（persistent）和緩解期。緩解期系指經過治療或未經治療癥狀、體征消失,肺功效恢復到急性發作前水平,并維持3個月以上(新版“指南”)。支氣管哮喘的診治進展第29頁哮喘急性發作是指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發生,或原有癥狀急劇加重,常有呼吸困難,以呼氣流量降低為其特征,常因接觸變應原等刺激物或治療不妥等所致。支氣管哮喘的診治進展第30頁慢性連續期是指在相當長時間內,每七天均不一樣頻度和（或）不一樣程度地出現癥狀（喘息、氣急、胸悶、咳嗽等）支氣管哮喘的診治進展第31頁(二)病情嚴重程度分級哮喘患者病情嚴重程度分級應分為三個部分

1.治療前哮喘病情嚴重程度分級：包含新發生哮喘患者和既往已診療為哮喘而長時間未應用藥品治療見表1支氣管哮喘的診治進展第32頁表1正規治療前哮喘嚴重度分級治療前臨床表現癥狀夜間癥狀PEFSTEP4重度連續STEP3中度連續STEP2輕度連續STEP1間歇發作連續有癥狀限制日常活動天天又有癥狀天天需用

2-激動劑發作時影響活動>1次/周但<1次/天<1次/周頻繁>1次/周>2次/月<2次/月<60%預計值變異率>30%>60%-<80%預計值變異率>30%>80%預計值變異率20-30%>80%預計值變異率<20%全球哮喘防治創議(GINA年)支氣管哮喘的診治進展第33頁重度連續重度連續重度連續重度連續重度連續重度連續中度連續中度連續重度連續中度連續輕度連續輕度連續中度連續輕度連續間歇發作間歇發作嚴重度分級中度連續輕度連續間歇發作病人當前癥狀及肺功效原設定治療級別表2治療期間（已用藥）

哮喘病情嚴重程度分級診療標準支氣管哮喘的診治進展第34頁哮喘控制水平分級任意一周內出現1次?出現部分控制3項或3項以上特征<80%預計值或個人最正確值（如已知）正常肺功效?

(PEForFEV1)≥1次/年*無惡化＞2次/周無(≤2次/周)需緩解藥品治療任何無夜間癥狀/夜間覺醒任何無活動或運動受限＞2次/周無(≤2次/周)日間癥狀未控制（任意一周內）部分控制

(任意一周內滿足一項或兩項標準)控制(符合全部以下標準)特征任何急性加重出現均應重新評定維持治療,以確保治療足夠到達控制哮喘?任意一周內一次惡化即可認為該周內哮喘未得到控制?對5歲及5歲以下兒童,肺功效并不是一項可靠測試指標支氣管哮喘的診治進展第35頁哮喘臨床控制水平評定工具

（1）哮喘控制測試（theAsthmaControlTest,ACT）（2）哮喘控制問卷（theAsthmaControlQustionnaire,ACQ）（3）哮喘療效評定問卷（theAsthmaTherapyAssessmentQustionnaire,ATAQ）（4）哮喘控制記分系統（theAsthmaControlScoringSystem）有利于改進哮喘控制,逐周或逐月提供可重復客觀指標,改進醫護人員和患者之間交流與溝通。支氣管哮喘的診治進展第36頁表3哮喘急性發作時病情嚴重程度分級

臨床特點輕度中度重度危重氣短

體位

講話方式

精神狀態

出汗

呼吸頻率

輔助呼吸肌活動及三凹征

哮鳴音

脈率

奇脈

使用β2激動劑后PEF預計值PaO2（吸空氣）

PaCO2

SaO2（吸空氣）

PH步行、上樓時

可平臥

連續成句

可有焦慮尚平靜

常無

輕度增加

常無

散在，呼吸末期

<100次／min

無，<10mmHg

>80％

正常

<45mmHg

>95％稍事活動

喜坐位

單詞

時有焦慮或煩燥

有

增加

可有

響亮、彌漫

100～120次可有

60％～80％

≥60mmHg

≤45mmHg

91％一95％

休息時

端坐呼吸

單字

常有焦慮、煩躁

大汗淋漓

常>30次／min

常有

響亮、彌漫

>120次／min

常有，

<60％或<100％

<60mmHg

>45mmHg

≤90％

不能講話

嗜睡或意識含糊

胸腹矛盾運動

減弱、乃到無

脈率變慢不規則

無，提醒呼吸肌疲勞

降低支氣管哮喘的診治進展第37頁輕易誤診疾病哮喘咳嗽變異型哮喘喘息型支氣管炎毛細支氣管炎肺炎喉炎COPD抗生素治療無效全身激素有效肺功效可逆性大季節性及重復性家族史抗生素治療通常有效肺功效可逆性小支氣管哮喘的診治進展第38頁一、心源性哮喘二、喘息性慢性支氣管炎三、支氣管肺癌四、變態反應性肺浸潤判別診療支氣管哮喘的診治進展第39頁〔判別診療〕

