晚期腸癌化療藥物的合理選擇雷替曲塞結直腸癌治療得原則及基本藥物一、兩大指南NCCN、ESMO二、三類化療藥物奧沙利鉑

伊立替康

氟尿嘧啶類(5-FU、卡培她濱等)雷替曲塞三、兩類靶向藥物抗VEGF貝伐珠單抗抗EGFR西妥昔單抗、帕尼單抗問題與思考一、如何綜合選擇化療藥物二、如何優化治療策略三、氟尿嘧啶類藥物就是基石5-FU、卡培她濱雷替曲塞等治療得療效治療得便利性治療相關毒性四、雷替曲塞天平主要內容雷替曲塞特點與5-FU對比5-FU的耐藥性5-FU的心臟毒性雷替曲塞的臨床應用56毒性各有千秋氟尿嘧啶

卡培她濱7雷替曲塞與5-FU區別5-氟尿嘧啶雷替曲塞代謝途徑DPD酶依賴型不依賴DPD酶作用方式作用于DNA/RNA特異性作用于DNA作用部位TS酶嘧啶結合部位TS酶葉酸結合部位半衰期5-10min198h持續用藥時間110-120h15min雷替曲塞對結直腸癌細胞系得體外抗癌活性強于5-FUIC50長期給藥80nmol/L1、3～3、9nmol/LIC50短期給藥150000nmol/L80nmol/L心臟毒性發生率20%12、4%21CancerChemotherapy&Pharm、58:487-93,20062AnnalsofOncology23(supplement9):ix178-ix223,20128雷替曲塞與5-FU耐藥得差異V308研究-耐藥分析

TournigandCetal,JClinOncol2004研究方案一線單藥5FU/CF患者,

二線單藥卡培她濱ORR=0一線單藥5FU/CF患者,

二線單藥雷替曲塞ORR=18%一線含5FU/CF患者,

二線含5FU/CF患者有效率低10如何克服氟尿嘧啶類耐藥？1、直接增加腫瘤內藥物濃度2、增加血藥濃度3、改變作用靶點部位磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)和三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)阻斷TMP合成。FdUMP摻入RNA分子破壞CYP-2A6P450得主要媒DPD二氫嘧啶脫氫酶OPRT乳清酸磷酸核糖基轉化酶CDHP地美拉嗪OXO奧特拉嗪TS胸苷酸合成酶替吉奧及氟尿嘧啶得作用機制及優勢小腸肝卡培她濱5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤>>正常組織卡培她濱CyDCE5'-DFCR=5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷;5'-DFUR=5-脫氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脫氨酶;CE=羧酸脂酶卡培她濱得作用機理和優勢胸苷磷酸化酶(TP)腫瘤組織濃度提高－最大抗腫瘤活性大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜一線單藥5FU/CF患者,

二線單藥卡培她濱ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma、JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer、Anti-cancerDrugs1999,10:741-748N=22S1與卡培她濱得交叉耐藥結論:S1在使用過卡培她濱得患者中耐受性好,但幾乎沒什么

效果。這說明S1臨床中表現出與卡培她濱得交叉耐藥性。氟尿嘧啶類藥物與雷替曲塞靶點相同,作用機制不同嘧啶結合部位胸苷酸合成酶(TS酶)葉酸結合部位DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸鹽非葉酸結構類似物抑制劑(嘧啶類):

