全內半月板縫合系統審評思考（中國器審2024-06-09）一、前言半月板位于脛骨平臺和股骨髁之間，具有傳遞負荷、吸收震蕩、穩定關節等功能，是膝關節的重要結構之一[1]。半月板損傷在膝關節運動損傷中十分常見，多見于一些激烈的對抗性運動項目中，另外自然老化也會引起半月板整體的破壞[2]。臨床上在治療半月板損傷時通常會根據損傷部位的損傷程度選擇合適的修復方式，包括半月板部分或完全切除、半月板縫合、半月板移植等。針對半月板血供豐富區的損傷，臨床上通常采用由內而外、由外而內以及全內縫合的半月板縫合術。關節鏡下的全內縫合方法，由于其低侵入微創性的優勢，成為一種被廣泛認可和接受的半月板修復技術。目前國外很多醫療器械公司均研發了全內半月板縫合系統，在中國也有多年臨床應用歷史，并取得了良好的療效[3,4,5]。各個產品系列的操作方法略有區別，但工作原理基本一致。國產全內半月板縫合系統也在產業化進程中，主要以仿制國外進口產品為主。全內半月板縫合系統通常由植入物和配套工具組成。植入物包括固定錨（棒）和縫線，配套工具包括插入器等，如圖1所示。固定錨（棒）通常采用聚醚醚酮材料制成，縫線通常采用超高分子量聚乙烯（或為主）材料制成，插入器通常由手柄和不銹鋼材料的針桿制成。圖1.全內半月板縫合系統結構示意圖Fig.1.SchematicdiagramofAll-insideMeniscusSutureSystem二、審評思考近些年，隨著診療技術的進步及人們對運動損傷的重視，運動醫學植入器械發展迅速，全內半月板縫合系統產業化進程加快，注冊申報量大幅增加。但目前全內半月板縫合系統無相關指導原則、標準可參考，一定程度上減緩了產業化進程。通過檢索國內外公開資料，結合既往該類產品的技術審評經驗，梳理了該類產品比較容易出現問題的審評關注點，主要包括產品基本信息、非臨床研究、臨床評價、產品技術要求，尤其是非臨床研究資料，是注冊申報的關注重點。（一）產品基本信息在該部分注冊申報資料中，申請人需詳述全內半月板縫合系統的基本信息和操作原理，通常需包括：（1）正確劃分注冊單元，作為一個系統配合使用的組件可作為同一注冊單元進行申報。（2）闡述產品結構及組成并提供結構示意圖，需全面詳細地提供全內半月板縫合系統的結構組成信息，包括固定錨（棒）及縫線在配套工具中的部署、固定錨（棒）材質、固定錨（棒）的關鍵尺寸（如長度、寬度、厚度、直徑、過線孔尺寸等）、縫線材質及顏色（包括染料信息）、縫線是否含涂層（涂層材質）、配套工具接觸人體部分的材質、滅菌方式及有效期等信息。（3）提供型號規格劃分說明，明確不同型號規格之間的差異，可以從固定錨（棒）規格、縫線規格、縫線顏色、關鍵尺寸（如插入器頭部彎曲角度）等方面考慮。（4）明確產品的適用范圍、預期適用人群、禁忌證等信息，建議結合產品的預期用途及臨床評價資料確定產品的適用范圍。（5）提供產品的最小包裝單元，包括組件和數量。（6）提供產品的設計依據和作用機理，如明確固定錨（棒）和縫線在配套工具中的部署情況及擊發機理，明確在半月板縫合中使用的數量。（7）提供與同類產品的對比信息，建議從適用范圍、作用機理、結構及關鍵尺寸、性能、材料、工藝等方面進行對比，鑒于全內半月板縫合系統包含多個組件，需針對每種組件分別進行結構及關鍵尺寸對比，對于差異部分需結合臨床預期提供其設計依據，必要時通過性能研究論證差異部分不會影響產品的安全有效性。（二）非臨床研究對于擬上市的全內半月板縫合系統，需提供產品的非臨床研究資料，包括功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據。全內半月板縫合系統的非臨床研究需著重從性能研究、生物相容性、動物試驗、滅菌確認和穩定性等方面考慮。非臨床研究部分也是注冊申報的難點，申報資料存在問題較多，申請人需重點關注。1.性能研究全內半月板縫合系統的結構設計若不合理將導致產品在臨床使用中出現功能失效（如產品發生永久變形導致失效或不能充分承受載荷），無法完成其臨床預期功能。開展充分的性能研究，是評估產品功能失效風險的重要手段，也是產品設計驗證的重要環節。在全內半月板縫合系統的研發階段，需根據產品特點及同類產品臨床上的不良事件確定相關失效風險源。