支氣管哮喘的診治進展第40頁支氣管哮喘的診治進展第41頁支氣管哮喘的診治進展第42頁四、變態反應性肺浸潤,見于熱帶嗜酸粒細胞增多癥,有哮喘嗜酸增多,但本病系蠕蟲感染相關,X線可見肺部浸潤性病變,消散較快,嗜酸顯著升高可達30%以上,肺組織活檢也有利于判別。支氣管哮喘的診治進展第43頁并發癥氣胸、縱膈氣腫、肺不張、慢支、肺氣腫、支氣管擴張、間質性肺炎、肺纖維化和肺源性心臟病支氣管哮喘的診治進展第44頁

治療一、治療目標

1.有效控制急性發作癥狀并維持最輕癥狀，甚至無任何癥狀

2.預防哮喘加重

3.盡可能使肺功效維持在靠近正常水平

4.保持正常活動（包含運動）能力

5.防止哮喘藥品不良反應

6.預防發生不可逆氣流受限

7.預防哮喘死亡，降低哮喘死亡率

支氣管哮喘的診治進展第45頁二、哮喘控制標準

1.最少（最好沒有）慢性癥狀，包含夜間癥狀

2.哮喘發作次數減至最少

3.無需因哮喘而急診

4.最少（或最好不）按需使用β2受體激動劑

5.沒有活動(包含運動)限制

6.PEF晝夜變異率<20％

7.PEF正常或靠近正常

8.最少或沒有藥品不良反應

支氣管哮喘的診治進展第46頁三、治療標準

脫離變應原

藥品治療支氣管哮喘的診治進展第47頁支氣管哮喘的診治進展第48頁糖皮質激素治療哮喘作用機制支氣管哮喘是一個氣道慢性炎癥性疾病。激素治療哮喘作用機制為:干擾花生四烯酸代謝；降低白三烯和前列腺素合成；抑制嗜酸性粒細胞趨化與活化；抑制細胞因子合成；降低微血管滲漏；增加細胞膜上β2受體合成。支氣管哮喘的診治進展第49頁慣用藥品治療(一)糖皮質激素糖皮質激素是最有效抗變態反應炎癥藥品給藥路徑包含吸入、口服和靜脈應用等1.吸入給藥:局部抗炎作用強藥品直接作用于呼吸道，所需劑量較少全身性不良反應較少

支氣管哮喘的診治進展第50頁骨:骨質疏松和骨折眼:白內障和青光眼代謝:肥胖、糖代謝紊亂皮膚:痤瘡、多毛、紫紋、色素從容循環系統:高血壓內分泌系統:庫欣綜合征、抑制HPA軸性功效異常易發感染精神癥狀全身激素治療主要不良反應支氣管哮喘的診治進展第51頁一項研究調查117例口服糖皮質激素COPD患者58%患者有骨質疏松癥,61%有椎骨骨折在使用中位劑量為30mg潑尼松龍治療亞組,患者發生椎骨骨折風險增高近2倍(OR=1.94)。潑尼松龍可降低骨礦物質密度（BMD）,但骨折風險增加并不依賴于其對骨密度降低作用WalshLJ,etal.AJRCCM.;166:691-6951.943.381.241.01.943.381.241.0中位劑量7153061劑量范圍支氣管哮喘的診治進展第52頁全身激素治療不良反應

