第十二章

TL介導的細胞免疫第12章細胞免疫免疫應答(immuneresponse,Ir)

機體受抗原刺激后,體內抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進而表現出一定生物學效應的全過程。

細胞免疫：TL介導的免疫應答，免疫物質為效應TL，無抗體和補體參與。

體液免疫：BL介導的免疫，免疫物質為抗體。

第12章細胞免疫*生理性免疫應答（免疫保護）對非己抗原

正應答(排斥異己)

對自身抗原

負應答（保護自身）*病理性免疫應答（免疫損傷）正應答過強

超敏反應正應答過弱

免疫功能低下或缺陷負應答終止

自身免疫病第12章細胞免疫免疫應答的基本過程第12章細胞免疫免疫應答的基本過程第12章細胞免疫一、抗原識別階段

對抗原的攝取：吞噬、吞飲及受體介導的內吞作用對抗原的加工、處理和提呈:*外源性抗原:APC/MHC-II

CD4+T細胞*內源性抗原:APC或靶細胞/MHC-I

CD8+T細胞

APC與T細胞的相互作用*抗原識別：雙識別:TCR識別抗原肽，

TCR識別MHC

共受體:CD4與MHC-II,CD8與MHC-I*APC-T細胞共刺激分子對的結合：B7-CD28

第12章細胞免疫(一).抗原的處理

APC攝取、處理抗原:

APC吞噬、處理抗原后，在其細胞膜表面表達抗原肽-MHC分子復合物。

第12章細胞免疫YPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediatedYComplementreceptor

mediatedphagocytosisFcreceptormediatedphagocytosisopsonization

APC通過內化作用（吞噬、胞飲、受體介導）將抗原攝入細胞內。第12章細胞免疫抗原的處理與提呈第12章細胞免疫(二)TL與APC的相互作用

1、T細胞對抗原的識別

TCRαβ識別APC表面的抗原肽-MHC復合物。

第12章細胞免疫與T細胞識別相關的分子LFA-3LFA-2LFA-1TCRCD4ICAM-1ClassIIMHCB7-1/B7-2(CD80/CD86CD28IL-1IL-6TNF-alphaIL-12IL-15TNF-betaIFN-gammaGM-CSFIL-4ThAPCpeptide第12章細胞免疫LFA-1TCRCD8ICAM-1ClassIMHCLFA-3LFA-2CTLTargetcellpeptide第12章細胞免疫MacrophageTCell第12章細胞免疫NumerousTCellsInteractingwithaSingleMacrophage第12章細胞免疫2、TCR識別抗原肽受MHC限制

TL只能識別與自身MHC相同的特定的抗原肽-MHC分子復合物。

第12章細胞免疫

MHC限制性第12章細胞免疫

3、免疫突觸

(immunologicalsynapse)

T細胞與APC表面之間的黏附分子的受-配體相互作用使兩者得以緊密接觸，形成以TCR-MHC-抗原肽為簇狀中心的一個瞬時性的結構。

免疫突觸形成

細胞骨架、亞細胞結構及胞漿顆粒向靶細胞重新排列和分布，促進細胞內亞細胞結構極化、細胞信號傳遞通路形成。

TL活化第12章細胞免疫免疫突觸第12章細胞免疫1、T細胞活化信號

信號1(抗原識別信號)

*雙識別:TCR---MHC-抗原肽*共受體:CD4---MHC-IICD8---MHC-I*CD3傳遞特異性抗原識別信號

信號2(協同刺激信號)

*B7--CD28等黏附分子結合

活化信號,有效促進IL-2的合成.*CTLA-4（CD152）--B7

抑制信號,調節適度的免疫應答.二、T細胞的活化增殖分化第12章細胞免疫RoleofIL-2andIL-2ReceptorsinTCellProliferation第12章細胞免疫

若TCR識別抗原肽的過程中缺乏或阻斷協同刺激信號，則特異性T細胞凋亡或被誘導呈不應答。第12章細胞免疫RoleofB7-CD28CostimulationinTCellActivation第12章細胞免疫第12章細胞免疫第12章細胞免疫CTLA4inhibitstheactivationofTcells第12章細胞免疫2、T細胞活化信號的轉導

CD3分子將胞外剌激信號傳遞至細胞內部

CD3分子的ITAM酪氨酸殘基磷酸化蛋白酪氨酸激酶活化轉錄因子活化，且由胞漿轉位到細胞核內

啟動細胞增殖、分化第12章細胞免疫T細胞活化信號轉導

T細胞活化的重要標志之一是胞內某些能導致細胞發生增殖的基因轉錄和表達過程的啟動，其中最重要的一個基因是IL-2第12章細胞免疫第12章細胞免疫3、CD4+T細胞的增殖分化

活化T細胞

表達多種細胞因子及受體

T細胞克隆增殖

分化為Th0

分化成Th1分化成Th2

IL-12,IFN-g

IL-4IL-2+IL-2R第12章細胞免疫第12章細胞免疫T細胞的增殖第12章細胞免疫*Th細胞非依賴性（直接活化）由病毒感染的APC直接激活CD8T細胞，無須Th細胞輔助。病毒感染的APC持續性高表達B7分子，從而提供活化信號1、2，激活CD8T并使其表達IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。4、CD8+T細胞的活化增殖和分化

