原發性醛固酮增多癥（PrimaryAldosteronism）李江源解放軍總醫院內分泌科原發性醛固酮增多癥的發現OCT29，1954ConnJW在美國中部臨床研究學會第27次年會的主席致詞中首次報告了一例APA患者34y,F，間歇抽搐，肌無力和麻痹7a，Bp170/100mmHg,Na151,K1.6，Cl102（mEq/L）,尿Aldo排量增高，手術切除右腎上腺腺瘤（直徑4cm）后，血壓和生化指標恢復正常ConnJW,JLabClinMed1955,45:3原發性醛固酮增多癥?定義：是一組獨立或半獨立于腎素—血管緊張素系統（PAS）的原發于腎上腺皮質的慢性Aldo分泌過多性疾病。?發病率：約占全部高血壓患者的0.5%-2.2%醛固酮分泌的調節因子?興奮性調節因子：RAS，K，ACTH，POMC的N端片段，ETASF（Aldosterone-stimulatingfactor),Serotoin?抑制性調節因子：Dopamine(DA),AtrialNatriureticPeptide(ANP),SomatostatinProrenin↓Renin↓AngiotensinogenATIATII(1q42.3,485AA)(10肽，-His-Leu)(Asp.Arg.Val.Tyr.Ile.H.phe)ACEAminoPeptidaseATIII(7肽）ATIV（6肽）ATIIPIP2αβγCalmdulinIP3Ca++Pro-PPro-PAldoAldo快速分泌持久分泌PIP2=磷脂酰肌醇=磷酸；Pro-P=蛋白磷酸化DGPKC●●●●●●●●●10-1110-1010-910-810-7FIG.3.AngiotensinIIdoes-responsecurvesforaldosteroneproducitonbyratzonaglomerulosacellsatdifferingcalciumconcentrations.Cellspreparedinmediacontainingnocalcium(●—●),0.2mMcalcium(◆—◆),0.5mMcalcium(■—■),or1.2mMcalcium(▲—▲)wereincubatedangiotensinIIattheconcentrationsindicated.ALDOSTERONE

(ng/105cells)▼▼▼▼▼▼▼▼▼■■■■■■■■■◆◆◆◆◆◆◆2.01.0腎K排泄K平衡Aldo釋放腎鈉潴留ATIIATI循環血容量腎浣泣壓腎小球旁器腎素AT原鉀對Aldo釋放和RAS調節的關系▲▲1.00.551015ALDOSTERONE(ng/105

cells)POTASSIUMCONCENTRATION(Mm)FIG.4.Aldosteroneproductionbydogzonaglomerulosacellsinresponsetopotassiumasafunctionofextracellularcalciumconcentration.Cellspreparedinmediacontaining0.2mMcalcium(●—-●),0.5mMcalcium(■—■),or1.2mMcalcium(▲—▲)wereincubatedwithpotassiumchlorideattheconcentrationsindicatedK的作用機理K腎上腺球狀帶細胞迅速除極電壓依賴性鈣通道開放Ca++內流調鈣蛋白PKCAldo釋放0123controlA-ll-10-9-8-10-9-8Figure4.StimulationbyangiotensinII,ET-1andET-3ofaldoste-ronesecretionbycalfzonaglomerulosacellsinculture.Arepresentativeexperimentisshown(n=3).Eachpointisthemean±SEMoffourwells.Theincreaseofaldosteronesecretionwassignificant(P<0.05)withalldoses.Aldosterone