——高血糖癥一項對10項隨機、對照試驗Meta分析,研究口服和靜脈皮質激素對COPD急性發作患者療效和安全性1口服和靜脈皮質激素(相對于撫慰劑):↑危險性藥品相關副作用(OR:2.29)1高血糖癥(OR:5.48)1體重增加2食欲增加2失眠2支氣管哮喘的診治進展第53頁噴射式霧化吸入能夠使藥品抵達下呼吸道發揮治療作用,同時能夠提升患者血氧飽和度(-)(-)支氣管哮喘的診治進展第54頁霧化吸入激素治療:對腎上腺皮質功效影響較小24h尿皮質醇濃度是反應腎上腺皮質功效分泌抑制一個敏感檢測方法。伴隨外源性皮質激素劑量增加,24h尿皮質醇分泌量隨之下降。MoriceAHetal,ClinicalPharmacology&Therapeutics1996,60,675-678NielsenLP,etal.AmJRespirCriticalCareMed.;162:2053-2057MartinRJ,etal.al.AmJRespirCriticalCareMed.;165:1377-13830500100015002500霧化布地奈德組口服潑尼松組尿皮質激素含量（mg/24h）兩組比較P<0.051079與口服潑尼松相比,霧化吸入布地奈德對腎上腺皮質功效抑制作用顯著較弱支氣管哮喘的診治進展第55頁多項臨床研究表明霧化吸入布地奈德8mg

≈全身潑尼松龍40mg布地奈德8mg霧化吸入能夠替換全身激素治療?支氣管哮喘的診治進展第56頁哮喘激素治療-吸入給藥適應證:吸入激素(ICS)是全部程度連續哮喘首選推薦用藥。慣用劑型:①布地奈德都保；②布地奈德福莫特羅粉吸入劑；③沙美特羅替卡松粉吸入劑。慣用劑量:依據哮喘病情控制分級調整劑量。普通布地奈德400μg/d，丙酸氟替卡松250-500μg/d能很好控制哮喘。支氣管哮喘的診治進展第57頁吸入激素(ICS)劑型氣霧劑(pMDI):①丙酸倍氯米松氣霧劑；②布地奈德氣霧劑；③丙酸氟替卡松氣霧劑。干粉吸入劑(DPI):①布地奈德都保；②布地奈德福莫特羅粉吸入劑；③沙美特羅替卡松粉吸入劑；④環索奈德(Ciclesonide)吸入劑(New)溶液:布地奈德霧化混懸液。支氣管哮喘的診治進展第58頁藥品低劑量（ug）中劑量（ug）高劑量（ug）二丙酸倍氯米松200--500500--1000＞1000-布地奈德200--400400-800＞800-1600丙酸氟替卡松100--250250--500＞500-1000環索奈德80--160160--320＞320-1280慣用吸入激素天天劑量與交換關系支氣管哮喘的診治進展第59頁藥品低劑量（ug）中劑量（ug）高劑量（ug）二丙酸倍氯米松200--500500--1000＞1000-布地奈德200--400400-800＞800-1600丙酸氟替卡松100--250250--500＞500-1000環索奈德80--160160--320＞320-1280慣用吸入激素天天劑量與交換關系支氣管哮喘的診治進展第60頁藥品低劑量（μg）中等劑量（μg）高劑量（μg）?二丙酸倍氯米松200-500>500-1000>1000-布地奈德*200-400>400-800>800-1600環索奈德*80-160>160-320>320-1280氟尼縮松500-1000>1000->氟替卡松100-250>250-500>500-1000糠酸莫米松*200-400>400-800>800-1200曲安縮松400-1000>1000->?本表所作比較基于有效數據。?除短期應用外，擬應用每日高劑量患者應咨詢教授，考慮替換性控制藥品聯合應用，最大推薦劑量可依據情況而定，但長久應用可能使發生全身效應危險性增加。*輕度患者可按此劑量每日一次應用。注：?醫生對患者治療反應判斷是選取適當劑量最主要決定原因，醫生必須按臨床控制情況對患者治療反應監控，并對應地調整劑量，抵達哮喘控制后，藥品劑量需小心滴定至維持控制所需最低劑量，以降低發生副作用可能性。?指定低、中等、高劑量由藥品廠家提供，明確劑量反應關系則提供較少，所以用藥是找到每個患者最低有效控制劑量，高劑量并不一定更有效，且發生副作用可能性更大。?氟利昂來自于市場，臨床醫生應慎重選擇應用HFA等效正確劑量。成人吸入糖皮質激素預計每日等效劑量+

