質量風險評估管理的潛在應用課程質量風險評估管理的潛在應用課程質量風險評估管理的潛在應用課程

質量風險管理的潛在應用一、整體質量管理中的質量風險管理：㈠文件1、

對現行法規的解釋和應用進行審核；2、

確定可取性和/或開發SOP等文件內容；㈡培訓和教育1、根據員工素質（教育、經驗等）以及對先前培訓的定期評估（是否有效）。確定初次培訓和/持續培訓的要求。2、識別員工的培訓、經驗、資格和體能，依此，員工能可靠地執行一個操作，并且不會對產品質量產生負面影響。㈢質量缺陷：1、為確定、評估和溝通潛在影響質量的因素（可疑的質量缺陷、投訴、趨勢、偏差、調查以及超標結果等）提供依據。2、促進風險溝通并和藥監部門一起確定采取適當的行動來處理嚴重的產品缺陷（比如召回）。㈣審計/檢查：確定審計的頻率和范圍，包括內部審計和外部審計，需要考慮的因素如下：①現有的法規要求；②公司或廠房的歷史以及整體符合性情形；③公司質量風險管理活動的耐用性；④場所復雜性；⑤產品的復雜性及其治療意義；⑥質量缺陷的數量和嚴重性（如：召回）；⑦先前審計/檢查的結果；⑧廠房、設備、工藝和關鍵人員的重要變更；⑨產品生產的經驗（比如頻率、容量、批數）；⑩官方控制實驗室（如藥檢所）的檢測結果；㈤定期審核：1、在產品質量審核中對數據進行選擇、評估和對數據趨勢予以說明；2、對監測數據進行說明（比如：來支持是否對再驗證或改變取樣方法進行評估）；㈥變更管理/變更控制：1、根據藥品研發和生產過程中積累的知識和信息對變更進行管理。2、評價變更對最終產品有效性的影響；3、評價廠房、設備、物料、生產工藝的變更或技術轉移對產品質量的影響；4、確定在實施變更前應采取的適當措施，比如補充測試、（再）確認、（再）驗證、與管理者溝通；㈦持續改進：

在整個產品生命周期中，推動工藝持續改進。二、法規實施中的質量風險管理：1、幫助資源配置，包括諸如檢查計劃和頻率，以及檢查和評估強度（參見一“審計/檢查”）；2、評估質量缺陷、可能的召回和檢查發現等的重要性；3、確定檢查完畢后續監管的類型與適合程度；4、系統地評估行業所提交的資料，包括藥物研發資料；5、評估擬定的變化或變更的影響；6、識別檢查員和評審員應該交流的風險，以更好地理解如何控制見險。比如參數放行，過程分析技術（PAT）；三、研發中的質量風險管理：1、設計產品質量和生產工藝，始終如一的生產出預期性能的產品（參見Q8）；2、對物料屬性（如粒徑分布、含水量、流動性）、工藝路線選擇和工藝參數更廣泛的了解以增強產品性能方面的知識；3、評估原料、溶劑、API的起始物料、API、賦形劑或包裝材料的關鍵屬性；4、建立適當的質量標準，識別關鍵工藝參數并建立生產控制（比如：使用來自藥物研發過程中有關質量屬性的臨床意義信息，以及生產過程中控制它們的能力的信息）；5、為了減少質量屬性的變化，我們應：①減少產品和物料缺陷；②減少生產缺陷；③評估在規模放大和技術轉讓時是否需要進行補充研究（比如生物等效性、穩定性）；四、廠房、設備和公用設施中的質量風險管理：㈠設施/設備的設計：設計廠房和建筑時：1、確定適宜的區域：①物流和人流；②污染最小化；③蟲害控制措施；④防止混淆；⑤敞開式設備還是密封式設備；⑥潔凈室還是隔離技術；⑦專用的或獨立的設施/設備；2、確定與產品相接觸的設備和容器的合適材質（比如：不銹鋼等級、墊圈和潤滑劑的選擇）；3、確定適當的公共系統，比如蒸汽、氣體、能源、壓縮空氣、供熱、通風和空調系統（HVAC）、水；4、確定關聯設備合適的預防性維護措施（比如，必要的備件清單）；㈡設施衛生1、保護產品使其免受環境危害，包括化學的、微生物的和物理的危害（比如確定合適的工作的工作服和凈化服以及其他衛生所涉及的）；2、保護環境（比如人員、潛在的交差污染）使其免受所生產產品的危害；㈢設施/設備/公共系統的確認：1、確認廠房、建筑、生產設備和/或實驗室儀器（包括適當的校準方法）確認的范圍和程度；㈣設備清潔和環境控制：1、根據擬定用途劃分具體措施和決定（比如多用途相對于單一用途，單批生產相對連續生產）；2、確定可接受的（明確的）清潔驗證限度；㈤校準/預防性維護：1、制定適當的校準和維護計劃；㈥計算機系統和計算機控制設備：五、物料管理中的質量風險管理：㈠供應商和合同生產商進行全面評估：1、對供應商和合同生產商進行全面評估（比如：審計、供應商質量協議）；㈡起始物料：1、評估與起始物料可變性有關的差異以及可能的質量風險（比如：時間、合成路線）；㈢物料使用：1、確定待放行的物料使用是否合適（比如進一步內部處理）；2、確定返工、重新加工、退貨使用的合適性；㈣存儲、后勤和銷售條件：1、評估安排是否合理，確保產品處于良好的儲存和運輸狀態（比如：溫度、濕度、容器設計）；2、結合藥品屬性，確定儲存或運輸條件的差異對藥品持質量的影響。3、使基礎設施保持良好狀態（比如：保證適當的運輸條件、臨時存儲、危險物料和管制物料的處理等能力）；4、提供信息以確保藥品的有效性（如供應鏈的風險排位）；六、生產中的質量風險管理：㈠驗證：1、識別核實、確認和驗證活動的范圍與程度（比如：分析方法、工藝、設備和清潔方法）；2、確定后續活動的程度（比如：抽樣、監測和再驗證）；3、區分關鍵工藝步驟和非關鍵工藝步驟，以利于驗證研究的設計；㈡生產過程中的取樣和檢驗：1、評估中間過程控制檢驗的頻率和程度（比如：對在有效控制條件下減少檢驗的行為進行合理性說明）；2、結合參數放行和實時放行對過程分析技術（PAT）的應用進行評價和合理性說明；㈢生產計劃：1、確定合適的生產計劃（如專用的、階段性的、現行的生產工藝順序）；七、實驗室控制和穩定性研究中的質量風險管理：㈠超標結果：1、在調查超標結果的過程中，確定潛在的根本原因和糾正措施；㈡復驗期/失效期：1、評價中間體、賦形劑和起始物料的儲存和檢驗是否適當；八、包裝和貼簽中的質量風險管理：㈠包裝的設計：設計外包裝以保護已經包好內包裝的產品（比如：確保產品的真實性、標簽的易讀性）；㈡容器密閉系統的選擇：確定容器密閉系統的關鍵參數；㈢標簽控制：根據潛在的涉及不同產品標簽的混淆，以及同一標簽不同版本之間的混淆，來設定標簽控制規程；

