婦產科2022年9月發布《復發性流產診治專家共識2022》解讀CONTENT01RSA的定義02RSA的危險因素及病因03RSA的篩查及治療04妊娠后監測及管理《復發性流產診治專家共識2022》更新要點RSA的定義301RSA的定義國際上對RSA的定義尚不統一，多結合本國家或本地區的經濟情況及社會背景具體制定，即使是經濟發達國家，對于RSA的定義也不盡相同。其差別主要是：妊娠的定義、流產次數、流產的孕周上限、流產是否連續、是否包括生化妊娠。見表1。建議將與同一配偶連續發生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丟失定義為RSA，包括生化妊娠。專家意見和推薦考慮國內外對于生化妊娠的定義及診斷標準尚未統一，本共識RSA定義中的生化妊娠是指經醫療機構的血hCG檢查明確的、但未能經超聲或組織學檢查確認的妊娠后流產，需由專業醫師綜合判斷后進行診斷，并保留詳細的病史記錄。RSA的定義RSA的危險因素及病因602染色體或基因異常解剖結構異常自身免疫性疾病TPS內分泌因素感染因素男方因素其他因素URSA：同種免疫型RSARSA的危險因素及病因流行病學調查顯示，年齡和既往流產次數是RSA的主要危險因素。年齡：20~29歲女性發生流產的風險最低，30歲之后顯著上升，45歲以后流產的風險可達50%以上。流產次數：僅有1次流產史的女性，其再次發生流產的風險較低，隨著流產次數的增加，再次流產的發生風險將顯著增加，尤其是發生3次及以上流產的女性，其流產的再發風險可達40%以上。RSA的病因主要包括：染色體或基因異常、解剖結構異常（包括先天性和獲得性）、自身免疫性疾病、血栓前狀態（PTS；包括遺傳性和獲得性）、內分泌因素、感染因素、男方因素以及環境心理因素等。相當一部分RSA的具體原因及發病機制不明，排除以上因素的RSA稱為原因不明復發性流產（URSA）。詳細詢問夫婦雙方的病史，包括年齡、月經史、生育史、既往疾病史、家族史以及手術史等，詢問并記錄有無不良生活習慣（吸煙、飲酒等）、不良環境的暴露。對既往所有妊娠情況均應詳細記錄（包括妊娠次數、每次妊娠的結局）。對于既往流產史，需要記錄流產的次序、周數、伴隨癥狀、治療措施和相關檢查結果（如胚胎染色體核型分析）等。專家意見和推薦胚胎染色體異常流產胚胎中的染色體異常比例可50%~60%，是自然流產最常見的原因。現有證據表明，早期流產的胚胎染色體異常概率高于晚期流產。隨著年齡的增加，特別是35歲以上流產人群，胚胎染色體異常概率明顯升高。01基因異常流產相關基因主要與母體的凝血功能、免疫代謝及胚胎的著床、生長發育相關，但具體的分子機制有待深入研究。03夫婦染色體異常夫婦染色體異常主要為結構異常（如染色體易位、倒位、微缺失和微重復等），少部分為數目異常（如嵌合體和性染色體數目異常等）。021、染色體或基因異常染色體或基因異常：包括胚胎染色體異常、夫婦染色體異常及基因異常。染色體基因異常2、解剖結構異常子宮解剖結構異常和子宮頸機能不全是常見的與RSA相關的解剖因素。子宮解剖結構異常包括：各種先天性子宮畸形（如縱隔子宮、弓形子宮、雙角子宮、單角子宮、雙子宮等），各種獲得性子宮解剖結構異常（如宮腔粘連、子宮肌瘤和子宮腺肌病等）。3、自身免疫性疾病自身免疫性疾病是指機體產生的自身抗體、自身反應性淋巴細胞及細胞因子攻擊自身正常細胞和組織，導致組織器官損傷及其功能障礙的一組疾病。類風濕關節炎（RA）抗磷脂綜合征（APS）系統性硬化癥（SSc）系統性紅斑狼瘡（SLE）未分化結締組織病（UCTD）干燥綜合征（SS）常見的妊娠合并自身免疫性疾病APS是以血液循環中存在可引起血栓或病理妊娠等不良后果的抗磷脂抗體（aPL）為主要特征的一種自身免疫性疾病，與RSA關系密切。aPL包括狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂抗體（aCL）和抗β2糖蛋白Ⅰ抗（anti?β2GPⅠAb）等。以病理妊娠為主要臨床特征的APS稱為產科APS（OAPS）。OAPS目前采用APS的診斷標準中的病理妊娠表現進行診斷。除了APS，其他自身免疫性疾病如SLE、SS、RA、SSc及UCTD也與不良妊娠結局相關。妊娠過程中免疫系統會發生一系列復雜的變化，加之激素水平的影響，會加重大多數自身免疫性疾病所導致的局部組織或全身免疫炎癥損傷，引發血管內皮損傷促使血栓形成，進而影響胎盤的供血和胎兒發育，導致流產、死胎、早產、子癇前期和胎兒生長受限等諸多不良妊娠結局。