支氣管哮喘的診治進展第61頁2.口服給藥:急性發作病情較重哮喘或重度連續（四級）哮喘吸入大劑量激素治療無效患者普通使用半衰期較短糖皮質激素，如潑尼松、甲潑尼龍支氣管哮喘的診治進展第62頁哮喘激素治療-口服給藥適應癥:①中、重度哮喘急性發作；②重度連續哮喘早期。慣用激素:潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。推薦劑量:潑尼松0.5-1mg/kg/d或潑尼松龍40-50mg/d，用藥5-10天，癥狀緩解或肺功效改進后能夠考慮停藥或減量。起效時間:最少4小時起效。口服激素與靜脈給藥療效相當，安全性更高，價格廉價，有學者推薦口服激素。潑尼松或潑尼松龍維持劑量最好≤10mg/d。支氣管哮喘的診治進展第63頁3.靜脈用藥:嚴重急性哮喘發作時，靜脈大劑量琥珀酸氫化可松（400～1000mg／d）或甲潑尼龍（80～160mg／d）無糖皮質激素依賴傾向者，可在短期（3～5天）內停藥有激素依賴傾向者應延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步降低激素用量支氣管哮喘的診治進展第64頁哮喘激素治療-靜脈給藥適應癥:①嚴重急性哮喘發作；②危重哮喘。治療標準:盡早使用全身激素，并給予氧療、吸入速效β2受體激動劑、氨茶堿、必要時機械通氣等。慣用激素及劑量:①甲潑尼龍:40mg/次，靜滴，開始48小時內每8小時1次，(80-160mg/d)×2天(起效時間約1小時)。有效后激素減量50%×3天，改口服甲潑尼龍8mgbid×5天，直至FEV1達60%-70%。總療程約7-14天。②或琥珀酸氫化可松200mg/次，靜滴，開始24小時內每8小時1次，400-600mg/d，有效后減量。療程7-14天。③地塞米松抑制HPA軸，盡可能防止使用或短期使用。停藥:①無糖皮質激素依賴傾向者,可在短期(3～5天)內停藥;②有激素依賴傾向者應延長給藥時間,控制哮喘癥狀后改為口服給藥,并逐步降低激素用量。支氣管哮喘的診治進展第65頁支氣管哮喘的診治進展第66頁使用激素要注意一些事情:（1）選擇短效激素，盡可能縮短療程；（2）選擇局部用激素，氣霧劑，副作用小；（3）長久應用激素應激情況應加量激素；（4）依據用藥時間確定撤藥速度，用激素時間越長，撤藥時間應越長，三天內可一次性停藥。快速撤藥每日可撤藥量50%，中速撤藥每七天撤強松2.5—5mg，慢速撤藥每個月撤1mg。支氣管哮喘的診治進展第67頁起效時間維持時間短效長久有效速效沙丁胺醇吸入劑福莫特羅吸入劑特布他林吸入劑非諾特羅吸入劑慢效沙丁胺醇口服劑沙美特羅吸入劑特布他林口服劑長久有效β2受體激動劑不宜長久單獨使用,應在醫生指導下與吸入激素聯合應用β2受體激動劑分類支氣管哮喘的診治進展第68頁β2腎上腺素受體激動劑，擬腎上腺藥品有腎上腺素，異丙腎上腺素，麻黃素，現在,有高選擇性β2腎上腺素受體激動劑，主要作用激活腺苷酸環化酶，使細胞內環磷酸腺苷（cAMP）含量增加，穩定肥大細胞膜，從而松馳支氣管平滑肌，β2受體興奮劑對β1受體興奮作用顯著減弱，心血管副作用減弱，量大時有時可出現心率加緊，肌肉顫動，有報導以上副作用從小劑量開始每次半片等逐步加量可降低副作用，常見有:舒喘靈（沙丁胺醇）每次2—4mg每日三次，或霧化氣霧劑吸入每次0.1—0.2mg每日2—3次。特布他林（博尼康尼）2.5mgtid,注射劑0.25mg皮下注射，喘康速氣霧劑吸入。長期有效β2受體激動劑有美喘清（丙卡特羅）25ugBid，安通克40ugBid,沙美特羅，班布特羅，劑量更小，副作用更少。支氣管哮喘的診治進展第69頁新版“指南”介紹了哮喘治療藥品新劑型,如透皮吸收劑型?2受體激動劑妥洛特羅。藥品經過皮膚吸收,所以能夠減輕全身不良反應,對預防晨降有效,且使用方法簡單。支氣管哮喘的診治進展第70頁沙丁胺醇溶液霧化吸入治療哮喘重度發作療效觀察黃崢慧1林挺巖1黃建銘2(1.福建醫科大學從屬協和醫院呼吸科3500012.漳州市龍文醫院內科363000)

