呋塞米合成工藝的研究進展目錄TOC\o"1-2"\h\u23355摘要 123172一、摘要 112182二、呋塞米的概述 23789三、呋塞米的合成工藝 34180第1節呋塞米的合成路線 316106第2節呋塞米的劑型的變化 710136四、前景展望 9摘要呋塞米(furosemide)是一種常見的高效利尿劑，其分子式為C12H11ClN2O5S，作用機制在于抑制腎小管髓袢對氯化鈉的主動重吸收，使組織間滲透壓梯度差降低，腎小管濃縮功能下降，從而引起水、鈉、氯排泄增多。呋塞米因其獨特的利尿，擴血管作用而被廣泛應用于治療心臟性水腫、腎性水腫、急性右心衰竭等，同時有助于上部尿道結石的排出。在1985年，僅口服形式呋塞米是美國第八大最常用的處方藥，2006年全球市場為6.91億美元。與國際市場相比，國內呋塞米原料藥生產企業一家獨大，國內市場吸引力明顯不足，但長期來看，呋塞米國內市場的增長速度將明顯高于國外市場，且市場存在很大的發展空間。看重于呋塞米的市場前景，本文章總結了呋塞米主要的制備路線和劑型的研究進展，為讀者提供了一份呋塞米合成工藝的參考文獻。關鍵詞：呋塞米利尿藥藥物合成藥物劑型一、摘要呋塞米自1962年發現，應用于臨床已30余年。近年呋塞米的臨床應用范圍不斷擴大，與其他藥物的聯用方式有了新的創新，臨床醫生開具的處方數量也不斷增加，同時帶動了呋塞米市場的發展。本文總結了近年呋塞米的制取路線和藥物劑型。一個化學合成藥物往往可以通過多種不同的合成途徑制備，通常選擇工藝簡單，收率高，工業生產價值高的方式作為合成路線。本文章綜合比較了各種呋塞米合成路線的利弊，為呋塞米合成路線的選擇提供了參考。此外，劑型指藥物制劑的形態，不同劑型有不同的使用特點，本文列舉了近年比較熱門的呋塞米劑型，有助于呋塞米的準確、合理使用。二、呋塞米的概述第1節呋塞米的作用機制和臨床應用圖表SEQ圖表\*ARABIC1圖表SEQ圖表\*ARABIC1第2節呋塞米的藥理性質呋塞米相較于其他噻嗪類利尿藥有其獨特性，藥物中毒時可用以加速毒物的排泄，因此其對噻嗪類利尿藥無反應的患者可能有效。除此以外，區別于噻嗪類利尿藥的是呋塞米等袢利尿藥存在明顯的劑量－效應關系，隨著劑量加大，利尿效果明顯增強，成人的治療劑量范圍為每天40-200mg。水腫的治療通常以每日40毫克的初始口服劑量開始;在嚴重的情況下，可能需要逐漸增加到每天600毫克。雖然口服路線是首選,但肌內或慢速靜脈注射速尿也被使用，在處理急性或慢性腎衰竭的少尿時，可緩慢靜脈注射，劑量最高可達6克。在健康受試者中，呋塞米的生物利用度范圍為60-69%，穩態時的表觀分布體積約為190ml/kg，血漿清除率為2.2-3.0ml/min/kg。約99%的速尿與血漿蛋白結合，其中大部分只與白蛋白結合。機體內的呋塞米88%以原形經腎臟排泄，12%經肝臟代謝由膽汁排泄。腎功能受損者經肝臟代謝增多。根據早期的報道，空腹會使呋塞米吸收的速率降低，但并不會改變生物利用度。然而，在Beermann等人的研究中，給10名健康志愿者40mg呋塞米，其生物利用度降低了約30%，并伴有利尿作用的降低。利尿劑被世界衛生組織推薦為抗高血壓的六大藥物類之一，有較好的發展空間，目前上市的呋塞米制劑主要為片劑、注射劑、口服溶液。呋塞米分子式為C12H11ClN2O5S，結構式如圖1。三、呋塞米的合成工藝第1節呋塞米的合成路線中國醫藥工業雜志曾報道過以2,4_二氯苯甲酸為起始原料經氯磺化、氨化后得到2，4-二氯-5-氨磺酰氯苯甲酸。之后與糠胺進行縮合反應得到呋塞米。其路線如圖2所示，該路線中為了將2,4_二氯-5-氨磺酰基苯甲酸更多地轉化，提高了糠胺的投料摩爾比至5.5:1，但這也帶來了一系列問題，過量的糠胺需要經過減壓真空系統處理，這一過程導致大量能量損耗，導致生產成本增加。同時呋塞米粗品也會殘留糠胺，為產品純化仍需要使用酸劑進行中和，導致工藝復雜。

圖表SEQ圖表\*ARABIC2EUROPEANJOURNALOFMEDICINALCHEMISTRY雜志曾報道了以2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸為起始原料制備呋塞米的方法。2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸先與糠醛發生縮合反應，硼氫化鈉作為還原劑進行還原反應得到最終產物。但該工藝使用的硼氫化鈉往往是過量的，亞胺已被還原為呋塞米而硼氫化鈉仍舊存在，為防止產生其他副產品產生，往往要淬滅終止反應。同時所得產品要進行多次純化，操作繁瑣，不利于工業化生產。

圖表SEQ圖表\*ARABIC3陶峰等人提出一種新的呋塞米制備方法，以2-氨基苯甲酸化合物（圖5）作為原料，與四氫呋喃化合物（圖4）進行反應，升高體系溫度維持在80-150°C，在縛酸劑和/或催化劑的作用下，親核反應5-36h得呋塞米化合物。其反應路線如圖6所示：圖表SEQ圖表\*ARABIC4圖表SEQ圖表\*ARABIC4圖表圖表SEQ圖表\*ARABIC5圖表SEQ圖表\*ARABIC6該線路的優點在于步驟簡單，無需過多的提純步驟，高效生產純度較高的呋塞米;因此，作為呋塞米的工業制備方法，該方法具有較好的經濟效益ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Tao</Author><Year>2016</Year><RecNum>28</RecNum><DisplayText>[1]</DisplayText><record><rec-number>28</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1619052391">28</key></foreign-keys><ref-typename="Patent">25</ref-type><contributors><authors><author>Tao,Feng</author><author>Xu,Shuxing</author><author>Xia,Zhengjun</author><author>Wang,Jian</author><author>Zhang,Zhimin</author><author>Wang,Dexiang</author><author>Zhang,Nan</author></authors></contributors><titles><title>MethodforpreparingFurosemide</title></titles><pages>8pp.</pages><number>Copyright(C)2021AmericanChemicalSociety(ACS).AllRightsReserved.