1細胞制備中心建設與管理規范本文件規定了細胞制備中心建設與管理基本要求、建設要求、機構人員、設備、物料、質量控制、安全管理和信息化建設管理的要求。本文件適用于細胞制備中心的建設和日常管理。2規范性引用文件下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB/T16292醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法GB/T16293醫藥工業潔凈室(區)浮游菌的測試方法GB/T16294醫藥工業潔凈室(區)沉降菌的測試方法GB17945消防應急照明和疏散指示系統GB19489實驗室生物安全通用要求GB/T42398細胞培養潔凈室設計技術規范GB50052供配電系統設計規范GB50346生物安全實驗室建筑技術規范GB50396出入口控制系統工程設計規范GB50457醫藥工業潔凈廠房設計標準GB50472電子工業潔凈廠房設計規范SN/T2294.5檢驗檢疫實驗室管理第5部分：危險化學品安全管理指南3術語和定義GB/T42398界定的以及下列術語和定義適用于本文件。3.1潔凈室（間）cleanroom空氣懸浮粒子和微生物濃度，以及溫度、濕度、壓力等參數受控的房間或限定的區域。3.2核心潔凈區corecleanregion潔凈室（間）內進行關鍵工藝、操作的特定空間。3.32輔助區supportarea潔凈室（間）外，為保證潔凈間空氣潔凈度穩定性，或為潔凈室（間）做相應準備、服務工作的區域。[來源：GB/T42398—2023,3.4,有修改]3.4緩沖區bufferarea輔助輔助區內與無潔凈度要求空間的通行區域，其內可設置某些功能區。[來源：GB/T42398—2023,3.5]3.5載體vector由生物材料組成或由生物材料衍生而成的可用于傳遞遺傳物質的工具，如質粒、病毒或細菌等，它們被修飾以轉移遺傳物質。3.6密閉系統closedsystem為避免產品或物料暴露于室內環境而設計和操作使用的系統。產品或物料被轉入該密閉的系統時，必須以非暴露的方式（例如通過無菌連接器或密閉的轉移系統）進行，避免產品或物料暴露于室內環境。如需打開密閉的系統（例如安裝過濾器或進行連接在回到密閉狀態或者使用前需要進行消毒或滅菌。3.7商業化生產制備commercializedproduction依據我國現行法規政策，完成上市申報，取得許可后，用于商業銷售的生產制備活動。3.8臨床試驗生產制備clinicaltrialproduction依據我國現行法規政策，完成相應備案審批流程，用于人體臨床試驗或臨床研究的生產制備活動。3.9研究實驗生產制備researchexperiment產品用于非人體試驗研究或體外實驗研究的生產制備活動。4基本要求4.1.1中心的建設和管理應做到技術先進、經濟適用、安全可靠、確保質量，滿足生物安全、節約能源和環境保護的規定。4.1.2中心的選址、設計及布局應符合《藥品生產質量管理規范》、GB/T42398和GB50457的規定。4.1.3中心應具備細胞分離純化、培養擴增、收集凍存、檢測質控、細胞復蘇、細胞產品運輸管理、3特殊設備及環境參數遠程監控等功能。5建設要求5.1一般規定包括但不限于：——潔凈室（間）的凈高度應大于2.5m；——潔凈室（間）內各功能室的布局應清晰合理，不應交叉混合使用，且應符合人、物分流的原——人流通道與潔凈室（間）入口應設緩沖室；——廢物和污染物應設置專用傳遞窗，不應與細胞產品或潔凈物品合用一個傳遞窗；——傳遞窗送風方式應采用上送側回的方式；——通道門的開啟方向應由低潔凈級向高潔凈級的方向開啟；——A級和B級空氣潔凈度要求的潔凈室（間）內不應安裝水池和地漏；——應配備應急救援、生物安全防護所需設備及物資，如洗眼器、醫療箱等；——中心的標識應符合但不限于以下要求：.出入口應有明顯的標識牌；.有潛在危險的任何區域應有明確、醒目的警示標識；.