酒精藥理學乙醇的耐受和依賴性乙醇的藥代動力學乙醇的藥理作用歷史

.酗酒是導致200多種疾病和損傷病癥的一個因素，由酒精導致的全球疾病和事故占經濟負擔的比例為

5.1%。.在生命相對較早的時期，多喝酒容易導致死亡和殘疾。

在20至39歲這一年齡組，所有死亡者中約有

13.5%因酒精造成。.酗酒和一系列精神和行為障礙、

結核病等傳染病發病率及艾滋病毒/艾滋病病程之間確立了因果關系。.全世界每年因有害使用酒精導致300萬例死亡，占所有死亡數的5.3%。世衛組織報告乙醇的藥代動力學.A.D

.M

.E.水溶性小分子，可被迅速從胃腸道吸收.分布迅速，組織水平接近血液中的濃度。

在中樞神經系統

（CNS），乙醇的濃度上升很快，.口服相等劑量的乙醇后，女性具有比男性更高的峰值濃度乙醇的吸收2.乙醇也可以通過脂質

雙層的核心被動擴散

（diffusion

），這是

因為乙醇也具有一定

的親脂性（親脂性）

并且相對較小乙醇通過細胞膜的轉運方式1.濾過（filtration

）：.分布迅速，組織水平接近血液中的濃度。

在中樞神經系統（CNS），乙醇的濃度上升很快，.口服相等劑量的乙醇后，女性具有比男性更高的峰值濃度.酒精容易通過胎盤進入胎兒，并通過母體代謝消除。乙醇的分布.BAC每增加0.02%(g/ml）

，致死性碰撞事故增加近2倍；BAC為0.05%-0.09%時：致死性碰撞事故的危險性至少9

倍于BAC為0的駕駛員。

死亡單車事故中，BAC為0.05%-

0.09%的駕駛員

11倍于BAC為0的駕駛員。血液酒精濃度（BAC，Bloodalcoholconcentration）.BAC每增加0.02%(g/ml）

，致死性碰撞事故增加近2倍；BAC為0.05%-0.09%時：致死性碰撞事故的危險性至少9倍于BAC為0的駕駛員。死亡單車

事故中，BAC為0.05%-0.09%的駕駛員

11倍于BAC為0的駕駛員。.在中國，最高允許駕駛的血液乙醇濃度（bloodalcoholconcentration

，

BAC）為<20mg/dl。駕駛員BAC≥20mg/dl為酒后駕駛，BAC≥80mg/dl為醉酒駕駛。.在美國的大多數州，DUI指標設置為80

mg/dl（0.08％）。血液酒精濃度（BAC，Bloodalcoholconcentration）.這名駕駛員余某酒精含量達33mg/

100ml，涉嫌飲酒后駕駛機動車.余某交代，自己前天晚上9點左右喝了5瓶啤酒，本以為睡一夜酒氣

會散去，沒想到還是被交警抓了個

正著送分題飲酒后酒精濃度的變化根據通常

情況下血

液中的乙醇水平，

乙醇的氧

化速率遵

循零級動

力學乙醇的消除.這名駕駛員余某酒精含量達33mg/

100ml，涉嫌飲酒后駕駛機動車.余某交代，自己前天晚上9點左右喝了5瓶啤酒，本以為睡一夜酒氣會散去，沒想到還是被交警抓了個

5×550/300=9正著送分題.性別.體型.身材.月經周期的階段（月經前和排卵期最高）.之前接觸過的酒精，飲料類型影響BAC的因素.

肝臟清除了超

過90％的酒精.

乙醇經兩個主

要途徑代謝為乙醛.

乙醛通過另一

個代謝過程被氧化轉化為乙酸鹽。乙醇的代謝A.乙醇脫氫酶途徑（Alcohol

DehydrogenasePathway）.乙醇代謝的主要途徑：乙

醇脫氫酶（ADH）.產生大量的NADHB.微粒體乙醇氧化系統（Microsomal

Ethanol-Oxidizing

System

，MEOS）.這種酶系統，也稱為混合功能氧化酶系統，使用NADPH作為乙醇代謝的

輔助因子，主要由細胞色素P4502E1、

1A2和3A4組成。.乙醛.乙醛是一種高反應性和

有毒物質.大約50％的日本人和其他東亞人（白人中少見）中缺少一種乙醛脫氫酶C.