</number><keywords><keyword>Furosemideprepnnucleophilicsubstitution</keyword></keywords><dates><year>2016</year></dates><publisher>ChangzhouYabangPharmaceuticalCo.,Ltd.,Peop.Rep.China.</publisher><isbn>CN105566260A</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[1]。王明等人提出了一種合成1/20水呋塞米化合物的技術路線，其化合物分子式為C12H11ClN2O5S·1/20H2O，結構式如圖7所示。其合成步驟如下：(1)粗品的制取：在室溫條件下，溶于乙醇的4-氯-2-[(呋喃-2-甲基)-氨基]-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯與20％氫氧化鈉水溶液進行反應，反應完畢后，使用鹽酸將pH值調至6.5-7.5。后將反應液加壓濃縮，載減壓干燥，得呋塞米粗品；(2)粗品的純化：將上步得到的呋塞米粗品溶于乙酸乙酯，制備乙酸乙酯溶液；后降低環境溫度，使呋塞米晶體析出，使用乙醇洗滌純化。最后將過濾得到的晶體減壓干燥，得到呋塞米化合物。制備路線如圖8所示。這種方法的優點在于步驟簡單，收率高，具有良好的經濟效益，此外所得產品純度高、不易受潮ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wang</Author><Year>2020</Year><RecNum>30</RecNum><DisplayText>[2]</DisplayText><record><rec-number>30</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621234689">30</key></foreign-keys><ref-typename="Patent">25</ref-type><contributors><authors><author>Wang,Ming</author></authors></contributors><titles><title>Preparationoffurosemideonetwentiethhydrate</title></titles><pages>10pp.</pages><number>Copyright(C)2021AmericanChemicalSociety(ACS).AllRightsReserved.</number><keywords><keyword>crystalstructurehydrolysisrecrystnprepnfurosemide</keyword></keywords><dates><year>2020</year></dates><publisher>HainanDunsiMedicalTechnologyCo.,Ltd.,Peop.Rep.China;ShaanxiDunsiPharmaceuticalCo.,Ltd.;YiningAierxingIntellectualPropertyServiceCo.,Ltd..</publisher><isbn>CN110642815A</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。圖表SEQ圖表\*ARABIC7圖表SEQ圖表\*ARABIC8德國專利DE1277860中：2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸和2-氯甲基呋喃反應得到呋塞米。該工藝反應效率高，但原料獲得不便。2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸沒有供應，合成困難，2-氯甲基呋喃不穩定，需現用現配，生產成本高，所以此類工藝路線同樣不適用于大規模工業化生產ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>siedal</Author><Year>1965-06-05</Year><RecNum>37</RecNum><DisplayText>[3]</DisplayText><record><rec-number>37</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621735601">37</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Waltersiedal</author></authors></contributors><titles><title>Notitleavailable</title></titles><dates><year>1965-06-05</year></dates><work-type>patent</work-type><urls></urls></record></Cite></EndNote>[3].Signor等人使用4氯-2氟-甲基苯（Ⅱ）作為起始化合物合成呋塞米。Ⅱ被光氯化得到4-氯-2氟-三氯甲苯（Ⅲ），之后Ⅲ被硫酸溶液中的硫磺氯乙醇磺酰化，所得產物再被氫氧化胺氨解，得到4-氯-2氟-5-羧基苯磺酰胺酸（Ⅳ）。最后，Ⅳ被糠胺濃縮得到呋塞米。其過程圖如圖表10所示圖表SEQ圖表\*ARABIC9美國專利US3780067中：2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺在碳酸氫鈉水溶液中進行反應，反應完后反應液倒入水中加入氯化鈉和碳酸氫鈉析出呋塞米鈉鹽，經后處理得到呋塞米成品。