新版GMP討論——"收率與物料平衡"物料平衡的定義是：產品或物料實際產量或實際用量及收集到的損耗之和與理論產量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍（新版GMP語）。物料平衡＝［實際用量（實際產量）+收集的損耗］÷理論用量（理論產量）

收率是合格品（交下道工序的量或入庫量）與理論產量或理論用量的比值。即合格的產出與投入量的比較。收率=實際合格品÷理論用量（理論產量）物料平衡反映的是你的物料控制水平，是為了控制差錯問題而制定。它反映的是你在生產過程中有無異常情況出現，比如異物混入、跑料等。單純從GMP角度，物料平衡是重要的控制指標。是判斷你的生產過程是否正常的重要依據。當生產過程處在受控的情況下,物料平衡的結果是比較穩定的。一旦生產過程中物料出現差錯,物料平衡的結果將超出正常范圍,所以物料平衡比收得率更能體現差錯的發生。由此可見：物料平衡應該每個工序都做。

收率是技術指標，反映的是你的物料的利用及損耗情況，是成本核算問題。也就是投多少料出來多少產品，是為了取得批次生產產品(中間產品)的收得比率進行的成本核算,收率的計算有時會有很大的差別,因為生產過程中產品的數量會受到多種因素的影響,如內包材質量、人員操作、機器原因以及批次數量的大小都會改變廢品數的數量。一般情況下收率越高證明你的生產控制水平越好、工藝越成熟。收率關鍵工序做就可以了。制劑的物料平衡和收率與合成藥的算法區別很大.合成藥的收率是按照主要原料的摩爾數計算的,還要折純,產品也同樣,其中雜質都扣除了,計算精度較高.制劑恐怕只能按照物質不滅定律包含雜質一起計算,因為中間體檢驗數據很少,無法扣除雜質,計算的結果只能和理論得率比較,對于藥品生產企業來說，物料平衡和收率兩者同等重要。收率是技術水平的反映，物料平衡是控制水平的反應。相對來說，生產車間可能更關注的是收率，而質量管理部門則更關注于物料平衡。校準、檢定和校驗的關系質量是企業的生命，而計量是質量合格的保證措施之一。計量工作與產品質量、經濟效益有著直接的關系。計量工作做的好，產品質量才能穩定。所以生產、檢驗用的衡器、量具、儀表、控制設備、儀器在使用前都需要校準(或者校驗)和檢定。新版GMP中只提及了“校準”一個概念。

一、關于“校準、檢定和校驗“概念

根據JJG1001—1991(通用計量名詞及定義)，對于校準和檢定的官方定義如下：

校準：是“在規定條件下，為確定計量器具示值誤差的一組操作。”

新版GMP對校準給出的定義是：“在規定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統的示值（尤指稱量）或實物量具所代表的量值，與對應的參照標準量值之間關系的一系列活動”。

檢定：是“為評定計量器具計量特性，確定其是否符合法定要求所進行的全部工作”。關于校驗，在JJG1001—1991(通用計量名詞及定義)和ISO等國際標準中均沒有這一術語的定義，檢定和校準均有局限性，它們都存在“校”的方式，“校驗”一詞已被廣泛應用。二、校準和檢定、校驗的關系1）計量專業人員都用檢定和校準，從來都沒有聽說過校驗；2）校準是計量規范語言,校驗是口語或非計量語言；3）所以校驗就是校準。國家技術監督局1996年關于“檢定/校準證書”的通知則正式肯定和擴大了這種性質，即依據檢定規程在需要時可以進行校準。

國內在JJG1021-1990《產品質量檢驗機構計量認證技術考核規范》及其它一些文件資料中規定：在沒有檢定規程時，應由企業編寫校驗方法進行校準。

三、校準（或校驗）和檢定的主要區別

校準（或校驗）和檢定比較表目的不同

校準的目的，是自行確定監視及測量裝置量值是否準確。屬自下而上的量值溯源，評定示值誤差。檢定的目的，是對計量特性進行強制性的全面評定。屬量值統一，檢定是否符合規定要求。屬自上而下的量值傳遞。對象不同

校準的對像，是除強制檢定之外的計量器具和測量裝置。檢定的對像，是國家強制檢定的計量基準器；計量標準器共59種。依據不同

校準的依據，是校準規范或校準方法，可采用國家統一規定，也可由組織自己制定。檢定的依據，是由國家授權的計量部門統一制定的檢定規程。性質不同

校準的性質，是不具有強制性,屬組織自愿的溯源行為。檢定的性質，是具有強制性,屬法制計量管理范疇的執法行為。周期不同

校準的周期，是由公司（或組織）根據使用需要,自行確定,可以定期、不定期或使用前進行。檢定的周期，是按國家法律規定的強制檢定周期實施。方式不同

校準的方式，是可以自校、外校或自校與外校結合。檢定的方式，是只能在規定的檢定部門或經法定授權具備資格的組織進行。內容不同

校準的內容，是評定示值誤差。檢定的內容，是對計量特性進行全面評定,包括評定量值誤差。結論不同

校準的結論，不判定是否合格,只評定示值誤差.發出校準證書或校準報告。檢定的結論，是依據檢定規程規定的量值誤差范圍,給出合格與不合格的判定.發給檢定合格證書。法律效力不同

校準的結論屬沒有法律效力的技術文件。檢定的結論屬具有法律效力的文件,作為計量器具或測量裝置檢定的法律依據。

校準（或校驗）與檢定均有一定聯系又有明顯區別。校準（或校驗）不具有法制性，它在技術操作內容上又與檢定有共性，也可以對其它有關性能進行規定的檢驗，并最終給出合格性的結論。檢定具有法制性，檢定可以代替企業的校正。四、新版GMP中明確提及到的“校準”第五節校準第90條：應當按照操作規程和校準計劃定期對生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄。校準的量程范圍應涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍。第91條：應當確保生產和檢驗使用的關鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器經過校準，所得出的數據準確、可靠。第92條：應當使用計量標準器具進行校準，且所用計量標準器具應符合國家有關規定。校準記錄應標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。第93條：衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設備以及儀器應當有明顯的標識，標明其校準有效期。第94條：不得使用未經校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設備、儀器。第95條：在生產、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設備的，應按操作規程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應有相應的記錄。新版GMP討論——QC實驗室的“真實性和正確性”質量控制涵蓋藥品生產、放行、市場質量反饋的全過程，包括原輔料、包裝材料、工藝用水、中間體及成品的質量標準和分析方法的建立、取樣、檢驗和產品穩定性考察和市場不良反饋樣品的復核等工作。

