如何完成原料藥中元素雜質的風險評估報告一、元素雜質控制的法規背景藥品中的元素雜質不能給患者帶來任何治療益處，其需要被限制在一定限度，否則其進入人體可能造成急性或慢性中毒。國際人用藥品注冊技術協調會ICH在2014年12月公布了元素雜質指南Q3D,期待其執行以保護所有患者的公共健康。接著各大藥監機構也陸續公布了具體指南和藥典附錄要求，如美國在2018年8月公布ElementalImpuritiesinDrugProductsGuidanceforIndustry指南并要求執行美國藥典<232>ELEMENTALIMPURITIES—LIMITS和<2232>ELEMENTALCONTAMINANTSINDIETARYSUPPLEMENTS；歐盟在2018年12月頒布CERTIFICATIONPOLICYDOCUMENTContentofthedossierforchemicalpurityandmicrobiologicalquality并在EP5.20.Elementalimpurities和2.4.20Determinationofelementalimpurities項下注明具體要求；日本在JP上要求執行ControlofElementalImpuritiesinDrugProducts和2.66ElementalImpuritiesProcedures；中國CDE2020年10月在網站上已經公開征求ICH指導原則《Q3D（R2）：元素雜質指導原則》的征求意見稿，并在中國藥典第四部附錄2321中包含了砷、鉻、汞、鉛測定法。如今，原料藥企業按照ICHQ3D基于風險進行內部的系統評估和控制是基本的要求，同時在向各大藥監系統提交原料藥DMF中也需要提供必要的信息。如：EDQM在2019年1月執行的前述CEP遞交要求申請文件包含的內容中3.2impurities項下明確規定企業必須進行元素雜質的評估，自行決定是否提交評估報告，但至少提交在評估基礎上的元素雜質的討論信息。筆者在2021年3月收至UEDQM的缺陷信中包含“ItisnecessarytoprovidemoredetailshowRMSforelementalimpuritieshasbeenevaluated”的缺陷。類似的，FDA在2017年10月頒布的完整性評估指南CompletenessAssessmentsforTypeIIAPIDMFsUnderGDUFAGuidanceforIndustry中沒有明確提到必須包含元素雜質內容，但筆者在也收到FDA有關以下的要求“WerecommendthatyourriskassessmentforelementalimpuritiesbesubmittedtoyourDMFandprovidetoeachANDAapplicantwhoreferencesyourDMF.Ifbatchdataisprovided,pleaseincludethetypeofanalyticalmethodusedandtheLODofeachelement”發補信。作為原料藥質量和注冊要素之一，相信原料藥企業的銷售部或質保部一定收到了來著世界各地客戶的元素雜質問卷調查。雖然格式千差萬別，但核心內容基本一致—元素雜質評估和如何控制。二、原料藥中元素雜質來源與評估如何評估原料藥中元素雜質的來源呢？首先，原料藥企業要由質量部牽頭建立一個元素雜質的評估團隊，至少應包括QA、QC、研發部、生產部、物控部、工程設備部等人員。評估團隊應參考ICHQ9指南中的風險管理原則，從原輔料、生產設備、生產工藝、包裝容器、生產環境等方面對原料藥中可能存在的元素雜質進行識別和評估；然后根據評估情況，測定或者預測原料藥中的某個元素雜質的水平，并與ICHQ3D中已建立的允許PDE值及允許濃度值比較和分析；進一步總結評估和分析工作，建立原料藥元素雜質控制策略；最后將上述所有信息形成書面的風險評估報告，經批準后執行。在評估過程中，評估團隊梳理原料藥A生產過程中涉及到的所有要素，并逐一評估每個要素，以確定元素雜質的潛在來源，以及潛在元素雜質的種類。生產設備①見料藥中元素雜質說明：包裝系統⑤工藝用水②環境④物料③生產設備①見料藥中元素雜質說明：包裝系統⑤工藝用水②環境④物料③①生產設備引入已知的或可能存在的元素雜質的風險，可通過對生產過程的正確理解、對生產設備的適當選擇、儀器設備的有效驗證及GMP的良好執行來降低。應根據與藥品成分接觸的生產設備的部件成分知識，對特別關注的元素雜質進行評估。②工藝用水為飲用水，應回顧本公司每年委外測試的數據，特別是元素雜質。③總結生產中所使用的所有物料，判斷它們是否本身含有這些元素雜質，以及是否潛在含有這些元素雜質。可以尋求物料供應商/生產商的幫助，以識別潛在的元素雜質。④梳理廠區特別是生產、倉儲等區域所處的環境情況，重點是物料暴露工序，識別可能的風險。⑤調研并判斷包裝材料引入元素雜質的風險水平。如判斷具有高風險，則識別出具體元素雜質并采取篩查等措施。簡單來說，在評估過程中應當利用工藝流程圖為線索評估工藝反應和控制以及環境引入元素雜質情況；評估生產過程所涉及的所有設備和工器具可能引入元素雜質情況；評估所有原輔包裝材料包括飲用水可能直接引入元素雜質情況，特別地，原輔包裝材料評估需要采用供應商調查問卷的輔助完成。.從工藝流程方面進行評估（原料藥A工藝流程圖）