乙醛代謝（Acetaldehyde

Metabolism）.乙醛的氧化可被雙硫侖抑制。

當在雙硫侖存在下飲酒時，乙醛積累會

引起不愉快的反應：面部潮紅，惡心，嘔吐，頭暈和頭痛。

其他幾種藥物（例如甲硝唑，頭孢替坦，甲氧芐氨嘧啶）也抑制ALDH，如果與乙醇一起攝入，會引起雙硫侖樣反應。雙硫侖（D

isulfiram）戒酒的原理酗酒對酒精代謝的影響在許多國家中，都通過呼吸中的乙醇測試來設定醉酒駕駛（driving

under

the

influence，DUI)）的指標。乙醇大部分通過肝代謝，2-5％經尿液，汗液或呼吸以原型排除。通過肺排泄的乙醇少量但穩定。乙醇的排泄乙醇代謝的遺傳性差異ADH酶存在很大的遺傳變異漢族人的DNA里面由于存在ADH1B

R47H的突變，將乙醇轉化為乙醛的速度是歐美人的幾十倍,而乙醛是造成喝酒上臉和酒后不適的原因。對酗酒傾向有影響的基因基因影響與之相關的疾病和特征?

涉及酒精代謝的基因：ADH1B和ALDH2?

GABRA2和CHRM2疾病，包括肝硬化和上消化道癌癥，結

腸，直腸和肝癌的風險上升基因對酒精依賴和中毒的影響?

過量飲酒，尤其是暴飲，導致許多其他.I類ADH基因（ADH1A，ADH1B和ADH1C）編碼I類ADH酶的三個亞基，即α

,

β和γ。

深入研究的序列多態性DH1BArg47His（

rs1229984）位于ADH1B中。從Arg到His的氨基酸變化會引起酶活性變化。衍生的等位基因ADH1B*47His將酶的pKa從8.5增加到10.0，酒精代謝的Km和V

max增加40至100倍。遺傳差異1-ADHADH的族群差異ADH等位基因的地理分布.線粒體ALDH由ALDH2基因編碼，東亞血統的某些人，有遺傳線性的線粒體ALDH活性不足。

這些人喝酒會導致血液中乙醛濃度升高，他們會和同

時服用雙硫侖與乙醇的人一樣，感受到類似的藥物反應。

ALDH的活性降

低對乙醇濫用類疾病具有很強的保護作用。族群差異2-ALDH.男性酗酒的患病率較高，但女性遭受酗酒相關的身體傷害的風險要大得多。.婦女較少表現出與過量飲酒有關的特征，包括攻擊性，行為控制不足，尋求刺激和反社會行為.女性大量飲酒會導致一系列生殖問題和胎兒酒精綜合癥.女性更容易患上與酒精有關的身體疾病，表現出更嚴重的認知和運動障礙.由于激素，遺傳和環境因素，男女之間在酒精吸收，分布和代謝方面的差異已被證明是不同的.特異性受體（尤其是GABAA受體和NMDA受體）在兩性之間的差異已得到確認。乙醇代謝的性別差異.酗酒的醫學后果通常在女性中比在男性中發展得更快。

眾所周知，女性飲酒時

間少于男性數年后，就會發展為肝硬化和酒精引起的心肌病以及周圍神經病變。（

Hommer，2003年）

。此外，女性似乎比男性更容易受到腦部損害和酒精對

神經毒性的影響（

Hommer，2003；

Prendergast，2004）。與不飲酒的人

相比，男性和女性酗酒者的大腦容量均減少。

有趣的是，女性的大腦萎縮和認知功能障礙似乎發展得更快（

Hommer，2003；

Prendergast，2004）。相

反，據報道，男性飲酒量增加可能與男性大腦體積較小有關（

Paul等，2008）。

這些作者發現，在任何給定的飲酒水平下，女性的小腦大腦總體積都比男性大

，

而且這些女性更容易受到酒精的不良影響。

男女之間大腦容量的這種性別差異可能被解釋為與男性相比，女性的酒精吸收率要快得多。

神經影像學檢查還顯示，女性大腦中灰色和白色物質的收縮更大，而女性酗酒者的短期記憶障礙可能比男性酗酒者更大（

Prendergast，2004）。乙醇的藥理作用.乙醇是中樞神經系統抑制劑。

高濃度的血藥濃

度會引起昏迷，呼吸抑制和死亡.影響包括神經遞質受體、

用于胺，氨基酸，阿

片類藥物和神經肽，酶在內的膜蛋白.鈣離子調控的電壓依賴性的鉀通道可能是乙醇

的一個直接作用對象A.中樞神經系統（Central

Nervous

System）對GABA受體的影響.抑制谷氨酸受體

的功能.興奮突出前代謝

型谷氨酸受體，

減少谷氨酸的釋

放酒精對大腦的谷氨酸系統的作用Medicine,

Biology，Published

inAlcohol

research&

health2008.對于心肌收縮性的

抑制作用.心律失常B.心.乙醇是一種血管擴張劑.抑制血管運動中樞.乙醛擴張血管.直接阻斷L型鈣通道.乙醇還可松弛子宮平滑肌.靜脈內注射防止早產C.平滑肌長期飲酒的危害酒精的長期毒性.