QC實驗室是質量控制活動的主要載體，其核心目的在于獲取反映產品質量的真實、正確的檢驗數據，為質量評估提供依據。實驗室的工作是我最不擅長的方面之一。

此貼中部分內容是自已的思考。其中“正確性”里的大多內容是從各種培訓及日常收集資料中匯總而成（致謝各位培訓專家和老師）。我將其加以編輯，與大家一起交流、探討。更希望各位同行能跟貼補充。便于把我們在檢驗工作中容易出現的問題匯總起來，減少失誤的發生。一、真實性

新版GMP第四條指出：“企業應當嚴格執行本規范（即GMP），堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為”。

在制藥行業，記錄造假是一個比較常見的現象。

一位從事質量檢驗和質量管理的人員，其職業生涯始終應以真實、誠實為底線。但現實中，常常由于或迫于某些原因，默認或參與了“造假”。

檢驗記錄真實性的問題常見的有：

①有關環境的監控記錄；②儀器的使用記錄；③各個產品（或中間體）的檢驗記錄；④水系統、凈化空氣系統的監測記錄；⑤各個原、輔料的進庫檢驗記錄；⑥成品出廠檢驗記錄（“鑒別”項不真實檢驗的現象普遍存在）；⑦儀器的校驗記錄。

檢驗記錄的造假，除了個人“偷賴”的原因，大多源于企業對檢驗人員的配置不足。公司檢驗人員的數量與產品、中間體、原料藥、輔料和藥包材等檢驗工作量（即檢驗項目的數量與頻率）不匹配，根本無法及時地完成日常檢驗工作，直接導致了檢驗人員為保證生產順利進行，以及為了應對各種GMP歷行檢查，不得已而為之。

“真實性”是個道德問題。不論是具體到一個化驗員還是公司的老板，解決“真實性”的問題，說簡單也很簡單，說難也真難！二、正確性

正確性，源于對法規、標準的準確把握；也與具體操作的是否規范有關。這均決定于檢驗人員的素質。所以，檢驗人員的學歷、所學專業、工作經驗及持續不斷地培訓，對減少和避免錯誤的發生非常關鍵。（一）關于取樣問題

在執行98版GMP期間，“QA取樣，QC化驗”是一種常見說法，很多企業也是這樣做的。

但在新版GMP把與取樣相關的規定內容列入了“第十章質量控制與質量保證”的“第一節質量控制實驗室管理”中（見第222條）。可見，新版GMP是要求QC人員來承擔取樣工作的。

另外，新版GMP強調了取樣人需經“授權”（見第222條（二）中的第一點）。

因此，在實施新版GMP時，一定要對取樣人員作出明確指定，并發放授權書。（二）關于非《中國藥典》收載的國家藥品標準中“參見《中國藥典》附錄”的問題

在像《部頒標準》這樣的非《中國藥典》收載的國家藥品標準中，往往會出現，如“照氣相色譜法（中國藥典2000年版一部附錄ⅦA）”這類的提法。

但很多時候，大家忽略了《中國藥典》的“附錄”，是隨著《中國藥典》而自動升級的，若有新版《中國藥典》實施了，其“附錄”也會隨之升級，替代過去的版本。

因而，在執行時，經常會出現執行“附錄”時發生錯誤的現象。（三）產品的內控質量標準“檢測指標”制定問題

許多制藥企業在制定內控標準時，未在關鍵項目、易降解的項目的指標上與國家標準拉開適當的差距（含量、有關物質、溶出度、熔點、水分等）。

國家標準是最低標準，是藥品在整個有效期內所必須符合的標準。而內控質量標準是針對近期剛生產的產品的，所以為了確保產品在整個有效期內符合國家標準，內控質量標準的檢驗項目不能少于國家標準，內控質量標準檢驗項目的技術指標不能低于國家標準。

另外，國家標準未能控制的項目，在內控標準中也應給予增定。

比如，在原料藥生產中，生產工藝所用的一、二類有機溶劑。已頒布的國家標準往往是在數家上報的各自的試行標準的基礎上綜合制定的標準，由于不同的廠家的產品工藝不同，各自使用的有機溶劑不同，故在國家標準中往往無法統一殘留有機溶劑的測定種類，而暫不定入。但若在工藝中使用到一、二類有機溶劑，則必須在內控標準中給予控制。（四）檢驗原始記錄的問題

檢驗記錄中缺重要的實驗儀器、環境、相關試劑等條件。

如缺儀器名稱和編號、儀器的主要參數，對照品的批號、含量和來源，滴定液的名稱和濃度及校正值；實驗時間、溫濕度等。

缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數據。

記錄不規范，數據不原始。

如缺應有的恒重數據、空白數據；數據修改不規范；記錄照抄標準，實驗操作和實驗的現象未進行記錄描述等。

計算公式和實驗數據的處理有誤。

如未進行校正值的校正、稀釋倍數未帶入公式；對兩份平行操作的數據取其平均值進行計算，忽略了平行誤差；數據的修約不符合規定等。（五）實驗室設備、儀器、試液、標準滴定液、對照品、毒劇品、菌種、培養基的管理問題

企業所用的儀器設備與主要產品檢驗測試工作不匹配。

如：藥品的定量測定中稱取樣品量小于30mg時，未使用十萬分之一的天平；HPLC的測定方法中要控制柱溫的無柱溫箱；在400nm波長前測定吸收值或200nm～400nm波長處掃描測定樣品，缺紫外——可見光分光光度計；HPLC檢驗中用到示差、熒光檢測法時缺相應的檢測器；采用氧瓶燃燒法時缺正規的石英-鉑金絲氧瓶燃燒瓶；檢測灼熾殘渣時缺鉑金坩堝。

必須進行自校的儀器未進行自校測試。

如紫外分光光度法的吸收度的準確度的校正、溶出儀水楊酸校正片的校驗、pＨ計標準緩沖液的校對。未能理解設備、儀器的計量校驗的用途和目的。

進行儀器分析測定時，未進行校正值的校正。

如熔點測定時未將測定結果進行對所用的溫度計校正值的校正。

試液標簽不規范。

如按藥典配制的試液，名稱未采用藥典所規定的名稱；溶液劑與固體劑名稱混亂；溶液不按藥典配制時未能在名稱上標明濃度；試液標簽上的名稱與瓶內的溶液不符。

裝試液的容器不符合規定。

如堿性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶內，或內壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的試液未置于棕色瓶或外部包黑紙的玻瓶內；用塑料瓶存放不能用其盛裝的有機試液等。試液容器的密封性差。如使用廣口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。