但反應中加入碳酸氫鈉時產生大量氣泡導致加料困難，2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺形成復合物固體，需要加熱至120°以上才可以攪拌，同時會產生酰胺副產物，造成產品純度低，質量差，使得后處理工藝繁瑣，經濟價值較低，不利于工業生產ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Yellin</Author><Year>1971.04.30</Year><RecNum>38</RecNum><DisplayText>[4]</DisplayText><record><rec-number>38</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621736026">38</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>HaimYellin</author></authors></contributors><titles><title>Processforthepreparationof4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoyl-anthranilicacid</title><secondary-title>UnitedSatesPatentOffice</secondary-title></titles><periodical><full-title>UnitedSatesPatentOffice</full-title></periodical><dates><year>1971.04.30</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[4]。夏奕等人提出一種呋塞米制取工藝的改進方法。其合成路徑如圖11所示將2，4-二氯-5氨磺酰苯甲酸(2)與糠胺(3)在140°下進行縮合反應兩小時，后用活性炭進行兩次脫色，再酸化精制得到成品。該團隊的創新之處在于調整了（2），（3）的投料比。傳統工藝中二者投料比為1：4.3，收率為38％-40％。該團隊將投料比更改為1：8，將收率提升為53％。同時為減少反應過程中出現的較多膠質物，在反應中加入吡啶，明顯抑制了膠質物的產生，使反應液有棕褐色變為橙色。由于膠質物減少，后處理簡便，成品色澤較優ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><RecNum>31</RecNum><DisplayText>[5]</DisplayText><record><rec-number>31</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621413854">31</key><keyapp="ENWeb"db-id="">0</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors></contributors><titles><title><速尿生產工藝成品縮合方法的改進_夏奕.pdf></title></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[5]。圖表SEQ圖表\*ARABIC11王卓等人提出了以2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸為起始物合成呋塞米的新方法。該制備方法步驟如下:（1)2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和堿反應得到反應液，經后處理得到2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽;（2)將上步所得2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽和糠胺反應;反應完畢后，減壓蒸餾回收糠胺和溶劑，得到反應液，所述反應液和異丙醇混合后，攪拌，析晶，過濾得到呋塞米鈉鹽;（3)將所述呋塞米鈉鹽，加水溶解，活性炭脫色，冰醋酸酸化，得呋塞米成品。其制備路線如圖12所示。該方法具有原料便宜易得，成本低，耗時少，反應步驟短，操作簡單，產品質量好，收率高，溶媒可回收套用，對環境污染小等優點，適合工業化生產[5]。圖表SEQ圖表\*ARABIC12第2節呋塞米的劑型的變化國內呋塞米制劑產品主要以片劑(20mg)為主，其次為注射液(20mg:2ml)，僅有少量口服液（進口為主）。近幾年呋塞米的劑型也有了新的創新。目前市場上主要有片劑和注射劑兩種劑型，對于小兒患者這兩種劑型的使用多有不便，片劑順應性較差，而注射劑不但需要專業人士操作同時會帶來注射痛感。故提出乳劑的制備思路。乳劑能夠增強藥物滲透性，提高生物利用度，降低毒副作用，同時可以通過矯味劑改善口感，更容易被小兒患者接受。他們使用正交實驗探索乳劑的最優配方，最終得出當乳化劑OP0.4ml、甘油6.0ml、菜籽油與水的體積比1∶4時，乳劑的穩定性最好。此研究為呋塞米劑型開發提供了新的理論參考，具有應用價值ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>張敏</Author><Year>2021</Year><RecNum>32</RecNum><DisplayText>[6]</DisplayText><record><rec-number>32</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621425326">32</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>張敏</author><author>劉惠娟</author><author>趙永睿</author><author>張世寧</author><author>楊亞楠</author></authors></contributors><auth-address>甘肅醫學院藥物分析與藥物化學教研室;甘肅醫學院藥劑教研室;甘肅醫學院藥學系;</auth-address><titles><title>呋塞米乳劑的制備及其在大鼠體內的藥代動力學研究</title><secondary-title>山西醫科大學學報</secondary-title></titles><periodical><full-title>山西醫科大學學報</full-title></periodical><pages>339-343</pages><volume>52</volume><number>03</number><keywords><keyword>呋塞米</keyword><keyword>乳劑</keyword><keyword>藥代動力學</keyword></keywords><dates><year>2021</year></dates><isbn>1007-6611</isbn><call-num>14-1216/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[6]。