APS及其他自身免疫疾病APS其他自身免疫疾病3、自身免疫性疾病4、PTSPTS遺傳性PTSMELT研究遺傳性PTS是一類由抗凝、凝血及纖溶有關的基因突變造成的PTS，主要包括：抗凝蛋白的缺乏，凝血因子基因的突變，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因突變引起的遺傳性高同型半胱氨酸血癥（HHcy）。獲得性PTS主要包括APS、獲得性HHcy以及其他易于血栓形成的疾病。許多研究已表明PTS與流產風險的增加有關。VL基因突變在RSA人群中的發生率增高，但多見于西方人群。抗凝蛋白缺乏（包括蛋白C、蛋白S、AT）是我國及其他亞洲國家常見的遺傳性PTS因素。PTS又稱易栓癥，是指因血液中抗凝或促凝因子的數量、功能改變，使得血液呈高凝狀態，從而易于血栓形成的一種病理狀態。病因是血液中凝血和纖溶成分異常。(1)甲狀腺功能異常甲減，特別是亞臨床甲減（SCH）與流產關系密切。妊娠期甲減會增加流產、死胎、早產的風險，未及時治療甚至會影響子代的神經智力發育。甲亢（如Graves病）與多種不良妊娠結局相關，尤其是妊娠期控制不佳的甲亢增加了流產、早產及子癇前期的發生風險。甲狀腺過氧化物酶自身抗體（TPOAb）異常是RSA患者中較常見的甲狀腺自身抗體異常，多項研究發現，RSA患者異常升高的TPOAb水平會增加再次流產的風險。(2)高催乳素血癥（HPRL）催乳素對于維持黃體功能、促進孕激素分泌有一定的作用，HPRL可能通過抑制下丘腦?垂體?卵巢軸，導致卵泡發生、卵母細胞成熟受損和黃體期縮短而導致流產。使用溴隱亭治療伴有HPRL的RSA患者可顯著降低其流產率，但HPRL在RSA人群中的總體發生率與正常人群無顯著差異。(3)黃體功能不足（LPD）LPD是指卵巢排卵后形成的黃體功能存在缺陷，孕激素分泌不足或者黃體過早退化，分泌型子宮內膜難以維持的一種狀態，表現為黃體期縮短（≤10d）。已有研究證實妊娠早期的黃體功能丟失會導致流產。LPD可使子宮內膜向分泌型轉化過程與卵泡發育不同步，影響胚胎著床及胚胎發育，最終導致流產的發生。(4)多囊卵巢綜合征（PCOS）PCOS是育齡期女性常見的內分泌紊亂癥，與一系列妊娠并發癥有關，包括流產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等。但研究發現，PCOS與RSA患者的妊娠結局并無直接相關性，可能與PCOS的合并癥（包括肥胖、代謝綜合征、高胰島素血癥及高雄激素血癥等）有關。與RSA相關的內分泌因素主要包括甲狀腺功能異常、高催乳素血癥（HPRL）、黃體功能不足（LPD）、多囊卵巢綜合征（PCOS）等。5、內分泌因素菌血癥或病毒血癥伴有菌血癥或病毒血癥的嚴重感染可以導致流產的發生。細菌性疾病及菌群失調細菌性陰道病及生殖道的菌群失調與流產的相關性已有研究報道，但結果并不一致。慢性子宮內膜炎慢性子宮內膜炎的發生率在不孕癥、胚胎反復種植失敗及RSA患者中明顯升高，口服抗生素治療可改善這部分患者的妊娠預后，但尚缺乏足夠的隨機對照試驗證實.妊娠期TORCH感染妊娠期TORCH感染，包括弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒及其他可引起不良妊娠結局或胎兒出生缺陷的病原體感染，可能與偶發的流產相關，但與RSA的關系不明確。6、感染因素遺傳學異常免疫學異常精索靜脈曲張泌尿生殖系統感染社會環境藥物影響RSA的男方因素是指能夠導致胚胎染色體或基因異常的男方精子的染色體或基因異常。常見病因7、男方因素ClicktoaddtextClicktoaddtextClicktoaddtextClicktoaddtextRSA還與許多其他因素相關，包括環境因素、心理因素及不良生活習慣（如吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物和吸毒等）。8、其他因素9、URSAURSA也稱同種免疫型RSA，目前尚無統一的診斷標準，篩查排除已知的病因后才能診斷。生殖免疫學研究證據顯示，URSA與母胎界面的免疫失衡有關。母胎界面免疫微環境的穩定對妊娠的維持非常重要，若母胎界面免疫平衡發生異常則會引發流產。母胎界面免疫微環境涉及子宮蛻膜間質細胞、滋養細胞與自然殺傷（naturalkiller，NK）細胞、T細胞、巨噬細胞等免疫細胞之間的相互作用關系，具體機制復雜，是近年來的研究熱點。