物料傳遞窗和污物傳遞窗應有明確、醒目的標識；.設置消防疏散警示標識。5.2功能分區5.2.1潔凈室（間）通常包括以下區域：——更衣區；——細胞制備區；——細胞培養區；——配液/稱量區；——微生物檢測區。5.2.2輔助區通常包括以下區域：——緩沖區；——樣本接收區；——免疫檢測區；——細胞生物學檢測區；——理化檢測區；——物料存放區；——清洗消毒區；——氣體儲存區；——信息中心區；——細胞儲存區；——檔案存放區。注：5.1和5.2適用于臨床實驗生產階段和商業化生產階段所用細胞產5.3環境要求45.3.1潔凈度級別細胞產品、直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他起始生物材料，其生產操作環境的潔凈度級別選擇見表1。表1空氣潔凈度要求潔凈度要求商業化生產制備（按GMP要求）臨床實驗生產制備研究實驗生產制備核心潔凈區A級A級A級潔凈室（間）內其他區域開放式操作B級B級非開放式操作D級輔助區D級緩沖區D級D級D級注：表中未標示動態的均為靜態。a一般在生物安全柜、單向流操作臺或密閉空間中。5.3.2溫濕度A、B、C、D級溫度應控制在20℃~25℃,濕度應控制在45%～60%。5.3.3壓差與氣流流向5.3.3.1除攜帶感染因子細胞培養區域外，潔凈室（間）應維持一定正壓。5.3.3.2潔凈室（間）緩沖區與無潔凈度要求空間之間、不同潔凈度的潔凈室（間）之間的靜壓差≥8Pa。同級別房間根據工藝要求應保持明確的氣流流向。5.3.3.3有靜壓差要求的潔凈室（間），在入口處應安裝壓力顯示裝置，壓力顯示裝置量程應與潔凈室壓力變化范圍相匹配。5.3.4噪聲噪聲級（空態）應≤60dB(A)。5.3.5照明5.3.5.1潔凈室（間）一般照明的照度值≥300LX，輔助區和緩沖區≥200LX。5.3.5.2對照度有特殊要求的區域應設置局部照明。5.3.5.3在細胞儲存區應使用熒光燈或冷光源照明。5.3.5.4應配備應急照明設備并定期維護做好相應記錄，必要時進行更換。5.3.6微生物控制各區域的微生物控制要求應符合表2的規定。表2微生物控制要求潔凈級別懸浮粒子最大允許數（顆粒數/m2）含菌濃度靜態動態沉降菌浮游菌表面微生物≥0.5μ≥0.5μ5指手套5mm90mm，cfu/皿/4h）（cfu/m3)碟）（cfu/手套）A級35203520B級352035200029003520002900352000029000≤100--D級352000029000不作規定不作規定≤100≤200--注2：單個沉降菌的暴露時間大于或等于30min，小于或等于240min，5.4裝修裝飾5.4.1潔凈室（間）建筑裝飾的材料應具有隔熱、隔聲、防震、防蟲、防腐、防火、防靜電等性能，應能保證潔凈室的氣密性，材料表面應不產塵、不吸塵、不積塵、易清洗。5.4.2潔凈室（間）內所有房間宜安裝具有自動關閉功能的房門。通道門應裝有聯動互鎖裝置，門的內邊緣采用密閉性好并易于清潔的圓角設計。5.4.3所有觀察窗應采用雙層中空透明安全玻璃，并應與墻體表面保持平整。5.4.4所有傳遞窗應具備自凈和紫外線殺菌功能。5.5設施要求5.5.1空氣凈化與調節5.5.1.1應根據工藝要求、工序特性和設備等因素，按要求保持不同區域的潔凈度級別。5.5.1.2空氣凈化設備、空調通風系統以及中心內的送風管道、氣流組織應符合《藥品生產質量管理規范》的規定。5.5.1.3凈化空調系統的劃分應根據工藝要求，平面布置、生物安全等情況，經技術和經濟兩方面比較后確定，采取有效措施避免污染和交叉污染,并符合下列規定：——應與無潔凈度級別的區域分開設置空調系統；——工藝要求不同的生產單元，應分別設置凈化空調系統。5.5.1.4正壓潔凈室應采用循環風空調系統，該空調回風口處宜設置初/中效空氣過濾器。5.5.1.5潔凈室（間）氣流分布應均勻，氣流流速應滿足生產工藝和人體衛生的規定。