按藥典的要求需臨用新配制的試液未及時配制。

臨用新配是指當天使用當天配制。

臨用新配的常用試液有：二氨基奈試液、甲醛硫酸試液、亞鐵氰化鉀試液、亞硫酸氫鈉試液、亞硫酸鈉試液、亞硝基鐵氰化鈉試液、品紅亞硫酸試液、鐵氰化鉀試液、氫氧化鋇試液、氟化鈉試液、酒石酸氫鈉試液、硫化鈉試液、硫酸亞鐵試液、氯試液、碘化鉀試液、溴化氰試液、氯化亞錫試液、堿性三硝基苯酚試液、鞣酸試液、淀粉試液。

無氨水的有效使用時間直接與打開次數有關（宜分成小包裝分裝，一次性使用），但實際使用時未加注意。

試液的配制有誤。

如氫氧化鈉試液系列均未用煮沸后冷卻的蒸餾水配制，醇制氫氧化鉀試液未用無醛醇配制，配制高氯酸標準滴定液未使用藥典規定的無水乙酸。

試劑、試液的儲藏條件不當。

如重金屬的硫代乙酰胺試液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；強酸、強氧化液體試劑無合適的防護、保護措施（如放置在有沙土保護、可相應固定的器具內，并置于試劑架底層）。

標化用基準試劑的處理不當。

如標化前未進行干燥恒重；或干燥恒重的方法有誤。如硫酸、鹽酸的標準滴定液使用的無水碳酸鈉，藥典規定在２７０～３００℃干燥恒重，卻使用了最高允許溫度為２５０℃的烘箱。

標準滴定液標化操作不正確。

如硫代硫酸鈉標準滴定液的儲備液貯存時間不到就進行標化；EDTA標準滴定液標化中使用的氧化鋅未經800℃灼熾失重至恒重。

標準滴定液儲藏不正確。

如未放置于涼、暗處；容器的密封性差，未使用小口徑的棕色磨口瓶，特別是一些易揮發的溶液，如碘、鹽酸、溴、等標準滴定液；未按藥典要求對一些應有防潮防二氧化碳的標準滴定液進行防護，如高氯酸標準滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標準滴定液的防二氧化碳的裝置。

對照品未按說明書要求儲藏，菌種的傳代不正確。培養基的儲藏條件不符合要求。

菌種一般傳5代，從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第0代算起，即總傳代次數為5代（從省所購買的斜面已經是第二代）。有些檢驗人員不知道這個常識，也經常會發生錯誤。另外菌種傳代應有詳細的記錄（來源、時間、數量）。此外，溶液的澄清度（即濁度）檢查用目視比色法時，和可見異物檢查用燈檢法時，其比色背景及操作不當。（六）穩定性考察中的問題

穩定性考察留樣數量不足；穩定性考察的環境條件不符合要求；穩定性考察的項目不足，未按藥典的穩定性指導原則進行。（七）留樣

留樣時應注意以下問題：每批成品藥均應有留樣。制劑為市售包裝，原料藥可模擬包裝。成品藥留樣數量為全檢量的兩倍；物料應至少足夠進行一次全項檢驗。成品按注冊批準的存儲條件存儲，放置至有效期后一年；物料按規定條件存儲。留樣記錄必須及時填寫，應有每年至少一次的目視檢驗記錄。留樣的調用、使用均應經公司質量授權人（或企業質量負責人）批準。新版GMP討論——“生產廠房（車間）布局設置”我們習慣上將GMP分為軟件和硬件兩大部分。其中，硬件是藥品生產的根本條件。它一般指廠房、生產環境和設備。

“設計是整個工程的靈魂”。

藥品生產廠房設計的原則就是依據GMP的規定要求，確定科學的布局、合理的生產場所。而這里的“GMP規定要求”，就是要防止污染和交叉污染，避免差錯和混淆的發生。

藥品生產廠房（車間）的設計需要主要考慮以下幾個方面：

一、廠房（車間）位置選擇

新版GMP對藥企廠址環境的要求的總原則是環境無污染；區間不妨礙（第38～41條）。

廠址宜盡可能選在周圍環境較潔凈或綠化較好的地區。

不過，經多年的GMP實踐證明，室外大氣塵濃度對潔凈室潔凈度影響并不明顯，只不過室外空氣含塵量太高對過濾器的壽命有影響，需要對潔凈室的維護高度重視。

對于多劑型藥企廠房整體布局，宜根據藥品微生物限度要求，以將無菌制劑車間布置在主導風向的最上風側為最佳排序。

在同一廠區內，生產、行政、生活區應盡量形成獨立小區，確保互不妨礙。

二、主要功能區

WHO的GMP對藥廠廠房平面分以下幾個區：

生產區：直接從事藥品生產的區域，有潔凈度（或控制潔凈）的要求。

質量控制區：設有實驗室、檢定室等，有些有相應的潔凈度要求。

貯存區：存放各種物料和產品。有一定的溫濕度和潔凈度要求，特別是高活性物料、精麻毒品、有誤用危險的藥物及需防火防爆物料的特殊存放要求。

稱量區（也可設在貯存區內）：對生產用原（輔）料的稱量，有一定潔凈度要求或塵埃控制要求。

WHO的GMP對“稱量區”特別單列，我個人理解是有必要的。我國新版GMP第52條也明確了“制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行”。

若省去稱量室，則會導致出現“人為差錯”的機率大增。因為這樣就只能在配料崗位稱量，使剩余的原輔料就近存放，稍有疏忽就會釀成差錯。

輔助區：包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、維修和動物房。除動物房和二更、洗衣外，一般無潔凈要求。

我國新版GMP對藥廠廠房平面明確分為生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區。

生產區中含貯存區（不同于倉庫）、稱量室、包裝區、中間控制區。

倉儲區中有按具體貯藏條件、不同物料（原輔料及內外包材等）和產品（中間產品、待驗產品、可放行產品、不合格產品、退貨產口、回收產品、再加工產品等）設置的各種倉庫（區）。其中還含有物料取樣室。

質量控制區中有各種實驗室、儀器室外，還包含實驗動物房。

輔助區包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、維修等。

三、廠房（車間）室內布局

藥廠生產廠房（車間）室內布局遵循“人流物流協調；工藝流程協調；潔凈級別協調”，這個制藥車間通用性“三協調”原則即可。流通路徑要做到“順流不逆”、人流物流分開，不交叉和不折回，路徑越短越好。