目前很多國家已建立了醫療器械不良事件監測系統，美國的MAUDE數據庫屬于全數據庫，收錄了按照FDA法規進行報告的所有不良事件，信息量較大。通過檢索MAUDE數據庫，以在境內外同時上市、國產化程度較高的部分半月板縫合系統為目標，匯總了從2016年到2021年的不良事件共520條，針對查詢結果逐條進行分析，匯總結果如圖2所示。圖2.MAUDE數據庫全內半月板縫合系統不良事件數據匯總Fig.2.SummaryofadverseeventdatawithAll-insideMeniscusSutureSysteminMAUDEdatabase根據全內半月板縫合系統不良事件匯總結果，此類產品功能失效的風險點主要集中在固定錨（棒）無法擊發或提前擊發、插入器斷裂或變形、縫線斷裂、固定錨（棒）斷裂、固定失效等方面，與產品的操作使用性能、插入器強度、縫線強度、系統固定強度直接相關，上述性能也是注冊技術審評重點關注的一些指標，下面給出上述性能指標的一些審評思考。（1）全內半月板縫合系統的操作使用性能：根據不良事件匯總結果，全內半月板縫合系統的主要失效模式是無法正常擊發（包括無法擊發或提前擊發），表明全內半月板縫合術的成功與否很大程度取決于配套手術器械與植入物作為整體的操作使用性能，手術器械對于手術成功與否及手術時間長短有很大影響，手術器械是否操作簡便并能正確發揮其預期性能十分關鍵。針對全內半月板縫合系統進行操作使用測試是完成產品設計確認的工作之一。操作使用性能研究的觀察指標通常包括植入物擋板在手術器械中的部署是否合理及能否順利擊發、插入器能否順利刺穿半月板并不發生斷裂或變形、深度限定器能否準確限位、手術器械能否順利回退、推結器能否順利完成打結等。在開展操作使用性能研究時可選取離體生物半月板（如豬半月板等）進行模擬臨床手術操作，需注意樣本量計算、操作人員培訓、評價指標設定等內容。（2）插入器強度：根據不良事件匯總結果，如果插入器斷裂或發生較大程度的變形將無法正常擊發固定錨（棒）并導致手術的失敗，插入器強度是否足夠直接決定了縫合系統能否順利穿透半月板并順利擊發。插入器強度可通過剛性、韌性、刺穿力指標進行量化。目前國內外尚未建立全內半月板縫合系統相關標準，在開展該部分研究時可參考具有類似功能的手術器械標準中的方法，如YY/T0043-2016《醫用縫合針》[6]、YY/T1148-2009《腰椎穿刺針》[7]等。（3）縫線強度：根據不良事件匯總結果，全內半月板縫合系統在收緊兩個固定錨（棒）時會有縫線斷裂的風險，從而導致固定失效。因此，需保證縫線具有足夠的強度。縫線強度可通過縫線的斷裂強力指標進行量化，其測試方法可參考YY/T1832-2022《運動醫學植入器械縫線拉伸試驗方法》[8]。（4）系統固定強度：根據不良事件匯總結果，系統固定失效的表現形式多樣，包括固定錨（棒）從半月板中脫出、固定錨（棒）斷裂、縫線斷裂、滑結失效、縫線與固定錨（棒）分離等等，上述失效均可導致半月板縫合手術失敗。因此，系統固定強度主要考慮全內半月板縫合系統在手術即刻及愈合過程中的足夠穩定性。系統固定強度可通過疲勞前后固定強度、疲勞后縫合處的位移量進行量化。建議模擬臨床使用及產品預期作用期限制定相應的試驗加載載荷和循環周期等參數，部分文獻也給出了一些試驗方法（如試驗模型、加載載荷、頻率和加載周期）可供參考[9,10]。考慮到體外測試受到諸多試驗條件的限制，如半月板模型的選擇、加載模型及加載方式、測試環境等，體外測試無法完全模擬體內的情況。針對該性能進行體外測試主要是完成產品設計驗證的工作。可以對比不同生產商相似設計的產品的性能，力學測試結果的可接受性建議優先選擇結構、尺寸及材料相近的同類已上市產品進行對比，此外也可以接受有學術共識或文獻支持性依據的結果。無論選擇哪種方法，需注意試驗方法的一致性，如半月板模型選取、加載載荷和加載周期，確保試驗結果具有可比性。2.生物相容性全內半月板縫合系統包括植入類組件（如固定錨（棒）和縫線）和與人體短暫接觸類組件（如配套工具等）。預期與人體接觸的部分，需要根據接觸類型開展生物學評價，必要時進行生物學試驗，建議根據GB/T16886.1-2022《醫療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》[11]系列標準對產品的生物相容性進行評價。