RSA的篩查及治療1803就19條相關問題給出推薦意見問題1：RSA病因篩查的原則如何？推薦對RSA患者進行系統的病因篩查。對于僅有1次流產史的患者，除有明確家族史或相關疾病的臨床表現外（如自身免疫性疾病），不推薦進行全面病因篩查。推薦對RSA患者進行相關病因的初步篩查，建議初步篩查陽性患者于具備診斷條件的醫療機構聯合專科醫師行進一步檢查及診斷。問題2：需要進行哪些染色體或基因篩查？推薦RSA夫婦進行染色體核型分析；推薦對流產胚胎組織進行染色體核型分析，有條件可聯合染色體微陣列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）；不推薦常規對RSA夫婦或胚胎組織進行WES或WGS。問題3：RSA相關的遺傳咨詢及產前診斷的建議有哪些？應注重個體化，建議存在染色體異常的RSA夫婦于再次妊娠前進行遺傳咨詢；同源染色體羅氏易位攜帶者選擇避孕，以免反復流產或分娩畸形兒，也可接受供卵或供精通過輔助生殖技術解決生育問題；常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者，應行產前診斷，如發現胎兒存在嚴重染色體異常或畸形，應考慮終止妊娠，再次妊娠前可考慮胚胎植入前遺傳學檢測（PGT）；反復出現胚胎或胎兒染色體異常的RSA患者，可考慮PGT；建議使用PGT的RSA患者同時對其他RSA病因進行篩查治療，以降低流產再發風險。RSA的篩查及治療問題4：解剖結構異常因素的篩查方法有哪些？推薦對RSA患者常規進行盆腔超聲檢查初步評估子宮的解剖結構；對疑似存在子宮解剖結構異常者，進一步通過三維超聲、宮腔鏡或腹腔鏡檢查以明確診斷。子宮頸機能不全目前主要依靠病史、連續超聲監測和體格檢查綜合診斷，推薦對有典型妊娠中晚期無痛性子宮頸管擴張導致胎兒丟失病史的患者進行子宮頸機能的評估。針對子宮解剖學異常，國際上各指南均推薦進行評估，主要的評估手段包括盆腔超聲檢查（包括三維超聲）、子宮輸卵管造影、宮腔鏡和腹腔鏡檢查。宮腔鏡和腹腔鏡檢查是診斷子宮畸形的“金標準”，但由于其具有創傷性，一般不做首選檢查方式。三維超聲具有創傷性小，準確性高等優點，可作為疑有子宮畸形RSA患者的推薦檢查方式。國外指南也較多推薦三維超聲作為評估子宮解剖結構的首選方法，當無法使用三維超聲或需要檢查輸卵管是否通暢時，可使用子宮超聲造影來評估子宮形態。RSA的篩查及治療問題5：哪些解剖學異常的RSA患者需要手術治療？單角子宮患者無有效的手術糾正措施，應加強妊娠期監護，及時發現并發癥并予以處理；雙角子宮或弓形子宮的RSA患者，根據具體情況選擇性行子宮矯形術；子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡縱隔切除術；宮腔粘連嚴重者可行松解術，同時給予防粘連措施，盡早備孕；子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術，體積較大的影響宮腔形態的肌壁間肌瘤應行肌瘤剔除術；子宮頸機能不全的單胎妊娠患者，在產前篩查結果無異常的情況下，推薦于孕12~16周行預防性子宮頸環扎術或在超聲監測發現子宮頸進行性縮短時實施應激性子宮頸環扎術；對于難以通過陰道手術或陰道手術效果不佳的患者，可考慮經腹或腹腔鏡子宮頸環扎術；緊急子宮頸環扎術前需排除感染和抑制宮縮，術后可酌情繼續進行預防感染和抑制宮縮處理。根據子宮頸機能不全患者的具體情況，完善產前篩查，若無創產前檢測（non?invasiveprenataltesting，NIPT）及胎兒頸部透明層（nuchaltranslucency，NT）檢查無異常，可于孕12~16周行預防性子宮頸環扎術。RSA的篩查及治療問題6：OAPS如何篩查，診斷標準有哪些？推薦對RSA患者或發生1次孕10周或以上原因不明流產的患者采用經典的aPL檢測進行初篩：包括LA、aCL及anti?β2?GPⅠAb。OAPS的診斷標準參考2020年《產科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》，根據病理妊娠的臨床標準和實驗室標準符合情況分為典型OAPS和非典型OAPS進行診斷。問題7：OAPS及非典型OAPS如何處理？典型OAPS的標準治療方案為小劑量阿司匹林（LDA）聯合低分子肝素（LMWH），必要時加用羥氯喹或糖皮質激素治療。非典型OAPS則根據患者的aPL譜、是否伴有SLE、妊娠丟失或血栓形成情況進行個體化治療。