藥廠生產廠房（車間）布局設置的“同心圓原則”具有普遍適用性，它是工藝流程的具體安排或流通路徑的邏輯延伸。目的就是為了有效防止污染和混淆。

即潔凈級別要求高的操作間放在內核的中央區域，即操作間潔凈級別按照由高（如A級）到低，從里向外呈圓形擴散。這個核心被輔助區域所包圍，對輔助區也要有所控制（如緩沖通道、清洗間等）。最后的外部區域為辦公室等其他控制要求較低的房間。

另外，對于無菌產品而言，理想的無菌生產線和操作間的布局應使投入生產的原材料、輔助材料由區域的一端進入，而使產出的成品由區域另一端輸出。生產操作人員則可以由產品生產流程路徑的一側進入，并由另一側退出。但這種直線生產線的設計方法在某些情況下是難以實現，此時可以考慮采用L形或U形生產線布局的設計方式。

四、新版GMP對藥品生產廠房（車間）著重強調的幾個方面

新版GMP對所有藥品生產廠房（車間）的平面布局主要強調了以下幾個方面：

㈠在平面布置上：

⑴各功能區域設置應密切關注工藝和潔凈要求（第46條），面積適宜且布局合理（第40條）；

廠房、設施、設備的設計時要考慮品種或劑型之間的交叉污染問題。藥品的特性決定了其制備過程的要求，而制備過程的要求決定硬件的設計。要結合產品特性，例如是否易揮發、是否容易有異味、是否容易造成交叉污染（顆粒、水分等）做評估，確保不會帶來交錯污染，對產品質量帶來風險。

⑵中間控制區的潔凈級別應與車間的潔凈級別一致且特別要防止其對潔凈區造成污染（第56條）。

“中間控制區”就是中控室。主要做中間產品檢驗的。一般情況下車間都會設個中控室的（有些是將中間產品傳出檢驗的），因為中間品檢驗會用到一些試劑，所以應特別注意不要對藥品帶來質量風險。

⑶倉庫面積和空間必須與“產、銷”配套（第57條）。即能保證原輔包材、中間產品、待包裝產品和成品；待驗、合格、不合格、退貨或召回各類物料和產品有序的存放。

⑷特殊物料（高活性的物料/產品）及印刷包裝材料應當貯存于“安全的區域”（第59條）。

我個人理解，這里需要的是“物理隔離”設施。

⑸對物料和成品的“接收、發放和發運區域”要配置有相應輔助設施（第60條）。

如，倉庫要設“外包清理間”，以對到貨物料在進入倉儲區前進行必要的外包裝清潔，宜有排風，對倉儲區保持負壓；成品發運門口要有可滿足遮擋運輸車的雨棚，以保護產品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。物料發放可視具體情況處理。

⑹不合格、退貨或召回的物料或產品要有物理隔離設施（第61條）。

在98版GMP第41條就有物料或產品定點放置的規定，現在新版GMP要求新倉庫設計時就要做到這點。首先,應保證隔離區域內的物料或產品不會與合格區域內的物料或產品混淆，區域內物料或產品不會被隨意使用，隔離區是有效的（不放置在隔離區的待驗物料可以貼待驗證,與合格物料以示區別）。

新版GMP還指出“如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應當具有同等的安全性”。

⑺物料取樣宜單獨設區，其潔凈度級別與生產要求一致。有些情況下，也可在其他區域（如車間）或采用其他方式（如取樣車）取樣。特別注意無菌藥品取樣室應有相應的人凈、物凈設施（第62條）。

對于無菌制劑而言，取樣間或取樣操作不宜在生產區。因為新版GMP一個原則是保證進入B級區或C級區的所有物品都是無菌的。原輔料未經檢驗直接進入該區違背此原則，是有風險的。

采用帶百級取樣車取代取樣室的做法，對于無菌制劑是絕對不可以的，必須在原料庫設置取樣間。因為對于無菌制劑生產所用的原料藥，不經過人凈、物凈直接進入A級區，不但污染了A級區，還對在A級區的操作及被取樣產品帶來染菌的風險。

⑻實驗室的設計應當確保其適用于預定的用途，……，應當有足夠的區域用于樣品處置、留樣和穩定性考察樣品的存放以及記錄的保存（第64條）。

要根據企業的規模，產品的結構和檢測的項目，檢品的總量等進行檢驗室的規劃和設計。藥品檢驗室一般包括理化檢驗室、儀器分析室、微生物檢驗室、高溫試驗室、留樣觀察室、包裝材料檢驗室、儀器標化室、潔具清洗室、試劑存放間、辦公室、記錄整理室和資料室等。

其中，儀器分析室包括普通儀器和精密儀器室；微生物檢驗室包括微生物限度檢查室、無菌檢查室、陽性對照間、效價檢測室、準備室和洗衣房；理化檢驗室包括樣品前處理，標準溶液配制和標化；試劑存放間包括普通試劑和特殊試劑存放；留樣觀察室包括常溫留樣和陰涼存放。

另外，要考慮空調、通風、電氣、給排水、消防設施、防護設施、試驗臺和試驗柜等。

其中，值得注意的是微生物檢測室的配套設施，例如，洗衣設施，因為按照GMP的要求在C級(原來的萬級)背景下的著裝須在同等條件下清潔和整理，而這樣的背景下又不鼓勵設置地漏，那么排水就會成為一個問題，這個問題經常被忽略；再如傳遞窗內消毒的設施也常常被忽略，安裝紫外燈或者其他方法，一定要事先考慮。另外，像理化實驗室的排水管的材質、孔徑、連接方式，儀器分析室的溫濕度控制方法，實驗臺、試劑柜的耐高溫、耐腐蝕、通風等也要統籌考慮。

⑼B級潔凈區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部觀察到內部的操作（附錄1第27條）。

這是98版GMP未強調過的，我個人理解這可能是為了便于從區外能觀察，和及時發現區內的問題。

㈡在區域劃分上：

⑴要綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性（第46條－①）。

高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）等特殊性質的藥品，必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備（第46條－②）。

β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開（第46條－③）

在廠房、設施、設備的設計時要考慮品種或劑型之間的交叉污染問題。藥品的特性決定了其制備過程的要求，而制備過程的要求決定硬件的設計。

比如廠房的共用可行性評估：

藥品特性-青霉素類等高致敏藥品必須使用獨立的廠房和設施，分裝室應保持相對負壓，排至室外的廢氣應經凈化處理并符合要求，排風口應遠離其他空氣凈化系統的進風口；β-內酰胺結構類藥品必須使用專用設備和獨立的空氣凈化系統，并與其他藥品生產區域嚴格分開。

避孕藥品的生產廠房應與其他藥品生產廠房分開并裝專門的空氣凈化系統。生產激素類、抗腫瘤類化學藥品應避免與其他藥品使用同一設備和空氣凈化系統；不可避免時，應采用有效的防護措施和必要的驗證。放射性藥品的生產、包裝和儲存應使用專門的、安全的設備，生產區排出的空氣不應循環使用，排氣中應避免含有放射性微粒，要符合國家關于輻射防護的要求與規定。