UFT,S-1,Capecitabine,5-FU葉酸結構類似物抑制劑:雷替曲塞等雷替曲塞與5Fu不完全交叉耐藥作用得靶酶雖然相同但作用部位不同不完全交叉耐藥18氟尿嘧啶類藥物雷替曲塞互相交叉耐藥最低耐藥可能結論:一線中無論使用什么類型得氟尿嘧啶類藥物,二線推薦使用最低耐藥可能得雷替曲塞,更多獲益EfficacyofS-1inheavilypretreatedpatientswithmetastaticbreastcancer:cross-resistancetocapecitabine、Breastcancer(2009)16:126-131195-FU得心臟毒性！！5-Fu心臟毒性引關注５-FU為抗代謝類抗癌藥物,在消化道腫瘤領域應用廣泛。她得主要不良反應為胃腸道反應及造血系統毒性,但由其引起得心臟毒性不容忽視。1969年,Gaveau等[1]首次報道了5-FU聯合化學治療引發心臟毒性,之后關于5-FU引起心臟性毒性得報道屢見不鮮。卡培她濱為5-FU類藥物,目前被廣泛應用于胃腸道腫瘤、乳腺腫瘤等領域。近十年期間,關于其心臟毒性得報道也日益增多,引起業界一定得關注。致死性心臟毒性發生率高SaifM,ShahM,ShahA、ExpertOpinDrugSaf,2009;8:191–202、5-Fu引起心臟毒性得臨床表現致命嚴重室性/室上性心動過速心肌梗死心源性休克猝死充血性心率衰竭QT期延長心絞痛心律失常心肌心包炎致命性心臟毒性得發生率2、2-13、3%[7]5-Fu引起心臟毒性得發生率5-Fu[2-7]1、2-18%1、6-3%快速給藥長期給藥7、6%-18%心臟病史就是5-Fu引發心臟毒性得高風險因素之一,其可能誘發心臟毒性得比率就是沒有心臟病史病人得4-10倍。5-Fu引起得心臟毒性可能得機制機制尚不明確,可能得機制如下機制冠脈痙攣內皮損傷自身免疫介導心肌病直接心臟毒性導致的壞死血栓代謝產物蓄積如何避免5-Fu引起得心臟毒性[7-8]降低用藥劑量(存爭議)改變用藥方案,長期滴注、口服改推注(影響療效)服用硝酸甘油或Ca2+拮抗劑等藥物(存爭議)5-Fu引發心臟毒性后,避免再次使用5-Fu類藥物(有風險)高心臟風險因素患者,避免使用5-Fu類藥物與其亡羊補牢,不如防患未然雷替曲塞——ESMO結直腸癌治療指南推薦ESMO:雷替曲塞可作為心功能不全而不適合用氟尿嘧啶類藥物患者得標準替代物。一線替代,規避風險(發生率20%)N=38改用雷替曲塞方案僅有兩名患者再次出現心臟毒性(發生率5、3%)ASCO會議報道:ResultsofAustralasianGastrointestinalTrialsGroup(AGITG)Arcticstudy:Aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicityinducedbyfluoropyrimidines(FP)、

FP方案引起心臟毒性(FP方案包括FOLFOX,CAPOX,持續滴注5Fu,單藥卡培她濱)結論:對于FP引起得心臟毒性患者,改換使用雷替曲塞方

案可以顯著降低心臟毒性發生率。雷替曲塞避免5-Fu引起心臟毒性得機制目前,對于5-Fu引起心臟毒性得機制尚不明確,而雷替曲塞能夠避免5-Fu引起得心臟毒性得機制可能與其作用途徑不同有關[8-9]。參考文獻

[1]GaveauT,BanzetP,MarneffeH,etal、

Cardiovasculardisordersinthecourseofantimitoticinfusionsathighdoses、

30clinicalcases［J］、

AnesthAnalg(Paris),1969,26(3):311-327[2]、KosmasC,KallistratosM,KopteridesPetal、Cardiotoxicityoffluoropyrimidinesindifferentschedulesofadministration:Aprospectivestudy、JCancerResClinOncol,2008;134:75–82[3]、LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FrasciniP,LuporiniG、Cardiactoxicityof5-flurouracil:Astudyof1083patients、Tumori,1982;68:505–510、[4]、MeydanN,KundakI,YavuzsenTetal、CardiotoxicityofdeGramont’sregimen:incidence,clinicalcharacteristicsandlong-termfollow-up、JpnJClinOncol,2005;35:265–270、[5]SchoberC,PapageorgiouE,HarstrickA,etal、Cardiotoxicityof5-fluorouracilinblinationwithFolinicAcidinpatientswitncer,1993,72(7):2242-2247[6]、LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FraschiniP,LuporiniG、Cardiactoxicityof5-fluorouracil:astudyof1083patients、Tumori1982;68:505–10[7]、JensenSA,SorensenJB、Riskfactorsandpreventionofcar-diotoxicityinducedby5-fluorouracilorcapecitabine、CancerChemotherPharmacol2006;58:487–93、[8]GuidoDeboever,NickHiltrop,MikeCool,1GuyLambrecht、AlternativeTreatmentOptionsinColorectalCancerPatientsWith5–Fluorouracil-orCapecitabine-InducedCardiotoxicity、ClinicalColorectalCancer2012;[9]LemaireL,Malet-MartinoMc,DeForniM,MartinoR,LasserreB、Cardiotoxicityofmercial5-fluorouracilviabstemsfromthealkalinehydrolysisofthisdrug、BrJCancer1992;66(1):119–27FinalresultsofAustralasiangastro-intestinaltrialsgroup(AGITG)ARCTICStudy–aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity(CT)inducedbyfluoropyrimidines(FP)、背景:心臟毒性(CT)就是FP方案得一種不常見但可能致死性得毒副反應。如果持續使用FP得話,CT得發生率有報道為20%。CancerChemotherapy&Pharm、58:487-93,2006)、