給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產中國專家共識》和《產科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》。OAPS應當由有經驗的產科醫師與風濕免疫專科醫師共同管理。RSA的篩查及治療問題8：如何進行PTS篩查？推薦RSA患者進行遺傳性PTS篩查，檢查項目包括：凝血常規、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶?Ⅲ、血清同型半胱氨酸、血小板聚集率檢測，其中蛋白C、蛋白S、AT?Ⅲ、血小板聚集率檢測建議在非妊娠期進行；除非合并PTS的高危因素，不推薦常規行血栓彈力圖、凝血因子、MTHFR基因或其他凝血因子基因的檢測。同時推薦進行經典的aPL檢測排除APS相關的獲得性PTS。問題9：PTS如何治療？推薦治療方案為LMWH、LDA的單藥或聯合治療。獲得性PTS治療方案參照《低分子肝素防治自然流產中國專家共識》以及《產科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》。PTS合并自身抗體陽性或自身免疫性疾病患者，需聯合風濕免疫專科醫師共同管理。RSA的篩查及治療問題10：自身免疫性疾病相關的篩查項目有哪些？推薦對RSA患者進行APS篩查的同時，進行其他自身免疫性疾病的初步篩查，如抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體譜（包括抗可提取核抗原抗體及類風濕因子）等，以排除SLE、SS、RA等自身免疫性疾病對于初步篩查陽性或可疑合并自身免疫性疾病的RSA患者，推薦在具備診斷條件的醫療機構聯合風濕免疫專科醫師進行診斷。不推薦抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗卵巢抗體等常規檢查。問題11：RSA患者合并自身免疫性疾病該如何治療？需聯合風濕免疫專科醫師進行評估及制定治療方案。妊娠前嚴格評估病情是否適合妊娠。妊娠期的主要治療包括免疫抑制劑的使用，必要時聯合LDA或LMWH，具體方案參考《復發性流產合并風濕免疫病免疫抑制劑應用中國專家共識》和《低分子肝素防治自然流產中國專家共識》。RSA的篩查及治療問題12：內分泌因素的篩查項目有哪些？推薦對RSA患者進行以下內分泌項目檢測：三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺自身抗體（如TPOAb）。有月經周期異常者可行性激素檢查。有可疑糖尿病或胰島素抵抗者，可行空腹及餐后血糖篩查，必要時進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）和胰島素釋放試驗。有可疑HPRL者進行血清催乳素檢查。問題13：內分泌代謝異常的治療措施有哪些？對于妊娠前存在甲亢的患者，需待內分泌治療控制病情后備孕，妊娠后是否停藥需專科醫師綜合判斷；合并甲減或SCH的RSA患者，妊娠前、妊娠期均需補充甲狀腺素，將TSH水平控制在合適范圍；糖尿病、PCOS導致的糖代謝異常可通過運動、口服降糖藥和注射胰島素等改善血糖代謝水平，不推薦使用二甲雙胍治療；對于HPRL患者推薦溴隱亭治療，建議催乳素控制在正常范圍之后備孕；建議LPD患者排卵后開始黃體支持治療，孕激素的用藥途徑有口服、肌內注射、局部應用（陰道用藥）等。RSA的篩查及治療問題14：是否需要進行感染因素篩查？妊娠期有發熱、異常宮縮等感染癥狀時，需進行感染相關因素檢查；緊急子宮頸環扎術前建議排除感染。不建議RSA患者妊娠前常規進行白帶常規、支原體、衣原體、TORCH等篩查。問題15：生殖道感染的治療建議有哪些？建議對有明顯生殖道感染癥狀的RSA患者進行相應的抗生素治療。不推薦無生殖道感染癥狀的RSA患者進行抗生素治療。問題16：是否需要進行男方因素的篩查？不推薦對RSA患者的配偶進行精液質量檢查以及精子的DNA評估；推薦詢問并記錄其不良生活方式及藥物治療史。問題17：URSA如何診斷？URSA是排除性的診斷，首先應符合RSA的診斷標準，同時應排除自身免疫性疾病、PTS、生殖系統解剖學異常、內分泌及遺傳因素等。目前不推薦URSA患者常規進行封閉抗體篩查、外周血淋巴細胞亞群、人類白細胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）多態性