生產用菌毒種與非生產用菌種、生產用細胞與非生產用細胞、強毒性與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗、人血制品、預防制品等的加工或灌裝，不得同時在同一生產廠房內進行，其貯存要嚴格分開。不同種類的活疫苗的處理及灌裝應彼此分開。強毒微生物及芽孢菌制品的區域與相鄰區域應保持相對負壓，并有獨立的空氣凈化系統。

中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產操作，必須與其制劑生產嚴格分開。中藥材的蒸、炒、煅等炮制操作應有良好的通風、除煙、除塵、降溫設施。篩選、切片、粉碎等操作應有有效的除塵、排風設施。

外用藥與腔道用藥是否可以用一條線，需經過科學評估，并與上級藥監部門的藥品認證中心有關人員進行認真探討和溝通。

⑵質量控制實驗室應與與生產區分開。不同用途的實驗室，如生物檢定、微生物和放射性同位素室宜彼此分開（第63條）。

⑶實驗動物房應設置于最小風頻上風向，必須遠離其他區域，嚴格分開（第67條）。

⑷盥洗室必須通過緩沖室與生產區和倉儲區相連（第69條）。

⑸維修間應當遠離生產區。如只能在生產區內，應有壓差和氣流隔阻（第70條）。

⑹中藥標本室應當與生產區分開（附錄5第16條）。

㈢在防止交叉污染上：

⑴廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。必要時配置滅蚊燈、紗窗、紗門、擋鼠板等（第46條）。

⑵生產、貯存和質量控制區不應當作為非本區工作人員的直接通道（第44條）。

即在廠房設計中，要考慮“人流”的合理性，對廠房人流要有控制的措施，必要時要有門禁設計。

⑶藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品（第46條－⑥）。

食品與藥品欲共用同一條生產線時，一定要有充分的數據證明產品之間不存在任何交叉污染的可能，因為從安全性考慮，食品的安全性應該要求更高。保健品不可與藥品共線（是藥三分毒）。

⑷生產區和貯存區的空間和面積大小，應以確保設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品有序地定位、存放為度（第47條）。

⑸藥品包裝的廠房或區域應按操作順序合理設計和布局，如同一區域內有數條包裝線，應當有隔離措施。有效的隔離措施首先應能有效防止人員的穿越（第54條）。

⑹要有平面上設置的，妥善保存不合格的物料、中間產品、待包裝產品和成品的隔離區（第131條）。我個人理解，應是物理隔離（是不能輕易拿到的）。比如，至少應弄個一定高度的柵欄圍起來，上鎖。

⑺宜在分隔的區域內生產不同品種的藥品（第197條－①）；不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規格藥品的生產操作，除非沒有發生混淆或交叉污染的可能（第188條）。

即，能分區先分區，不能分區則采用階段性生產方式（第197條－②），對于沒有發生混淆或交叉污染的可能性的確認，應有驗證。

最典型的是配料,滅菌.都是多個設備在一個生產場所.而生產是連續的,如果一定要執行一個生產現場不能同時有兩個批,意味著中間必須停較長的時間.

新GMP在生產管理這一章強調,在分隔的區域生產不同品種的藥品,主要是講對不同品種.采用階段性生產方式，也是為了防止不同品種的交叉污染。對于同品種不同的批強調的是清場。對清場而言,清場的對象不一定是一個房間,可以是一個房間的某一個區(當然應該有比較顯著的分區標識及相應的管理措施)。

“階段性生產方式”用于區別連續性生產，生產過程中需要有停頓的時間，批與批之間，不同的產品之間，這樣的話可防止產品的交叉污染的發生。

當然，設備表面殘留物以及操作人員工作服有可能不受控制地釋放塵埃、氣體、蒸汽、噴濺物或生物體，從而導致偶發性的交叉污染，所以空氣凈化不是唯一條件，還應當重視各種表面的清潔和消毒。

⑻無菌藥品生產的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區……（附錄1第5條）。

WHO的GMP對氣鎖間（也譯為“氣閘室”）的定義是“指具有兩扇門的密封空間，設置于兩個或幾個房間之間，例如不同潔凈級別的房間。其目的是在有人需要出入這些房間時，氣閘可把各房間之間的氣流加以控制。氣鎖間就分別按人用及物用設計使用”。

新版GMP對氣鎖間的定義是“設置于兩個或數個房間之間（如不同潔凈度級別的房間之間）的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時，對氣流進行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間”。

可見，氣鎖間是一間門可聯鎖不能同時開啟的房間。

⑼高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。……無菌生產的隔離操作器所處的環境至少應為D級潔凈區（附錄1第14條）。