5.5.1.6非單向流潔凈室內設置單向流工作臺時，其位置應避免靠近送、回風口。5.5.1.7有局部排風裝置時，宜布置在潔凈室的下風側。5.5.1.8攜帶感染因子的細胞培養室應使用單獨的凈化空調系統，且應與相鄰區域保持負壓，壓差不小于10Pa；開放式操作應在隔離器或Ⅱ級B2生物安全柜內進行；排風應經高效空氣過濾器過濾后排放，排風口應遠離人員活動區域。5.5.2強電和弱電5.5.2.1應符合以下要求：——用電負荷等級和供電要求應符合GB50052的規定；——電源線可采用橋架和預埋線槽布線，電源進線應設置切斷裝置，并可設在非潔凈區域便于操作管理的地點；6——應能保證細胞制備潔凈室的主要設備設施不間斷的電力供應。不間斷電源系統應具有旁路功能，或采取其他措施，在不間斷電源系統使用過程中進行檢修或排除故障時，保證持續供電。5.5.2.2弱電系統應符合以下要求：——各弱電系統管線布置應有防干擾措施，弱電系統設施及其終端布線應采用橋架和預埋線槽方——潔凈區各主要功能間應預留必要的通訊端口。5.5.3照明應符合以下要求：——照明燈宜選用凈化型平板LED節能燈；——照明燈具宜采用吸頂明裝或嵌入頂棚安裝的方式，燈具與頂棚接合處應密封可靠，密封材料應能耐受潔凈室的日常清潔和消毒；——應設置應急照明和疏散照明，應符合GB17945的規定。5.5.4給排水應符合以下要求：——給排水系統應符合GB50457、GB50472的規定；——給排水支管穿過潔凈室頂棚、墻壁和樓板處應設套管，管道與管道之間應有可靠的密封措施；給水管材及配件應耐腐蝕、安裝連接方便；——無菌生產的A級和B級潔凈區域內不應設置地漏。C級和D級潔凈區域應少設置地漏。必須設置時，要求地漏材質不易腐蝕，內表面光潔，易于清洗，有密封蓋，地漏建議采用上部水封密封，加上地面下部U型彎水封雙水封密封裝置；——工藝用水的水質應符合生產工藝要求的質量標準。5.5.5氣體管道應符合以下要求：——應符合GB50457的規定；——潔凈室（間）內各類氣體管路均應指明內容物及流向。5.5.6其它包括但不限于：——應建立一體化的供氣系統，包括二氧化碳、液態氮氣和負壓真空系統等；——消防系統應符合GB50346的規定；——潔凈室（間）的日?？諝庀疽瞬捎脙煞N不同方式的消毒系統，各區域的消毒系統應能獨立控制。6機構人員6.1一般規定包括但不限于：——中心應建立統一領導、分級管理、職責明確的管理機構，并有明確的組織架構圖；7——中心應設立最高管理者、細胞制備負責人、質量負責人、質量授權人等關鍵崗位。由企業負責人授權任命，任職資質應符合GMP和《干細胞制劑質量控制和臨床前研究指導原則》的規定，定期接收崗位專業培訓。制備負責人和質量負責人、質量授權人不得相互兼任。6.2人員管理6.2.1人員培訓與考核包括但不限于：——應對員工提供上崗、轉崗培訓，對高風險操作人員進行專門的崗位培訓和能力考核。特種職業的崗位執業人員應持證上崗；——從事細胞產品生產、質量保證、質量控制及其他相關人員（包括清潔、維修人員）應當經過生物安全防護的培訓，尤其是預防經供者材料傳播傳染病病原體的相關知識培訓，所有培訓內容應符合國家關于生物安全的相關規定；——應由專人負責培訓管理工作，并建立整體的培訓實施計劃，培訓記錄應予以保存。6.2.2人員檔案應對中心所有員工建立信息檔案，檔案資料包括但不限于：——人員履歷基本信息表；——崗位責任書；——資質證明；——培訓考核記錄；——健康體檢記錄。6.2.3人員權限包括但不限于：——應依據中心不同功能區級別分配人員相應門禁權限；系統操作均需密碼才能進入，未授權人員不得進入系統瀏覽或獲取相關信息；——經批準進入工作區的非本工作區人員應實行登記簽名制度，并按照工作區工作人員的指引進6.2.4人員健康包括但不限于：——所有工作人員應無傳染病史，包括梅毒、艾滋、甲肝、乙肝、丙肝等。特定崗位技術人員應無色盲、色弱等。