（摘要）目標:觀察沙丁胺醇溶液霧化吸入治療哮喘重度發作療效及安全性。方法:將56例哮喘重度發作患者隨機分為兩組，治療組用0.5％沙丁胺醇溶液1ml＋生理鹽水1.5ml混合后以超聲霧化器霧化吸入1次；對照組用沙丁胺醇定量吸入器200μg（2噴）吸入1次，兩組均于用藥后20分鐘進行療效和不良反應觀察。結果:治療組總顯效率為53.57％，總有效率為85.71％;對照組總顯效率為25％，總有效率為57.14％，兩組比較有顯著性差異(P＜0.05)。結論:沙丁胺醇溶液霧化吸入在快速減輕哮喘重度發作癥狀及改進肺功效方面療效確切，使用安全。（關鍵詞）哮喘重度發作；霧化吸入；沙丁胺醇溶液ObservationonclinicaleffectsofinhalingsalbutamolrespiratorsolutionintreatingsevereasthmaHUANGzhenghui，LINtingyan，HUANGjianming(TheUnionHospital,FujianMedicalUniversity,Fuzhou,350001,China)［Abstract］Objective:Toobserveefficacyandsafetyofinhalingsalbutamolrespiratorsolutionintreatingsevereasthma.Methods:56patientswererandomizedintotwogroups.Patientsweretreatedwithinhalingtheatomizedmixtureof0.5%salbutamolsolution1mland0.9%sodiumchloride1.5mlonetimebyultrasonicnebulizerintherapeutic(n=28),andinhaling200μg(2sprays)onetimewiththemetereddoseinhalerofsalbutamolincontrolgroup(n=28),bothw支氣管哮喘的診治進展第71頁舒張支氣管平滑肌，強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用低濃度茶堿含有抗炎和免疫調整作用

1.口服給藥：包含氨茶堿和控（緩）釋型茶堿用于輕～中度哮喘發作和維持治療劑量每日6～l0mg／kg

(三)茶堿

支氣管哮喘的診治進展第72頁2.靜脈給藥：氨茶堿加入葡萄糖溶液中遲緩靜脈注射或靜脈滴注適合用于哮喘急性發作且近24h內未用過茶堿類藥品病人負荷劑量為4～6mg／kg，維持劑量為0.6～0.8mg／(kg·h)

多索茶堿作用與氨茶堿相同，但不良反應較輕支氣管哮喘的診治進展第73頁(四)抗膽堿能藥品

吸入抗膽堿能藥品:短效如異丙托溴銨，長期有效如噻托溴銨等可阻斷節后迷走神經傳出支，降低迷走神經張力而舒張支氣管其擴張支氣管作用比β2受體激動劑弱起效慢，長用不易產生耐藥，老年人療效好

支氣管哮喘的診治進展第74頁吸入膽堿能受體拮抗劑哮喘患者M1.M3受體數量增加，功效亢進，而M2受體數量降低，功效低下，膽堿能神經活性亢進。慣用藥品：異丙托溴銨（Ipratropiumbromide，愛全樂，Atrovent）噻托溴胺（Tiotropiumbromide，思力華，Spiriva）支氣管哮喘的診治進展第75頁抗膽堿能藥品和

2激動劑復方制劑可必特（異丙托溴銨+沙丁胺醇）經過兩種不一樣路徑擴張氣道5至15分鐘起效作用連續4至6小時天天4次,每次2噴,主要劑型有氣霧劑和霧化吸入溶液支氣管哮喘的診治進展第76頁支氣管哮喘的診治進展第77頁包含半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5-脂氧化酶抑制劑

半胱氨酰白三烯受體拮抗劑:可減輕哮喘癥狀、改進肺功效、降低哮喘惡化作用不如吸入型糖皮質激素，也不能取代糖皮質激素本品可降低激素劑量，提升激素療效

(五)白三烯調整劑

支氣管哮喘的診治進展第78頁

1．色甘酸鈉2．抗組胺藥品3．可能降低口服激素劑量藥品4.變應原特異性免疫療法（SIT）5.中藥:可辨證施治，并酌情使用一些確有療效中（成）藥

(六)其它治療哮喘藥品支氣管哮喘的診治進展第79頁其它控制藥品

氨甲喋呤、環孢霉素、金制劑、大環內酯類治療作用:對口服糖皮質激素重度哮喘患者應用不一樣治療藥品以降低激素劑量，教授監控下有選擇使用。對長久應用大環內酯類治療哮喘其它作用當前正在研究中。當前不推薦靜脈應用免疫球蛋白。