⑽無菌生產的A/B級潔凈區內禁止設置水池和地漏（附錄1第29條）。

⑾軋蓋會產生大量微粒，應當設置單獨的軋蓋區域并設置適當的抽風裝置。不單獨設置軋蓋區域的，應當能夠證明軋蓋操作對產品質量沒有不利影響（附錄1第35條）。新版GMP討論——“清場”清場是一項每家制藥企業在藥品生產時必做的工作。但真正搞徹底搞明白的人，我不知道有多少？以下是我的一些觀點，望大家能參與討論。一、與“清場”有關的法規條款：98版GMP第73條：“每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場。清場記錄內容包括：工序、品名、生產批號、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復查人（未明確為QA）簽名。清場記錄納入批生產記錄”。新版GMP第194條：“每次生產結束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產有關的物料、產品和文件。下次生產開始前，應當對前次清場情況進行確認。”本條為98版完善條款。明確提出每次生產結束后的清場要求、內容，以及再次生產前對上次清場情況的確認。新版GMP第201條：“每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內容包括：操作間編號、產品名稱、批號、生產工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名。清場記錄應當納入批生產記錄。”本條為98版完善條款。與舊版GMP基本相同，只對清場記錄增加了“操作間編號”的內容。進一步明確了每一生產階段結束，必須清場；由操作者負責并填寫記錄；清場記錄內容為：操作間編號、品名、批號、工序、清場日期、清場檢查項目/結果、清場負責人、清場復核人（未明確為QA）；清場記錄納入批生產記錄。新版GMP第203條：“包裝開始前應當進行檢查，確保工作場所、包裝生產線、印刷機及其他設備已處于清潔或待用狀態，無上批遺留的產品、文件或與本批產品包裝無關的物料。檢查結果應當有記錄。”本條為新增條款。包裝前檢查內容包括：場所、包裝線、印刷機用其他設備均已處于已清待用關態；無閑雜物品：包裝現場已無上批遺留的產品、文件和與本批產品包裝無關物料。包裝前的檢查結果有記錄。二、“清場”的時間問題從98版GMP第73條、新版GMP第194條和第201條可以看出：生產工序的清場要在生產結束后進行。而在新版GMP第203條中：雖對包裝工序只強調了包裝前的檢查，但這個檢查也是建立在前一批包裝結束后進行了清場基礎上的，不能理解為不用清場。清場結束后應掛上“已清場”標示（我個人認為也可以是清場記錄副本）且非授權人不得再進入。清場結束至操作開始這段時間不可太長。這個時間間隔需經過驗證來確定。三、“清場”的人員問題我個人認為，清場完全不同于“大掃除”。尤其是無菌制劑，應該由有豐富生產經歷且經專門培訓并考核合格的人員方可被授權進行清場及清場檢查，清場并非參與人員越多越好。有關部門可授權工段長進行培訓和考核，培訓考試合格者才有進行的清場資格，才有進行清場檢查和發放清場合格證的權力。潔凈區清場及清場檢查不得由同一人擔任。質保部有關人員應定期參加清場，以評價清場的有效性。實際執行中可采用由中控人員定期與車間內的清場檢查人員共同進行清場檢查的形式。以上操作適用于無菌制劑。人是藥品及藥品生產環境最大的污染源。在無菌藥品生產中，潔凈級別越高的生產區，進入的人員越少越好。所以，其清場檢查由本區中控人員負責，發放清場合格證為妥，未必一定要派一個QA進入潔凈區進行清場檢查。若為非無菌制劑，可以由QA進行清場檢查，發放清場合格證。四、“清場”的工作內容㈠清除：清除下一操作無關的文件、器具、產品（包括成品、半成品、樣品或廢品）、包裝材料等剩余物料。㈡清潔：按規定要求用不同的工藝用水清洗、擦拭。包括現場的地面、墻面、設備表面、容器、生產工具表面等等。㈢消毒（滅菌）：對需要用消毒液消毒的設備、器具等進行消毒。無菌制劑生產中需要滅菌的按規定滅菌。五、“清場”的程序由授權清場人員負責依據清場SOP進行清場，由清場檢查人員進行獨立的復查。清場人員及清場檢查人員均需在相應清場清單上簽名。若清場過程中發現了任何不應出現的產品或包裝材料等，必須立即移走，同時書面報告生產經理和質保部。這些報告可為內部審計提供資料。六、“清場”的檢查無菌制劑的清場檢查，清場合格證發放由本區中控人員負責；非無菌制劑由QA進行清場檢查，發放清場合格證。清場檢查包括生產（或包裝）前對上次清場結果的操作前清場確認和本批生產（或包裝）完成后的清場檢查。操作前清場確認（也可叫檢查）上批的清場情況，是否有上次操作后的遺留物料和上次清場合格證等（應有生產前準備的檢查記錄）；清場檢查是檢查本次操作完成后的清場結果，不能遺留本次操作的物料等，并出具本次清場合格證（應有清場記錄）。也因此操作記錄中會有上次清場合格證的副本和本操作清場合格證正本。清場有效期一般為三天（需驗證確定），當第三天開始生產時是不需清場的；但當第三天本工序尚未生產，則第四天生產前需要重新清場，而且批記錄里還應附上新的清場合格證。七、清場記錄如何納入批記錄—關于“清場合格證”的思考清場完成由現場QA或經授權的中控人員發放清場合格證。

清場合格證正本附入本批生產記錄，為工序生產結束清場憑證；副本放現場，附入下批次本工序批生產記錄，作為準予生產憑據。清場記錄作為輔助記錄按時間順序另存檔備查。98版和2010版GMP中沒有一個地方提到有清場合格證。清場合格證都是因為96年、2003年GMP實施指南中都有清場合格證正副本的樣張，好多企業都受這個的影響。清場合格證可能純屬“中國特色”的產物，而2010版的GMP采用的是歐盟的GMP內容，我認為應當跳出原來的圈子。有清場記錄即可，為了照顧實際使用，可采用清場記錄的副本，作為證明操作間已清場的標識。

不論清場記錄還是合格證，檢查確認必須有QA或中控人員確認，即起到清場合格的作用。這樣其實就可以了。八、關于“大清場與小清場”前幾年，在國內內制藥行業里有“大清場”和“小清場”的提法。按照英文原文：MAJORCLEANING，MINORCLEANING，較準確的定義是徹底清場和簡單清場。同產品簡單清場，若干批后即使不換產品也需徹底清場，另外有不合格品產生時，也需要徹底清場。特別提醒：清場效果的驗證一般是針對徹底清場，因為驗證的目的是保證上一產品對下一產品的殘留在允許的范圍內。首先，大輸液、針劑等直接進入血液的特殊制劑，不存在大小清場問題，每批產品都要徹底清場（即大清場）。在非無菌制劑生產中，簡單清場（即小清場）只在同一種產品生產過程中進行，也沒有必要把廠房全部沖洗、清潔一遍，而徹底清場（即大清場）就是進行徹底的清場。我個人認為普通制劑企業還是應該區分大小清場，避免不必要的浪費。大多非無菌制劑生產企業同品種、不同批號生產一周以內，每日小清場。換品種或同品種不同批號連續生產一周后、停產三天以上要大清場。注：前幾天看到群里有同行探討“大清場與小清場”的問題，今天不太忙，就“清場”這個話題談了自已的看法。其中有兩個問題需同行明示：⑴“清場合格證”是否必須有？在國外制藥行業里是否也存在這個東東？⑵無菌菌制劑清查檢查（包括清場合格證的發放）是否必須是QA人員（該文中“無菌制劑清場檢查和發放合格證的人員”的觀點，采納鄧海根老師的觀點）？“細節是魔鬼！”有許多細節問題我搞不明白，望大家能積極參與探討。沒有爭論就沒有進步！新版GMP討論——“關鍵”“關鍵”一詞,在新版GMP中屬于常見詞匯之一。如關鍵人員、關鍵物料、關鍵設施、關鍵設備、關鍵工藝參數、關鍵偏差等等。

針對以上這些“關鍵”，本人想談談自已的思考和解讀（均為一家之言）。

一、關鍵人員

關鍵人員：新版GMP第三章機構與人員的第二節第二十條中特別指出“關鍵人員至少應包括企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人”。以上人員的變更要到藥監部門備案同意才行。

當然在企業內部，關鍵人員也涵蓋各部門及崗位上的主要責任人。

關鍵人員必須是公司全職人員，要簽訂有勞動合同。新版GMP除“企業負責人”外，從學歷、技術職稱、工作經驗方面對其他關鍵人員的資格要有明確要求；從GMP文件上要對關鍵人員的職責要做出明確規定。