目前治療得選擇包括加鈣拮抗劑,或者轉換為推注FP得方式,或者替換為雷替曲塞方法:

AGITG&OCTO(OncologyClinicalTrialsOffice–Oxford)確認源于FP方案引

起得CT患者,后續治療轉換為雷替曲塞。CT包括心絞痛,心肌梗死,心律失常。

FP方案包括FOLFOX,CAPOX,持續滴注5Fu,單藥卡培她濱。ESMO2012

FP方案出現心臟毒性后:9位接受雷替曲塞單藥治療,

32位接受雷替曲塞聯合化療方案,

1例接受雷替曲塞聯合化療后改用雷替曲塞單藥

1例改為雷替曲塞后經歷了另一次CT事件(2、4%),顯

著低于報道得源于FP引起得

20%(p=0、004)CT發生率。結論:對于FP引起得CT患者,改換雷替曲塞方案可以顯著降低CT發生率。ESMO2012ARCTICStudy結果:42例入組:結直腸癌39例,食管癌2例,壺腹周圍癌1例。

中位年齡:62歲(范圍36-81)。27位患者為男性(64%)。

心臟毒性:40位患者心絞痛,6例心肌梗死,2例心律失常。

8位患者在改換為雷替曲塞之前經受過2-3次以上得CT事件雷替曲塞為非氟尿嘧啶類藥物,不會導致相關代謝產物蓄積,從而避免心臟毒性得發生全球40個國家和地區上市1996、1英國,雷替曲塞上市(大腸癌)2001、3法國,俄國,雷替曲塞上市(大腸癌)2002、2土耳其,雷替曲塞上市(大腸癌)

拉脫維亞,雷替曲塞上市(大腸癌)2003墨西哥,雷替曲塞上市(大腸癌)2008加拿大,雷替曲塞上市(大腸癌)2010中國,雷替曲塞上市(大腸癌)35雷替曲塞得臨床應用消化道腫瘤結直腸癌胃癌食管癌胰腺癌肝膽腫瘤胸部腫瘤非小細胞肺癌胸膜間皮瘤乳腺癌其他頭頸部癌白血病等等36雷替曲塞得不良反應胃腸道系統:

包括惡心(58%)、嘔吐(37%)、腹瀉(38%)和食欲不振(28%),通常為輕度(WHO1/2級)。造血系統:

包括白細胞減少(22%)、貧血(18%)和血小板減少(5%),通常為輕到中度(WHO1/2級)。肝臟:

常見一過性AST和ALT得可逆性升高(16%和14%),通常表現為無癥狀和自限性,停藥后能自行恢復正常。37成人推薦給藥劑量為每次2、5-3mg/m2。用50至250ml0、9%生理鹽水或5%葡萄糖稀釋后靜脈滴

注15min以上,每3周重復給藥1次。避免與其她藥物混合輸注。雷替曲塞得用法用量顯著提高床位周轉率！雷替曲塞在晚期結直腸癌中得臨床應用38CristinaG,etal、ClinTranslOncol、2012,14(8):606-12結論:雷替曲塞聯合奧沙利鉑一線治療mCRC與5Fu等效(ORR顯著優于5Fu),不良反應優于5FU。研究方案R主要療效指標:腫瘤客觀有效率次要療效指標:疾病控制率、疾病進展時間、總生存期王佳蕾、李進、秦叔逵等。臨床腫瘤學雜志,2012,17(1):6-11雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療復發轉移結直腸癌復發轉移性結直腸癌N=216亞葉酸鈣200mg/m2,ivgtt、,d1-5,21d重復

5-Fu375mg/m2,ivgtt、,4h,d1-5,21d重復奧沙利鉑130mg/m2,iv