第12章細胞免疫IL-2CD8+CTL

直接激活機制第12章細胞免疫*Th細胞依賴性（間接活化）

靶細胞低表達或不表達協同刺激分子,不能有效活化CD8+TL

內源性抗原以可溶性抗原的形式被APC攝取

APC表面同時表達抗原肽/MHCI類分子復合物抗原肽/MHCII類分子復合物向CD4+TL和CD8+TL遞呈抗原

CD4+T細胞活化

活化的CD4+TL提供IL-2或刺激靶細胞表達協同刺激分子，輔助CD8+T細胞活化、增殖分化為細胞毒性T細胞.第12章細胞免疫IL-2CD8+CTL間接激活機制（1）

信號1作用的CD8T細胞表達IL-2R,在活化Th細胞分泌IL-2的作用下增殖分化。

第12章細胞免疫IL-2CD8+T細胞間接激活機制（2）

*活化Th細胞表達CD40L與APC的CD40結合，活化APC，表達共刺激分子，向CD8+T細胞提供雙信號，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。第12章細胞免疫Insomecases,CD8TcellsrequireTcellhelpforactivation第12章細胞免疫三、活化T細胞的轉歸第12章細胞免疫（一）增殖分化為效應T細胞；

細胞周期Tm

活化的TL增殖、分化效應TL

分泌多種細胞因子，表達多種膜分子。（CD40L和FasL

IL-2和IL-2R等）

第12章細胞免疫活化的T細胞分泌的細胞因子第12章細胞免疫（二）活化T細胞轉變為記憶T細胞

在TL活化、增殖分化的過程中形成對特異性抗原有記憶能力，壽命長的Tm。Tm受到同種抗原再次刺激時可迅速分化為效應TL。

Tm表面標記：CD45RA-CD45RO+

（初始TL為CD45RA+

CD45RO-）

Tm可被較低濃度的抗原激活

Tm對協同刺激分子的依賴性較低

Tm比初始TL更易激活Tm分泌更多的細胞因子Tm對CK的敏感性更高更快、更強、更有效的再次應答第12章細胞免疫（三）活化T細胞發生凋亡

活化的TL高度表達Fas配體結合細胞凋亡

表達Fas的TL

意義：控制特異性TL的擴增，發揮負向免疫調節。TL第12章細胞免疫Fasdeficiencyleadstoautoimmunelymphoproliferativesyndrome第12章細胞免疫四、細胞免疫的效應作用

CD4+Th1效應TLCD8+Tc（CTL）

第12章細胞免疫1．Th1的作用

1）通過釋放細胞因子、表達膜分子活化Mф，引起以單核細胞、淋巴細胞浸潤為主的慢性炎癥。在宿主抗胞內微生物感染中起主要作用。

Th1細胞分泌IFN-γ、TNF-β等CK

表達CD40L，并與巨噬細胞表面的CD40結合

巨噬細胞活化第12章細胞免疫活化的巨噬細胞

*殺傷活性增強。

*分泌IL-12促進Th0細胞分化成Th1細胞----放大免疫效應

*高表達MHC-II類分子、B7等

---有效提呈抗原

----激活CD4+Th1第12章細胞免疫第12章細胞免疫第12章細胞免疫EffectorfunctionsofTh1cells第12章細胞免疫Th1細胞在抗胞內病原體感染中的作用第12章細胞免疫CD4+Th1Cells&Granulomas第12章細胞免疫CD4+Th1細胞介導的細胞免疫應答

TD抗原

APC攝取、處理、提呈抗原

+Th1細胞

活化信號1TCR/肽-MHC-II,CD4-MHCII

Th細胞活化增殖分化成Th1細胞

活化信號2

B7/CD28協同刺激分子

分泌細胞因子

活化巨噬細胞靜止巨噬細胞

分泌炎性因子

以單核細胞、淋巴細胞浸潤為主的慢性炎癥活化APC釋放細胞因子

趨化、激活淋巴細胞促進白細胞的血管滲出

第12章細胞免疫2、CD8+細胞毒性T細胞（CTL）的作用：

CTL主要殺傷胞內寄生病原體的宿主細胞、腫瘤細胞等。

CTL可高效、特異地殺傷靶細胞，而不損害正常組織。

第12章細胞免疫*CTL特異性的識別靶細胞表面的抗原肽/MHC-I復合物。*CTL的特異性識別受MHC-I類分子的限制。

第12章細胞免疫CTL殺傷具有高度的抗原特異性及嚴格的MHC-I限制性第12章細胞免疫*CTL殺傷靶細胞的機制：

----細胞毒作用

◆穿孔素、顆粒酶系統穿孔素--在靶細胞膜上穿孔；顆粒酶—致細胞凋亡。◆FasL與Fas系統活化的CTL高表達FasL，FasL與靶細胞上的Fas分子結合而促使靶細胞凋亡。

第12章細胞免疫

CTL殺傷靶細胞的顆粒外排途徑和

Fas-FasL途徑聯合殺傷靶細胞的過程第12章細胞免疫CTL釋放穿孔素在靶細胞膜上形成孔道

（G=T細胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核）

第12章細胞免疫顆粒酶的作用第12章細胞免疫CTL誘導靶細胞