近日英國HendersonMorley公司報道，呋塞米可以作為抗病毒藥物使用，呋塞米可以抑制鉀離子內流，使得細胞內鉀離子濃度降低，從而影響病毒DNA的復制。依照此原理，可將呋塞米制成藥膜劑。趙亮等人將PVA作為成膜材料，使用CMC-Na進行粘合增強，將呋塞米和甘油加入其中，經過一系列成膜操作，最終得到呋塞米藥膜。該膜劑制備工藝簡單，具有應用價值ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>趙亮</Author><Year>2007</Year><RecNum>34</RecNum><DisplayText>[7]</DisplayText><record><rec-number>34</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621425537">34</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>趙亮</author><author>魏嵐</author><author>趙安利</author></authors></contributors><auth-address>遼寧醫學院藥學院,遼寧醫學院藥學院,遼寧醫學院藥學院錦州121000,錦州121000,錦州121000</auth-address><titles><title>呋塞米膜劑的制備與質量控制</title><secondary-title>醫藥導報</secondary-title></titles><periodical><full-title>醫藥導報</full-title></periodical><pages>654-655</pages><number>06</number><keywords><keyword>呋塞米</keyword><keyword>膜劑</keyword><keyword>質量控制</keyword></keywords><dates><year>2007</year></dates><isbn>1004-0781</isbn><call-num>42-1293/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[7]。呋塞米因其水溶性差，口服常規劑型后生物利用度低，在生物制藥分類體系中被歸類為IV類。MarilenaVlachou等人采用D-optimal聯合實驗設計，以降低呋塞米在胃酸環境下的爆裂性釋放為目的，研制雙層壓縮包覆呋塞米片劑。結果表明，Eudragit?E100與乳糖一水聯合使用可導致壓縮包被片和雙層片在胃介質中的藥物釋放，這意味著更長的胃滯留時間和最小化藥物浪費ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Vlachou</Author><Year>2019</Year><RecNum>35</RecNum><DisplayText>[8]</DisplayText><record><rec-number>35</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621509140">35</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Vlachou,M.</author><author>Siamidi,A.</author><author>Dotsikas,Y.</author></authors></contributors><auth-address>SectionofPharmaceuticalTechnology,SchoolofHealthSciences,NationalandKapodistrianUniversityofAthens,Athens15784,Greece. SectionofPharmaceuticalChemistry,DepartmentofPharmacy,SchoolofHealthSciences,NationalandKapodistrianUniversityofAthens,Athens15784,Greece.</auth-address><titles><title>UtilizationofaSingleExperimentalDesignfortheOptimizationofFurosemideModified-ReleaseTabletFormulations</title><secondary-title>CurrDrugDeliv</secondary-title></titles><periodical><full-title>CurrDrugDeliv</full-title></periodical><pages>931-939</pages><volume>16</volume><number>10</number><edition>2019/10/31</edition><keywords><keyword>*DrugCompounding</keyword><keyword>DrugLiberation</keyword><keyword>Furosemide/chemicalsynthesis/*chemistry</keyword><keyword>*ResearchDesign</keyword><keyword>Tablets</keyword><keyword>D-optimalexperimentaldesign</keyword><keyword>acutediuresis</keyword><keyword>bilayersystems</keyword><keyword>biopharmaceuticalclassificationsystem</keyword><keyword>compression-coatedtablets</keyword><keyword>furosemidemodifiedrelease.</keyword></keywords><dates><year>2019</year></dates><isbn>1567-2018</isbn><accession-num>31663479</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.2174/1567201816666191029130324</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[8]。