ng/well/2hEndothelin[LogMolar]ET-1ET-3Aldosterone-StimulatingFactor(ASF)?是一種糖蛋白，MW.26000，在人垂體前葉、血漿和尿中均可檢出?大鼠實驗：ASF刺激Aldo分泌和血壓升高?作用機制：依賴K與cAMP無關，不被DXM或ACTH拮抗劑或ATII拮抗劑所抑制嗜鉻細胞瘤的定位診斷（俄）方法例數確診例數假陽性假陰性B超CT間碘芐胍照相1268459121（95%）82（98%）51（90%）5---26兒茶酚胺的代謝效應心率↑心肌收縮力↑，心搏出量↑，平滑肌松弛激活生熱蛋白，氧化產熱↑肝糖元分解和異生↑，合成↓脂肪分解↑肌肉中糖元和脂肪分解↑，蛋白質（？）水廓清↑，鈉回吸收↑，鉀進入細胞內↑與pheo有關的疾病MEN2（SippleSgn）:甲狀腺骨髓樣癌、Pheo、甲旁亢MEN3：甲狀腺髓樣癌、pheo、多發性粘膜神經瘤神經纖維瘤：1%有Pheo;5%Pheo有神經纖維VonHippel-Lindau病（視網膜小腦成血管細胞瘤病）：25%有Pheo低腎素高醛固酮的常見原因?原發性醛固酮增多癥?先天性腎上腺皮質增生（CYP11B和CYP17A）缺乏癥?Liddle綜合征?其他：甘草、異位ACTH分泌過多原發性醛固酮增多癥的臨床表現低鉀癥狀：無力、周期性麻痹、抽搐或搐搦低鉀性濃縮功能障礙：多尿、夜尿多高血壓：184±28/112±16mmHg，可表現為惡性或輕度高血壓或血壓正常。可有高血壓眼底改變。血鈉：輕度增高（繼醛則降低），但無水腫糖代謝（低鉀引起）：可有IGT或顯性糖尿病原發性醛固酮增多癥的診斷?高血壓、低血鉀（少數患者例外）?PRA：幾乎全部患者<0.8mmol/L/h，立位加速尿刺激后升高<2.0mmol/L/h?血漿Aldo水平增高?Aldo(ng/dL)/PRL（ng/ml/h)≥50（確診）,>25(可疑）（試驗期間停用降壓藥、補鉀立位2h后采血）高血壓低血鉀可能是原醛高血壓病或繼醛原醛確診高血壓病APAIHA>25Aldo/PRA比值<25鈉負荷試驗Aldo未被抑制Aldo受抑制CT18-OHBCT(+),>100ng/dLCT(-)<100ng/dLLiddle綜合征與原醛相似：高血壓，低血鉀，低腎素活性與原醛區別：低醛固酮；低血鉀用氨苯喋啶或阿米洛利有效，安體舒通無效。病因：腎鈉上皮通道亞單位基因突變。阿米洛利敏感性上皮通道α，β，γ三個亞單位，突變造成通道持續激活，遠曲小管回吸收鈉過多和容量擴張。遺傳方式：常染色體顯性遺傳。鹽水輸注試驗（SalineInfusionTest）?攝入鈉120meq/日飲食至少3天；?臥床過夜；?次晨8時測PRA、Aldo、18-OHB和F作為對照；?從8時-10時，均勻滴注生理鹽水1250ml；?在輸液結束時再次采血測定上述4種激素?有心血管疾病患者，輸液速度可減慢，試驗時間適當延長。SubtypesofPrimaryHyperaldosleronismAldosteroneproducineadenama(APA)60-70%Idiopathichyperaldosteronism(IHA)30-40%Primaryadrenalhyperplasia(PAH)Aldosteronprodcing-renimResponsiveadenoma(AP-RRA)少見Glucocorticoid-suppressibleHyperaldosteronism(GSHA)1-3%AldosteroneproducingAdrenocorticalcarcinoma(APC)少見體位試驗（PostureTest）?攝入鈉120meq/日飲食至少3天?臥床過夜?次晨8時采血測定PRA、Aldo和F?立位走動4小時和/或口服速尿80mg；?12時再次采血測定上述3種激素2010864210.50.1P<0.001P=NSCONTROLSICONTROLSIFigure2.Valationofthealdosterone/cortisolratioduringsalineinfusion(Sl)in14patientswithaldosterone-producingadenoma(APA)andsixwithidiopathichyperaidosteronism(IHA).Theratioswerecalculatedbydividingtheactualvaluesofaldosterone(ng/dl)bythoseofcortisol(ug/dl).StatisticalanalysiswasperformedbythepairedStudenttestcomparingtheValuesbefore(control)andaftersalineinfusionineachgroup.安體舒通試驗（SpironolactoneTest）?攝入鉀50-70meq/日和鈉120mEq/日飲食?口服安體舒通150-300mg/日，歷時4-6周；?對照期和服藥后分別采血測定Aldo、18-OHB和PRA.50403020100120APAPAHAP-RRAIHABEFOREAFTERPLASMA

