淺談醫療器械動物試驗研究——決策、設計和質量（原創2021-10-28CMDE中國器審）

背景

為貫徹落實《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》總體要求，減少不必要的動物試驗數量，指導申請人在最小負擔下更高質量地開展動物試驗研究，國家藥監局醫療器械技術審評中心成立了動物試驗研究專項工作組，組織編寫了《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》（以下簡稱《指導原則》）。《指導原則》已于近日由國家藥監局發布。

醫療器械動物試驗定義及作用

醫療器械動物試驗是根據試驗目的，選用符合試驗要求的動物，在預先設計研究方案規定下，進行產品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應過程及結果，以確認醫療器械對生命活動的作用和影響。

醫療器械的安全性和有效性評價是根據《醫療器械安全和性能基本原則清單》（以下簡稱《清單》），結合風險分析，利用實驗室研究、動物試驗研究、臨床評價等證據模塊進行系統評價的過程。《清單》中規定，在開展風險管理時，申請人應當識別、消除和控制風險，確保每個危險相關剩余風險可接受。在實施每一項風險控制措施后，應對其有效性予以驗證/確認。動物試驗是確認風險控制措施有效性的手段之一。

醫療器械動物試驗研究總體原則

醫療器械動物試驗遵循替代、減少、優化（3R，Replacement,ReductionandRefinement）、設計和質量（DQ，DesignandQuality）原則。申請人需注重動物的福利保護，科學設計試驗方案，并在有效運行質量管理體系下實施動物試驗。設計是實現3R原則的軟件和科學基礎；在有效運行質量管理體系下實施是實驗的硬件和設施基礎；3R+DQ原則是為避免過度開展動物試驗，獲取科學、合理、客觀、可信動物試驗數據和證據的原則保障。

科學決策開展醫療器械動物試驗的必要性

醫療器械種類繁多，但并不是所有產品均需開展動物試驗，申請人宜在產品設計開發階段參考《指導原則》中“決策開展動物試驗的流程圖”，結合動物福利倫理原則、風險管理原則，決策是否需開展動物試驗。

申請人宜盡可能地通過前期研究，如實驗室研究，對風險控制措施的有效性進行驗證。僅在實驗室研究數據信息不足的情況下，才考慮通過動物試驗開展進一步確認。建議優先選擇非活體研究、計算機模擬等方法替代動物試驗，充分利用已有的同類產品動物試驗數據或通過與市售同類產品進行性能對比等方式獲取證據，以減少動物試驗。

若產品采用新的作用機理、工作原理、設計、主要材料/配方、應用方法（如手術操作）、增加新的適用范圍、改進某方面性能等，申請人應針對產品創新點/變化引入的相關新增風險進行評估，并考慮通過動物試驗對風險控制措施有效性進行確認。

醫療器械動物試驗研究方案設計

良好的動物試驗設計既能保證采用盡可能少的動物進行科學數據分析，又能夠科學、合理地評價醫療器械產品的可行性、安全性和有效性。申請人宜結合產品的作用機理、工作原理、設計特征等方面進行研究方案設計。但目前試驗設計存在試驗目的不明確、方案缺失或模式化的問題。

試驗目的不明確將導致動物試驗研究的濫用，或不能充分利用最少的實驗動物獲得最多的研究數據信息。醫療器械動物試驗研究應以試驗目的為導向，在無明確試驗目的時，應避免開展動物試驗研究。試驗目的一般可分為確認產品的可行性、安全性和有效性。例如對于創新醫療器械，初期動物試驗研究可能是為了確認產品的作用原理、工作機理是否可行，或是為了識別新的非預期風險，從而進一步改進產品設計。但由于產品性能難于直接在人體中評估，如可吸收防粘連醫療器械的防粘連性能，組織修復材料引導組織再生和重塑，多孔涂層關節類產品或3D打印多孔結構產品的骨結合效果，動物試驗研究可對這些性能進行評估。

試驗方案的合理設計是動物試驗研究過程可追溯、結果可信的重要保障。方案缺失的研究可能導致研究數據難以重復和再現。采用模式化方案可能導致不能恰當評估產品可行性、安全性和有效性的情況出現。雖然同類產品的動物試驗研究具有重要的參考價值，但由于不同產品在設計上并不相同，在識別同類產品共性危害的基礎上，更需根據產品的設計特征和風險識別過程，進一步合理設計研究方案。如不同的生物可吸收產品，不同產品間降解特征的差異會導致觀察時間點、評價指標的不同。

在動物試驗研究方案設計中需考慮多種因素，如試驗目的、受試器械和對照、動物及動物數量、觀察時間、評價指標等，具體設計要素的建議可參考下表。在有效運行質量管理體系下實施動物試驗

在醫療器械的設計開發中，需特別注意建立質量管理體系意識。質量管理體系是將前期的研究數據轉化為醫療器械注冊證據的重要保障。動物試驗研究數據作為醫療器械設計開發中的重要證據之一，試驗中所用的樣品應是在研制體系下生產的樣品，動物試驗也需在相應受控的質量管理體系下進行。只有在有效運行的質量管理體系下獲得的動物試驗研究的科學證據，才可作為醫療器械產品安全性和有效性評價的證據。

動物試驗實施過程中，應嚴格按照研究方案和相應的操作規范文件，記錄試驗產生的所有數據，并保證數據記錄及時、直接、準確、清晰和不易消除。申請人作為第一責任人，應保證試驗數據完整、真實