應建立員工健康檔案，且接觸直接用于人體產品采集、制備、生產和檢驗相關工作的人員應按照健康管理要求每年進行1次體檢；——工作人員身體狀況不適宜進行某項操作時，應避免進入相應工作區域；發生職業暴露的人員應暫時調離工作崗位，健康檢查合格后方可再次上崗；——捐贈者的身體健康要求應和臨床研究項目相適應。一般地，捐贈者應無血液系統疾病、內分泌系統疾病、惡性腫瘤史、吸毒史以及一般傳染性疾病或其他遺傳疾病等。7設備7.1一般規定8包括但不限于：——設備的設計、安裝、維護應確保其適用于預定用途；——設備應具備標準數據通信接口或能通過數據轉換接口輸出有關參數；——特殊設備宜配備遠程監測系統；——應當建立完整的設備采購、驗收、使用、維護保養、報廢流程以及完善的設備管理制度，賦予每臺設備唯一標識碼、建立檔案并編寫操作規程；——關鍵設備應達到所要求的精密度，應定期進行校準和調試；——應建立應急預案，保證關鍵設備出現故障或斷電等情況時能采取及時有效的補救措施；——潔凈室（間）的設備，應滿足無菌、防塵、防微生物污染的規定。7.2設備配置包括但不限于：——中心應對設備儀器的供應商進行資質審核；——細胞制備區的儀器設備的技術特征及參數應滿足工藝要求。7.3設備管理7.3.1設備采購及驗收包括但不限于：——設備采購前應完成性能需求、用途及設備供應商的調研，保證設備符合預期細胞制備及檢測要求；——設備采購應簽訂采購合同。合同內容應包括對設備售后維護、維修及驗證的詳細說明。7.3.2設備標識管理在驗收合格后，應配置唯一標識碼，安裝調試記錄納入設備確認文件中。7.3.3設備校準包括但不限于：——對具有測量功能的設備應有計量鑒定證書或合格標記，對證書/標記缺失或超期的，應及時進行補辦或重新進行校準；——應按照設備的使用說明書及使用頻次，設定校準周期、方法及合格標準等；——設備的校準應交由有資質的機構執行。7.3.4設備確認7.3.4.1設備應經確認后方可投入使用，確認的內容應包括：——安裝確認、運行確認和性能確認；——確認的周期、方法及合格標準等。7.3.4.2設備發生包括但不限于以下情況時，應對設備進行再確認?！O備大修后。——設備更新升級后?！O備發生系統性偏差后。——設備改造后。7.3.5設備使用9應注意以下要求：——設備使用前應制定詳細的操作規程；——設備使用人員在操作前應經過理論和操作培訓，合格后方可獨立操作設備；——設備應在確認的參數范圍內使用，設定的參數不得隨意調整或更改；——設備應有明確的狀態標識，包括設備編號、運行狀態和校準狀態標識；——不合格設備宜搬出潔凈室（間），未搬出前，應有醒目的狀態標識；——設備的使用應有詳細完整的記錄。7.3.6設備維護維修應注意以下要求：——應建立完善的儀器設備維修程序并建立設備維保檔案；——儀器設備均應按照維護規程定期維護保養，并予以記錄。7.3.7設備的報廢當設備符合以下條件時，要對設備進行報廢?！O備計量檢定達不到要求或故障無法修復時，應按規定過流程予以報廢處理?！獙哂袛祿鎯δ艿脑O備在報廢前，應先將原有數據轉移或備份，以便對設備使用過程中產生的數據進行查詢、追溯。8物料8.1采購8.1.1應建立供應商管理制度，經過篩選、審核、評估合格后可列入合格供應商名錄。8.1.2新增或變更物料供應商時應進行質量評估，并對新物料開展試驗驗證，確認符合細胞產品工藝要求。8.1.3細胞產品制備、檢測、儲存和發放等環節所使用的直接接觸細胞制品的物料，應符合下列條件：——經主管機構批準適用于人體，或經過驗證對人體健康無影響；——對檢測結果的準確性無影響。8.2驗收8.2.1應制定物料接收、檢驗、放行程序和物料質量管理制度，由檢測人員對（關鍵）物料進行檢驗，檢驗合格后方可登記入庫。檢驗不合格的物料，應及時將不合格信息反饋至供應商，在未換貨之前應放置在指定區域并標識，防止發生混淆及差錯。8.2.2需冷鏈運輸的物料，應確認物料是按照其產品說明書所要求條件進行運輸配送。