可參考《醫療器械生物學評價和審查指南》[12]（國食藥監械[2007]345號）的相關要求闡明實施或豁免生物學試驗的理由。該部分內容需要注意的是，在既往的注冊申報過程中，經常也會遇到采用原材料的生物學試驗報告完成申報產品的生物學評價的情形，如采用紗線的生物學試驗報告完成縫線的生物學評價，需要論證從紗線編織成縫線的生產工藝過程及后續包裝滅菌過程不會引入新的生物學風險。3.動物試驗動物試驗是評價醫療器械安全有效的重要手段之一，針對全內半月板縫合系統是否開展動物試驗建議參考《醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則第一部分：決策原則》[13]。對于多數的不可吸收全內半月板縫合系統，如果通過理化表征、性能驗證等手段證明其技術特性與市售同類產品具有等同性，通常不需要進行動物試驗。4.滅菌確認和穩定性全內半月板縫合系統一般以無菌狀態交付，滅菌方式通常采用輻照滅菌或環氧乙烷滅菌。申請人需提供滅菌確認資料，具體要求可參考GB18279[14]、GB18280[15]系列標準。此外，無菌狀態交付的產品需按照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》[16]提供穩定性研究資料，可采用實時老化或加速老化的方法。需要注意的是，對于多組件的產品可能存在不同包裝的情形，這種情況下應針對每種包裝分別提交資料。（三）臨床評價全內半月板縫合系統需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》[17]及《免于進行臨床評價的醫療器械目錄》來選擇合適的臨床評價路徑。對于多數的全內半月板縫合系統而言，可免于進行臨床評價。但如果通過非臨床研究無法證明產品的臨床安全有效性或者在動物試驗中發現仍需要提供臨床證據的情況下，有可能需要通過開展申報產品的臨床試驗以完成臨床評價。（四）全內半月板縫合系統產品技術要求產品技術要求需參考《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》[18]的相關要求編制。產品技術要求需符合相關標準及法律法規的要求，同時也要結合產品的設計屬性制定保證產品安全、有效的產品技術要求，全內半月板縫合系統技術要求中的性能指標可以參考以下列舉的項目進行制定，并結合申報產品特點選擇或增加適用的性能指標：1.固定錨（棒）：外觀、表面粗糙度、表面缺陷、尺寸、硬度（如適用）；2.縫線：外觀、線徑、長度、斷裂強力、褪色試驗；3.插入器：刺穿力、外觀、表面粗糙度、硬度、耐腐蝕性能；4.系統固定強度、無菌、環氧乙烷殘留量。此外，金屬材料的化學成分和顯微組織、聚合物材料的理化性能、陽極氧化表面元素定性分析等適用內容應在產品技術要求附錄中予以規定，并提供相應的支持性資料。該部分內容需要注意的是，技術要求中性能指標的制定要全面，同時需根據產品臨床需求和生產質控水平制定性能指標的可接受限值，比如在既往的審評過程中，申請人在制定縫線的斷裂強力指標接受限值時，往往直接采用YY0167-2020《非吸收性外科縫線》[19]中的接受限值，但全內半月板縫合系統中的縫線與外科縫線的預期用途存在較大差異，其設計預期并非單純用于人體組織縫合，而需承擔固定半月板的拉力，與外科縫線在縫線強度上要求不同，因此，審評過程中會要求申請人結合產品臨床需求和生產質控水平重新制定縫線斷裂強力的接受限值。三、結語本文針對全內半月板縫合系統無相關標準或指導原則可參考的現狀，總結了該類產品的技術審評關注點，提出監管思考，供研究者參考，以期提高產品注冊申報資料質量和監管效能，加快相關產品的產業化進程。建議申請人提高研發設計能力，開展科學合理的性能研究以保證產品的安全有效，同時也為支持注冊申報提供充分的證據。此外，加快制定該類產品的相關標準或指導原則很有必要，有助于進一步積累監管數據，推進醫療器械大數據構建進程，減輕企業負擔的同時提高監管的智能化水平，促進產業創新發展。

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