因片劑加壓成型，崩解較慢，生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。針對片劑的弊端，被稱為口腔崩解片的新劑型出現了。口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩裂后，借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑。TGulsun等人提出采用直接壓片法制備速尿口腔崩解片的新方法。他們采用呋塞米、微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素LH-11(L-HPC)、阿斯巴甜、富馬酸硬脂基鈉作為口腔崩解劑的配方。對于產品進行了一系列檢驗，證明該配方是行之有效的ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Gulsun</Author><Year>2017</Year><RecNum>36</RecNum><DisplayText>[9]</DisplayText><record><rec-number>36</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621734348">36</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Gulsun,T.</author><author>Ozturk,N.</author><author>Kaynak,M.S.</author><author>Vural,I.</author><author>Sahin,S.</author></authors></contributors><titles><title>Preparationandevaluationoffurosemidecontainingorallydisintegratingtabletsbydirectcompression</title><secondary-title>Pharmazie</secondary-title></titles><periodical><full-title>Pharmazie</full-title></periodical><pages>389-394</pages><volume>72</volume><number>7</number><edition>2018/02/15</edition><keywords><keyword>Administration,Oral</keyword><keyword>Caco-2Cells</keyword><keyword>Chemistry,Pharmaceutical/methods</keyword><keyword>Diuretics/*administration&dosage/chemistry</keyword><keyword>DrugCompounding/*methods</keyword><keyword>Excipients/*chemistry</keyword><keyword>Furosemide/*administration&dosage/chemistry</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Permeability</keyword><keyword>Powders</keyword><keyword>Solubility</keyword><keyword>Tablets</keyword><keyword>Wettability</keyword></keywords><dates><year>2017</year><pub-dates><date>Jul3</date></pub-dates></dates><isbn>0031-7144(Print) 0031-7144</isbn><accession-num>29441935</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1691/ph.2017.6149</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[9]。由于胃液呈酸性，呋塞米的溶解性差，其吸收為不穩定的，藥物大部分未被吸收。為改善呋塞米的有效利用度，ShariareMohammadH等人采用反溶劑-溶劑沉淀法制備了呋塞米納米懸浮液。首先，將呋塞米溶解在丙酮(溶劑)中，然后將該藥物溶液注射到含有poloxamer作為穩定劑的水中，以預定的比例使用磁攪拌器混合藥物溶液得到納米懸浮液。在納米懸浮液中，其分散顆粒的直徑小于1?μm，納米尺寸的顆粒提供了一個較大的藥物表面積，提高了溶解速率，提高了整體生物利用度，并導致溶解性差的藥物迅速起效。該研究組發現呋塞米納米懸浮液體外和體內性能均優于呋塞米原粉，同時納米懸浮液的相對生物利用度為原粉的2.3倍。與之類似的，MohammadMoslehi等人以卵磷脂為原料，采用簡單有效的乙醇注射法制備了殼聚糖包覆脂質體。殼聚糖是一種從天然甲殼素中提取的陽離子聚合物，近年來人們對其形成的納米結構感興趣，這種修飾脂質體更穩定，攜帶更少的負電荷，并能夠粘附到生物上皮。該團隊利用殼聚糖帶正電荷和脂質體負電荷之間的靜電吸引，將裝載呋塞米的脂質體包裹在中等分子量的殼聚糖中，之后利用專業的納米噴霧干燥器，采用噴霧干燥工藝成功干燥囊泡。干燥的納米載體具有理想的尺寸、形狀和穩定性，在模擬胃液和腸液中的溶出度顯著提高。四、前景展望近幾年來呋塞米終端市場保持穩定增長，年復合增長率為14.47%。根據近幾年醫院的使用量，呋塞米藥物使用量每年的增長率都在15%以上。根據終端市場反映的數據，呋塞米原料藥市場規模大約在10噸左右，其中樣本醫院使用量占50％-60%。目前呋塞米產業雖然規模小，附加值不高，但仍具有較好的成長空間。作為生產經營企業重點應從工藝技術、品種、市場多個個方面入手，系統研究產品發展方向，共同做大國內市場，參與國際競爭。工藝技術方面，從多渠道收集、獲取國內外的先進工藝技術信息，比如：FDA\EDQM認證企業的注冊工藝等，借助外部科研機構、大學，加快開發呋塞米最優化工藝；品種開發方面，抗高血壓藥物中復方制劑倍受青睞，多為利尿劑與其他類抗高血