新版GMP首次明確企業負責人是藥品質量的主要負責人，而且對學歷、職稱、制藥工作經驗等均無要求，充分體現了中國特色。這與歐盟（EU）、藥品監察檢查合作計劃（PIC/S）和世界衛生級織（WHO）等組織未將企業負責人作為關鍵人員有所區別，這也符合我國具體國情。目的是盡可能避免企業負責人既不按相關法律辦事，又采取各種手段和方式借口逃避法律責任。

另外，新版GMP第二百三十七條還特別強調，關鍵人員，尤其是質量受權人，應當了解持續穩定性考察的結果。二、關鍵物料

關鍵的物料：是指其質量出了問題，整批產品的質量就會出問題的物料（如制劑生產中所用的原料藥，對制劑產品質量有重大影響的輔料）。

哪些物料屬于關鍵物料，應該是在產品研發過程中確定了的。

我分析認為，關鍵物料也就是GMP中所說的主要物料。公司應當有一個針對物料供應商的評估體系。新版GMP中除了要求企業應當對所有物料供應商建立質量檔案（第二百六十五條）外，還特別在第二百六十三條強調了“質量管理部門應當與主要物料供應商簽訂質量協議，在協議中應當明確雙方所承擔的質量責任”。

由于第二百六十五條是在第二百六十三條之后，因此可以這么理解：企業必須與主要（關鍵）物料供應商（有合格供應商以及備用供應商）簽訂質量協議，當然這些主要（關鍵）物料的每家供應商的檔案中必須包括質量協議了。而不是與所有的物料供應商都必須簽訂質量協議（當然企業與所有的物料供應商都簽訂質量協議是最好的）。

在新版GMP第二百六十四條中強調了“質量管理部門應當定期對物料供應商進行評估或現場質量審計，回顧分析物料質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理記錄。如物料出現質量問題或生產條件、工藝、質量標準和檢驗方法等可能影響質量的關鍵因素發生重大改變時，還應當盡快進行相關的現場質量審計”。

這里明確了“關鍵因素改變”，是指物料生產企業的生產條件、生產工藝、物料質量標準和檢驗方法發生改變。

最后強調一點，如果一個關鍵物料的供應商不是該原料生產者(例如是經營單位),那么該關鍵原料生產者的名稱和地址應該被知曉，以便于追溯。三、關鍵設施

藥品生產中涉及的設施主要有：空氣凈化系統、制水系統、防塵捕塵設施、洗滌與衛生設施、防昆蟲和動物進入的設施、電器設施、安全設施、防靜電、震動、潮濕或其他外界影響的設施，這些設施會直接或間接影響藥品質量。關鍵設施：是指與能夠直接影響藥品質量的設施。

制藥生產中最關鍵的設施是潔凈設施（空氣凈化系統）和制水設施（工藝制水系統）。

新版GMP第四十八條對關鍵的潔凈設施的設計原則進行了調整。潔凈等級分級采用了WHO分級方式，標準采用ISO14644標準；規定不同潔凈等級之間的直接壓差不低于10pa。對潔凈區域的溫濕度，不再設定具體的數值要求。只是說“必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度”，即只要有壓差就可以了。

新版GMP取消了捕塵設施的硬性規定（見新版GMP第五十三條）。

在空氣凈化系統中，更換送回風管、高效過濾器；改變空調箱風量；改變凈化區域或面積；改變溫濕度控制設施。必要時均應經藥監部門備案同意或進行必要的告知。

在工藝用水系統中，改變工藝用水制備、儲存設施；改變儲罐和輸送管道的材質；改變分配管路。必要時均應經藥監部門備案同意。

所有可能影響產品質量的公用設施（即：水、蒸汽、氣體、壓縮空氣和加熱、通風及凈化空調）都應當被確認，并進行適當監測，超出限度時應采取措施。應當有這些設施系統的圖紙。

四、關鍵設備

關鍵設備：是指所有可能對藥品質量產生直接影響的設備。

對于確保中間體/中間產品或藥品質量的控制、稱量、測量、監測和檢驗的關鍵設備，應當按照書面程序和已制訂的頻率進行校驗。

對關鍵儀器的校驗必須恰當，而且能夠防止那些對微小缺陷所進行的不必要的調查，通常情況下，這種微小缺陷不會影響產品質量，而這種多余的調查也沒有太大價值。

很多企業會出現這樣的錯誤：即將所有檢驗設備都歸類為關鍵設備。對每一個設備都進行審核以評估若是損壞或讀數錯誤會對產品質量造成怎樣影響。

其實，我個人以為可以按照以下標準對檢驗設備（儀器）進行分類：

關鍵檢測設備：用于對質量造成直接影響的關鍵CPP（關鍵工藝參數）或CQA（關鍵質量屬性）控制的檢測設備，

一般檢測設備：用于對質量造成間接影響或對質量沒有影響的檢測設備。

著重對關鍵檢驗設備進行非常嚴格的控制，且不能與藥物生產現場中所大量使用的其他儀器相混淆。新版GMP第八章文件管理中，第三節工藝規程（一百七十條（二）-2）上提到的“關鍵設備”，與在第五章設備第四節使用和清潔(第八十二條)中提到的“主要生產和檢驗設備”都應當有明確的操作規程（如清洗、組裝、校準、滅菌等）。

關鍵設備與主要設備區分的原則我認為是這樣的：關鍵設備與產品質量相關，主要設備與金額相關。主要設備包括關鍵設備。

在新版GMP第二十四條（三）中，特別指出了確保關鍵設備經過確認是生產管理負責人和質量管理負責人的共同的職責。

現將關鍵生產設備列表如下：序號劑型關鍵設備1最終滅菌小容量注射劑潔凈區域內洗瓶、配制、灌封設備。2最終滅菌大容量注射劑潔凈區域內洗瓶、稀配、膜塞精洗、灌裝、壓塞設備。3凍干粉針劑、除菌過濾小容量注射劑潔凈區域內配料、除菌過濾、灌裝、壓塞、凍干設備無菌粉針分裝潔凈區域內混合、分裝、加塞設備4口服固體制劑潔凈區域內制粒、干燥、總混、壓片、包衣、膠囊填充、顆粒分裝、內包設備5軟膠囊劑潔凈區域內配料、制丸、揀丸、內包設備6口服液體制劑、外用液體制劑、半固體制劑潔凈區域內配料、灌封設備7滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑潔凈區域內配料、灌封設備8生化制品潔凈區域內純化、分篩過篩、配液、灌裝、凍干、加塞、內包設備9生物制品潔凈區域內洗瓶、細胞培養、發酵、分離純化、超濾、配液、灌裝、分裝、凍