“酗酒”是指人際關系、

社會、

或法律等方面因為飲酒產生了一定的問題，酗酒

者在日常生活中不能履行其主要責任和義務；和/或酗酒是指在有害的情況下飲酒。.

“酒精依賴”亦稱酗酒，其特點是對自身飲酒行為的控制障礙，即強迫飲酒，對

酒精耐受及酒精戒斷癥狀；和/或通過飲酒緩解酒精戒斷癥狀。酗酒或酒精依賴.生活中極少有酗酒者或發生酒精依賴的人會接受治療?

需要肝移植的主要原因?

對胰腺細胞的毒性作用?

胰腺上皮細胞通透性增加?

出血

貧血和營養不良?

腹瀉，體重下降，多種維生素缺乏（尤其是水溶

性維生素）肝硬化 慢性胰腺炎

腸胃炎

A.肝和胃腸道.

15~30%長期長期嚴重酗酒的患者，最后會導致嚴重的肝臟疾病.酒精性脂肪肝是一種可逆的情況，但可以發展為乙醇導致的肝炎，酒精性肝

炎，并且最后導致肝硬化和肝衰竭.女性相比于男性而言更加容易出現酒精導致的毒性.

乙肝和丙肝的病毒的感染也會增加罹患嚴重肝臟疾病的風險酒精性

肝病乙醇/代謝物

/內毒素激活

的免疫系統脂肪酸氧化

合成的失調乙醇氧化的

代謝壓力炎癥因子

（如腫瘤壞

死因子-α

)1.酒精耐受性和依賴性：長期大量飲酒會導致耐受性以及身體和心理依賴性。.隨著酒精使用量的增加，致死劑量增加.長期飲酒者被迫減少或停止飲酒時會出現戒斷綜合癥（存

在身體依賴性）B神經系統.酒精會影響5-羥色胺，阿片類藥物和多巴胺（參與大腦獎勵系統的神經遞質）的局部濃

度。.納曲酮是一種非選擇性的阿片樣物質受體拮抗劑，可幫助戒酒者戒酒.在酒精成癮中起關鍵作用的另外兩個重要的神經內分泌系統是食欲調節系統（生長素釋

放肽和神經肽Y等）和應激反應系統（由促腎上腺皮質激素釋放因子控制）酒精成癮多巴胺和5-HT在酒精成癮中的作用Journal

of

Neuroscience

15May1996,

16

(10)3474-3485.酒精戒斷癥狀通常包括輕度興奮性過度興奮和癲癇發作，中毒性精神病以及重度癲癇癥狀。.

出現戒斷癥狀的原因.酒精抑制神經系統，減慢反應并改變神經工作的方式。.長時間飲酒，機體試圖代償，減少對酒精的反應（耐受性）

，突然停止飲酒，機

體的代償性的改變導致了戒斷癥狀的出現。.動物或培養的細胞長期暴露于酒精中會引起多種適應性反應，包括神經遞質及其受體，離子通道和參與信號轉導途徑的酶。

谷氨酸受體和電壓敏感的Ca2

+通道

的NMDA亞型的上調可能是伴隨酒精戒斷綜合征而發作的基礎。

GABA神經傳

遞被認為在耐受和戒斷中起著重要作用，因為.（

1）增強GABA能神經傳遞的鎮靜催眠藥能夠在戒酒期間代替酒精.（

2）有證據表明GABAA介導的下調慢性酒精暴露的反應。酒精的戒斷癥狀.長時間大量飲酒（通常是幾年）通常會導致神經系統疾病

和缺陷。.慢性酗酒最常見的神經系統異常是對稱性周圍神經損傷

，從手腳遠端感覺異常開始。.退化的變化也會導致步態異常和共濟失調，也可導致癡呆。2.神經毒性.患有Wernicke-Korsakoff綜合征的患者應接受硫胺素治療。.通常，服用硫胺素后，眼部癥狀，共濟失調和意識模糊迅速改善。