應建立每種物料的信息檔案，檔案資料包括但不限于：——物料質量標準；——供應商物料檢測報告書；——化學品安全技術說明書（如適用）；——（關鍵）物料驗收和檢測結果。8.3存儲8.3.1應配置與產能相匹配的物料存放區，采集運輸容器、細胞制品的制備、凍存、檢測等環節所用關鍵物料應按廠家說明書和具體的技術要求進行儲存。8.3.2應制定緊急物料管理程序，對于未經檢驗或臨時緊急采購的物料應進行有效管控。8.3.3應制定安全庫存措施。8.3.4對關鍵物料到貨抽檢前在待驗區存放，抽檢合格后轉移至合格區存放，不合格物料在不合格區存放。注1：8.1、8.2和8.3適用于臨床后期及商業注2：臨床早期宜建立合格供應商目錄，物料標準及管理程序，根據物8.4使用8.4.1物料應嚴格按照其說明書使用。8.4.2物料的使用應有記錄，確保其與細胞產品的關聯性。8.4.3非獨立包裝物料使用過程中應有防止污染、混淆和差錯的措施。8.4.4物料使用時應遵守先進先出的原則，特別注意臨近效期物料的使用。8.5廢棄8.5.1應建立物料廢棄管理制度，廢棄物料包括抽檢不合格的物料和過期物料。8.5.2廢棄物料應轉移至廢棄物料區，按規定進行處理。9質量控制9.1潔凈室（間）環境控制潔凈室（間）環境指標的檢測應符合《藥品生產質量管理規范》的規定。懸浮粒子按照GB/T16292檢測，每月監測不低于1次；沉降菌按照GB/T16294檢測，每月監測不低于1次；浮游菌按照GB/T16293檢測，每季度監測不低于1次；壓差和溫濕度每天監測不低于1次；其他項目每年監測不低于1次。9.2過程控制9.2.1制備過程控制應依據所培養制備的細胞產品類型和用途，建立完善的過程控制程序。過程控制包括但不限于：——應確保使用經過批準的工藝標準和作業指導書來開展細胞制備及相關服務活動；——應確保各項活動的開展和實施符合質量方針、管理程序及操作手冊的規定；——應確保監控制備和檢測過程中所使用的儀器設備、物料耗材以及工作環境符合國家標準或行業標準的規定；——應確保監控制備和檢測過程中所涉及的人員已經過培訓、能力確認和考核；——應確保原材料和捐獻者經過質量評估并符合相關倫理要求，資料完善齊全；——應確保樣本、關鍵物料及細胞產品的儲運過程受控，儲運環境符合樣本和細胞產品特性要求；——應確保制備所處環境符合工藝要求?！獞_保偏差和不合格細胞產品的處理符合要求；——應監督審核細胞產品的召回和銷毀；——應確保各項確認及驗證均已完成，如工藝驗證、設備確認、無菌技術驗證、方法學確認等；——應及時調查和評估各類污染事件。9.2.2監測過程控制包括但不限于：——應建立獨立的質量檢測實驗室，負責對樣本、中間細胞產品、細胞產品、關鍵試劑耗材等的檢測；——應針對細胞產品類型和用途制定相應的質量檢測控制關鍵點和質量標準；——應制定標準檢測程序，用于樣本、中間細胞產品、細胞產品、物料的取樣和檢測工作；——應制定留樣制度，對需要留樣的物料及產品按照要求留樣管理；——檢測所用的關鍵試劑耗材、試劑盒等需經過藥品管理部門或相關管理機構批準認可或經過確認和驗證后方可投入使用；——如需委托檢測，應根據所委托項目的關鍵程度進行審計或者現場考察。注：9.2.2適用于治療用細胞產品臨床后期及商業化生產階段的過程控制。9.3質量保證應至少建立和實施以下質量保證措施：——關鍵物料和細胞產品的放行；——細胞產品穩定性考察；——變更控制；——偏差處理；——不合格品/物料管理；——供應商管理；——細胞產品質量回顧；——自檢和接受外部檢查；——糾正和預防措施；——退貨及召回；——投訴處理；——不良反應調查。注：9.3適用于治療用細胞產品臨床后期及商業化生產階段的質量保證；臨床早期階段偏差及糾正預防，宜根據事10安全管理10.1人員健康安全包括但不限于：——應建立人員衛生管理程序，包括人員健康、衛生習慣及著裝等要求；——全體人員均應接受健康安全培訓，直接從事細胞產品制備的人員在上崗前應接受健康檢查，以后每年至少進行1次健康檢查；——外來