ALDOSTERONE（ng/dl）Figure9.Plasmaaldosterone(ng/dl)responsetotreatmentwithspironolactone,150/200mg/dayforsixweeks,in43patientswithAPA,fourpatientswithPAH,fourpatientswithAP-RRA,and17patientswithIHA.FromBiglieri,Irony,Kater.54血清18-OHB水平測定APA患者>100ng/dlIHA患者<100ng/dlFigure10.Plasma18OHBlevels(ng/dl)in34patientswithprimaryaldosteronism,ninepatientswithessentialhypertension(SHBP),andtennormalsubjects(NL).FromKemetal.69GSHA診斷試驗地塞米松1mg0AM0.5mg8AM立位2小時，如血漿Aldo<5nd/100ml有診斷意義，與IAH或APA無重疊。膽固醇（腺粒體外）膽固醇（腺粒體內）孕烯醇酮17-OH孕烯醇酮孕酮17-OH孕酮11-去氧皮質酮11-去氧皮質醇皮質酮皮質醇醛固酮StARCPY11B1CPY17HSD3B2CPY17CPY21CPY21CPY11A1CPY11B1CPY11B2GSHA的分子病因（同源基因重組錯誤）CYP11B1PromoterCYPB2束狀帶ACTH依賴性球狀帶醛固酮合成不同類型原醛的生化改變NV*APAIHAAP-RAPAHAge(range)nK+(meq/l)nPRA(ng/ml/h)nAldo(ng/dl)n尿Aldo(ug/dl)n18-oHb(ng/dl)nDOC(ng/dl)nB(ng/dl)28(21-52)554.1(3.8-4.5)551.37(0.5-2.5)568.2(4-12)5510.3(5-21)2723.5(15-35)555.4(4-12)497.8(4-12)4942.1(19-64)942.8(1.5(-4.8)900.19(0.1-0.6)9749.6(14.7-338)7345.2(16.3-222)94162(50.6-507)4420.9(3.4-53.4)448.3(1.5-18.6)4142.1(19-64)942.8(1.5-4.8)900.19(0.1-0.6)9749.6(14.7-338)7345.2(16.3-222)94162(50.6-507)4420.9(3.4-53.4)448.3(1.5-18.6)4141.7(31-55)43.1(2.7-3.5)40.26(0.1-0.5)412.3(7.0-14.2)429.3(17.8-45.0)438.4(30.0-50.9)47.4(4.5-12.3)44.9(3.4-7.3)440.2(12-55)53.1(2.6-3.4)50.62(0.1-1.9)437.9(19.8-58.7)537.5(12.4-88.9)5129(31.8-318)317.7(8.5-29.9)58.42(2.8-16.3)5NV=normalValues腎上腺CT掃描最新一代機器，能發現直徑>0.7cm的腺瘤；直徑>3cm的醛固酮瘤應考慮是癌瘤的可能性。碘膽固醇腎上腺閃爍掃描1)氟美松1mg4/日，連服12天；2)從第5天開始盧戈氏液3滴，2/日，連服14天；3)第7天注射131碘-19-膽固醇1-2mci；4)APA：48-72h雙側不對稱顯影；5)IHA：72-120h雙側輕度顯影；6)正常人：120h以后顯影。腎上腺靜脈采血插入導管，分別于兩側腎上腺靜脈采血測定Aldo和F，比較兩側定結果；注射ACTH后再采血更準確，腺瘤Aldo/F>10。原醛的治療APA：手術（首選），藥物IHA：藥物PAH：單側或次全腎上腺切除，藥物AP-RRA：同上GSHA：藥物APC：手術+化療APA的治療手術切除腺瘤，約2/3的患者完全緩解，其余1/3的患者需除壓藥治療。單側背部切口入路，幾乎無并發癥和死亡率。1例原醛患者腎上腺靜脈插管結果部位下腔V左腎上腺V右腎上腺VCosyntropin(250mgIV)右腎上腺V（26mim后）左腎上腺V（37mim后）下腔Aldo(ng/dl)265772-30,700119125F(ug/dl)7.027.3104.0-1,71054022.9Aldo/F比值3.72.10.7-17.90.25.5原醛的藥物治療（一）醛固酮拮抗劑：安體舒通鈉轉移抑制劑：咪吡嗪，氨苯喋啶鈣通道阻滯劑：異搏定，心痛定轉換酶抑制劑：Captopril,enalaprilAmiloride(20-40mg/日）和SPL（200-400mg/日×6W）治療原醛的比較AML組(n=10)*SPL組(n=10)*SPL-Aml△%MAPBodyweightAldoPRANaKBUN-10.4%NS+113%NS-2.6%+32.6%+22.8%-20.5%-4.6%+195%+412%-3.4%+37.2%+78.9%-10.1±1.6-3.7±0.5-81±82+329±165-0.8±0.5+4.6±4.5+56.1±6.3P<0.001P<0.001NSP<0.01NSNSP<0.01*自身對照（SPL-placebo-Aml各6W）原醛的藥物治療（二）類固醇合成抑制劑：睛環氧雄烷血清素能拮抗劑：賽庚啶多巴胺拮抗劑：溴隱停Trilostane（睛環氧雄烷）（4α，5α-環氧-17β-羥-3-氧代5α-雄烷-2α-睛）作用：競爭性抑制3β–羥脫氫異構酶治療增生或腺瘤型原醛，劑量120-900/日副作用：輕度腹瀉(n=9)(n=9)+20+100+20+100-10(a)2hUPPIGHTPOSTUREP<0.01(b)60minCAPTOPRIL25mgP<0.05IAHAPADSH(n=10(n=6)(n=3)......IAHAPADSH(n=28)(n=28)(n=3)CHANGE

IN

PL.ALDOST