但是，大多

數患者殘存慢性致殘性記憶障礙韋尼克·科薩科夫（Wernicke-

Korsakoff）綜合征.相對罕見，也稱為

“濕腦”（wet

brain

），是一種癡呆癥，由酗酒引起

，

這是由

于維生素B1（硫胺素）不足而引起的.實質損傷包括眼肌肉癱瘓，視力下降，語言功能障礙，吞咽困難，共濟失調和意識混亂，可能發展為昏迷和死亡。.數周的大量飲用酒精后出現無痛的視覺模糊，變化通常是雙側的和對稱的，

之后可伴有視神經變性。.攝入乙醇替代品如甲醇會導致嚴重的視覺障礙。視力損害.乙醇還會損害視覺.酒精性心肌病.與長期大量的酒精攝入.多發生于30～55歲的男性

，

通常有10年以上過度嗜酒史.主要表現為心功能不全和心律

失常.及時戒酒后病情可自行緩解或

痊愈.1.心肌病和心力衰竭-.對細胞膜的破壞，線粒體功能降低.肌漿網，細胞內磷脂和脂肪酸的積

累.電壓門控鈣通道表達的上調C.心血管系統（Cardiovascular

System）（WHO標準：女性>40

g/d，男性

>80g/d，飲酒

5年以上）有密切關系.假日心臟綜合癥（

Holiday

HeartSyndrome）也稱為酒精引起的房性心律失常.沒有心臟病的人在大量喝酒后，引起急性心律失常和/或傳導障礙。其中，心房顫動最常見.新的房顫發作中有5%~10%由于

飲酒；另一項研究發現，35%的新

發房顫和<65歲者63%的房顫與酒精有關患有戒酒綜合征的

患者可能發生嚴重

的心律失常短期內大量飲酒和

房性與室性心律失

常有關2.心律不齊Arrhythmias-?

嚴重時出現暈厥和猝死.大量飲酒（每天超過三杯）和高血壓之間有確定的聯系，是可逆性高血壓

最普遍的病因之一。.減少乙醇攝入可以有效降低大量飲酒的高血壓患者的血壓.飲酒引起的高血壓也對標準血壓藥物有反應3.高血壓

Hypertension-.過度飲酒對心血管系統具有有害作用，但流行病學證據表明，適量飲酒實

際上可以預防冠心病，缺血性中風和周圍動脈疾病.沒有進行過隨機的臨床試驗來研究適度飲酒對預防冠心病的益處4.冠心病Coronary

heart

disease.葉酸缺乏癥導致的輕度貧血.缺鐵性貧血.某些溶血綜合癥有關D.血液系統電解質紊亂?腹水，浮腫和積液?嘔吐和腹瀉引起的低鉀綜合征?繼發性醛固酮增多癥?睪丸和睪丸萎縮及男性乳房發育內分泌紊亂代謝紊亂E.內分泌系統和電解質平衡?低血糖

?酮癥（

1）子宮內發育遲緩（2）小頭畸形（

3）協調不良（4）中部區域發育不全

（表現為扁平臉）（

5）小關節異常（6）先天性心臟缺陷和智

力低下F.胎兒酒精綜合癥Fetal

alcohol

syndrome，FAS

某些組織（例如，肺）的免疫功能可受到抑制

?肺部免疫學改變的類型包括肺泡巨噬細胞功能的抑制，粒細胞趨化性的抑制以及T細胞數量和功能的降低其他組織（例如，肝，胰腺）的病理性的，過度活躍

的免疫功能被觸發?肝臟中，先天免疫系統的關鍵細胞（例如庫普弗細胞，肝星狀細胞）長期酗酒引起肝臟和胰腺慢性炎癥酗酒病人易于感染，加重肺炎的發病率并增加死亡風

險G.免疫系統的功能增強，細胞因子產生增加.代謝產物乙醛，致癌物.活性氧.維生素不足.雌激素水平升高.發酵生產中的污染物（亞硝胺，石棉，酚和碳氫化合物）H.罹患癌癥的風險增加2）急性酒精攝入

能抑制其它藥物

代謝。由于酶活性降低或肝臟血

流量減少。1）長時間攝入酒

精而不損害肝臟

可以增強其他藥

物的代謝生物轉化。?

對乙酰氨基酚：每天

長期飲用三杯或三杯

以上的飲料會增加對

乙酰氨基酚的毒性甚

至更高的治療水平，

從而增加肝毒性的風險。?