支氣管哮喘的診治進展第80頁抗IgE治療作用:omalizumab限于治療血漿IgE水平增高者適應癥:ICS未到達控制重度變態反應性哮喘。對哮喘控制:降低癥狀，降低緩解藥品應用，降低急性加重。治療劑量還未統一。副作用:較為安全

控制藥品HumbertM,Allergy;60(3):309-16支氣管哮喘的診治進展第81頁

急性發作期治療

目標∶盡快緩解氣道阻塞糾正低氧血癥恢復肺功效預防深入惡化或再次發作預防并發癥

支氣管哮喘的診治進展第82頁哮喘致死高危人群(新版“指南”)有機械通氣瀕于致死性哮喘病史。在過去1年中因為哮喘而住院或急診。正在使用或最近剛才停用口服激素。當前未使用吸入激素。過分依賴支氣管擴張劑。有心理疾病或社會心理問題有對哮喘治療計劃不依從歷史。支氣管哮喘的診治進展第83頁哮喘急性發作:急診處理顯著改進觀察1小時以上穩定后回家臨床評價:病史，體征，PEForFEV1吸入支氣管舒張劑:每20分鐘一次，連續3次吸氧（必要時）

部分改進/反應差全身使用激素顯著改進

回家反應差入院呼吸衰竭入住ICU支氣管哮喘的診治進展第84頁依據病情分度進行治療

1.輕度

效果不佳時加用小劑量茶堿控釋片或口服β2受體激動劑控釋片吸入β2受體激動劑每日定時吸入糖皮質激素(200～500μg)或加用抗膽堿藥支氣管哮喘的診治進展第85頁2.中度規則吸入β2受體激動劑或口服長期有效β2受體激動劑氨茶堿0.125～0.25g加入10％葡萄糖40ml中,遲緩靜注加大糖皮質激素吸入劑量(500-1000μg/d)或口服潑尼松20～60mg/d支氣管哮喘的診治進展第86頁3.重度至危重度靜滴氨茶堿或沙丁胺醇口服白三烯拮抗劑靜滴糖皮質激素如琥珀酸氫考400mg/d或甲潑尼龍（80～160mg／d病情緩解改為口服激素,逐步減量連續霧化吸入β2受體激動劑,或霧化吸入抗膽堿藥預防呼吸道感染,維持水電解質和酸堿平衡病情惡化缺氧不能糾正,進行機械通氣支氣管哮喘的診治進展第87頁表6哮喘患者長久治療方案選擇

嚴重度天天控制治療藥品其它治療選擇**第１級

間歇發作***·無須第２級

輕度連續·吸入糖皮質激素（≤-500ugBDP或相當劑量）·緩釋茶堿，或

·色甘酸鈉，或·白三烯調整劑第3級

中度連續·吸入糖皮質激素（200～1000ugBDP或相當劑量），聯合吸入長久有效β2激動劑·吸入糖皮質激素（500～1000ugBDP或相當劑量），適用緩釋茶堿，或

·吸入糖皮質激素（500～100ugBDP或相當劑量），適用長久有效口服β2激動劑，或

·吸入大劑量糖皮質激素（>1000ugBDP或相劑量），或

·吸入糖皮質激素（500～1000ugBDP或相當劑量），適用白三烯調整劑第4級

重度連續·吸入糖皮質激素（>1000ugBDP或相當劑量），聯合吸入長久有效β2激動劑，需要時可再增加1種或1種以上以下藥品：

·緩釋茶堿·白三烯調整劑

·長久有效口服β2激動劑

·口服糖皮質激素支氣管哮喘的診治進展第88頁治療步驟降低增加第一步第二步第三步第四步第五步控制部分控制未控制哮喘惡化控制水平維持并找到最低治療步驟考慮升級治療到達控制升級直到控制對惡化治療治療需采取步驟降低增加支氣管哮喘的診治進展第89頁五步治療方案按需使用速效2-激動劑按需使用速效2-激動劑可選擇控制藥品選擇一個選擇一個加用一個或各種加用一個或各種低劑量吸入性糖皮質激素(ICS)低劑量ICS加長久有效2-激動劑中/高劑量ICS加長久有效2-激動劑口服糖皮質激素(最小劑量)白三烯調整劑（