吩噻嗪，三環抗抑郁

藥和鎮靜催眠藥藥物相互作用紅酒抗癌？.白藜蘆醇.適量飲用紅酒與罹患前列腺癌或大腸癌的風險之間沒有

關聯乙醇的臨床藥理.一名剛上大學的大學生和同學出去KTV喝酒，他喝了大半瓶酒，感到惡心，就仰面躺在上，開始失去了知覺。

大約半個小時后，被朋友發現其昏迷，嘔吐。

因為未及時撥打120，治療被耽誤了。

救護車來后，發現此人沒有了呼吸——他被嘔吐物嗆住了。

他被送到醫院，昏迷了兩天

，最終被宣布死亡。.到達醫院后不久，病人的血液的乙醇濃度是510

mg/dL。

請問該患者死亡的原因是什么？如果他能早點接受治療，該如何治療可能阻止他的死亡？.心血管反應.血管擴張，心跳加速以及胃腸道的刺激.嚴重的呼吸抑制.平均的致死的乙醇酒血液濃度是400mg/dL急性酒精中毒.最重要的目標是預防嚴重的呼吸抑制和嘔吐物的吸入.糾正電解質失衡.+葡萄糖治療低血糖和酮癥酸中毒.硫胺素可預防Wernicke-Korsakoff綜合征.失水并且嘔吐的病人應補水補鉀酒精中毒的治療方案.搶救后，在密集的住院或門診康復計劃中進行社會心理治療是酒精依賴的主要治療方法。.

其他精神病問題，最常見的是抑郁癥或焦慮癥，通常與酒精中毒并存。.美國FDA批準了雙硫侖，納曲酮和阿坎酸用于酒精依賴的輔助治療酗酒的治療.患有酒精依賴的人突然停藥會導致運動性躁動，焦慮，失眠和癲癇發作閾值降低等特征性綜合癥停藥反應及其治療方案.

納曲酮是一種相對長效的阿片類藥物拮抗劑，可阻斷α

-阿片受體。.

被FDA批準用于治療酒精依賴癥。另一種阿片類藥物納美芬在酒精使用障礙中似乎具有相似的作用，但尚未被FDA批準用于該適應癥。.

用于治療酒精中毒,每天口服一次，劑量為50毫克。亦可使用每4周一次肌肉注射的緩釋制劑。.

可引起劑量依賴性肝毒性，在有血清氨基轉移酶活性異常跡象的患者中應謹慎使用。

由于兩種藥物都是潛在的肝毒素，應避免將納曲酮與雙硫侖組合使用。.

對身體上依賴阿片類藥物的患者給予納曲酮會導致急性戒斷綜合癥，因此在開始納曲酮治療之前，患者必須無阿片類藥物,納曲酮還可以阻斷常規劑量的阿片類藥物的治療鎮痛作用。納曲酮.美國FDA批準用于治療酒精依賴.弱NMDA受體拮抗劑和GABAA受體激活劑。.對GABA，谷氨酸，血清素能，去甲腎上腺素能和多巴胺能受

體起作用。.降低了短期和長期（超過6個月）復發率.吸收不良，阿坎酸廣泛分布并在腎臟中消除。.常見的不良反應是胃腸道（惡心，嘔吐，腹瀉）和皮疹。

嚴重腎

功能不全的患者不宜使用。阿坎酸.由于對雙硫侖治療的依從性低，并且由于其有效性的臨床試驗證據不足，

因此不再普遍使用雙硫侖.雙硫侖可從胃腸道迅速完全吸收。

但是，它需要12個小時才能完全生效。

它的消除很慢，并且其作用可能在最后一劑后持續數天.抑制許多其他治療劑的代謝，包括苯妥英鈉，口服抗凝藥和異煙肼。

不應

與含酒精的藥物一起使用。.雙硫侖可以引起肝轉氨酶的少量增加。

尚未證明其在懷孕中的安全性。雙硫侖.??大麻素CB1受體，促腎上腺皮質激素釋放因子受體，GABA受體.??選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-HT3拮抗劑恩丹西酮.抗癲癇藥物（托吡酯，加巴噴丁和丙戊酸鹽）.GABA受體拮抗劑巴氯芬其他藥物.這個年輕人表現出急性酒精中毒的典型體征和癥狀，這可以通過血中酒精濃度來證實。.急性酒精中毒的治療包括標準的呼吸和循環支持治療。

最重要的是行氣管

插管，去除嘔吐物，并開始機械通氣。.靜脈注射右旋糖