冰醋酸醋酊，對甲茶磺酸■乙醇和鹽酸N,N-二甲基甲酰砥環己烷，耙炭三乙胺和四氫吠喃對甲某磺酸無水乙醇飲用水XX反應起始物料水解反應XX反應XX反應冰醋酸醋酊，對甲茶磺酸■乙醇和鹽酸N,N-二甲基甲酰砥環己烷，耙炭三乙胺和四氫吠喃對甲某磺酸無水乙醇飲用水XX反應起始物料水解反應XX反應XX反應中間體1XX反應水析'離心\干燥離心洗滌和干燥中和、冷卻結晶中間體2評估團隊中研發人員為主的意見如下：1、除催化劑鈀炭外，其余物料均不含刻意添加的元素雜質。因此催化劑鈀炭中的鈀殘留應重點考慮；2、化學反應過程和后續處理過程均不涉及激烈的反應和強腐蝕性或者極端環境（高溫高壓等），溶劑和試劑以及反應液難以對設備和管道造成侵蝕，不會產生元素雜質污染產品；3、本工藝中用到大量的飲用水可能還有一定的鐵，中和用碳酸氫鈉中的鈉，會在大量水清洗和溶劑溶解后離心清洗中去除，特別是粗品和精制品制備時不使用水，僅采用甲醇和二氯甲烷作為結晶溶劑，鐵、鈉等元素雜質存在的幾率極低，同時鐵和鈉作為其他類元素，內毒性相對較低不用進一步考慮。4、生產工藝過程中與物料接觸的部件材質主要為304型號不銹鋼，304型號不銹鋼所含成分為鐵、鎳、錳和鉻，它們在工藝過程中和GMP條件下，特別是常規反應對直接接觸部分影響小，同時因兩步精制僅使用溶劑甲醇和二氯甲烷結晶。不銹鋼中的四種元素進入產品可能性很低，而且鐵、錳屬于其他元素類，鉻屬于3類元素，因這三種元素的內在毒性較低可以不做進一步篩查，但鎳作為2A類元素豐度稍高需要進一步測試評估。.生產設備的評估生產設備引入已知的或可能存在的元素雜質的風險，可通過對生產過程的正確理解、對生產設備的適當選擇、儀器設備的有效驗證及GMP的良好執行來降低。應根據與產品成分接觸的生產設備的部件成分知識，對特別關注的元素雜質進行評估。評估團隊梳理了原料藥A生產過程中使用到的設備和器具，并列出了這些材質中可能存在的元素雜質見表1。表1原料藥A生產設備中元素雜質來源

序號設備名稱材質涉及步驟可能存在的元素IXXAI反應罐搪玻璃XXA11：序鐵/鋁/銅2單隔離心機304不銹鋼XXA1工序鐵理/鐳儲3離心濾布粗深綸XXAI1：序無4熱風循環烘箱304不銹琳1XXA1工序鐵嵌/陶餡5XXA2反應罐搪玻璃XXA2工序鐵/鋁/銅6XXA2水解罐搪玻璃XXA2工序鐵俾/銅7XXA2「心機304不銹鋼XXA2工序加鍥悔儲K離心流布粗深綸XXA2工序無g熱風循環烘箱304不銹鋼XXA2工序鐵/鍥悔/恪10XXA3反應釜據玻璃XXA3工序鐵/鋁/銅11XXA4反應釜物玻璃XXA4工序鐵/鋁/銅12XXA4離心機304不鑄鋼XXA4工序鐵陽/缽儲13把堤過濾淵304不銹鋼XXA4工序削銀伴/珞14離心濾布粗深綸XXA4工序無15真空干燥箱304不銹鋼XXA4工序鐵/銀/拓儲16XXA5反應釜掘玻璃XXA5工序鐵/期銅17XXA3離心機304不銹鋼XXA51：序鐵/熱/鎰儲IS離心濾布粗深綸XXA5工序無19XXA6反應釜搪玻璃XXA611序L鐵/鋁/銅20XXA6離心機304不銹鋼XXA6工序鐵能/錢儲21離心德布粗滌綸XXA6工序無22真空干癡箱304不銹鋼XXA6工序鐵/敏鈾珞脫色反應釜掘玻璃粗品工序鐵/鋁，銅24結品反應釜3（M不鑄銅祖品工序鐵/銀/銃儲25粗品離心機304不銹鋼粗品工序鐵藻/陶格26離心濾布紡綢粗品工序無27真空雙鍵干燥箱304不銹鋼粗品工序鐵傲灘/格28脫色反應釜304不銹鋼精制品工序帙/匐住儲29結晶反應釜304不誘鋼精制品工序鐵謙/鎰償30活性炭過濾器304不銹鋼精制品工序鐵催/鎰儲31林棒過濾器304不銹鋼精制品工序鐵/鍥儺儲/鈦32轉位離心機304不銹相）精制品工序鐵隱/鎰儲33離心濾布紡綢精蒯品工序無34真空雙錐干燥箱304不鑄綱精制品工序鐵/銀/陶珞35機械粉碎機304不銹鋼機械粉碎工序徹鍥悔/銘36混合機304不銹鋼混合工序鐵隰/鐳償37周轉桶304不銹鋼潔凈區內使用鐵闋圖/格3M不銹鋼勺子304不銹鋼沾掙區內使用鐵/銀/鎬儲39連接管道碳制合成工序。主要料液轉移和飲用水管道）鐵質/珪假/硫40連接管道304不銹剛部分合成和粗品*精制品匚序鐵隰/明路41鋼理軟管PVC合成工序離心水洗無評估團隊中以工程設備部為主的意見認為，從設備材質和生產工藝以及GMP管理結合來考慮，設備設施和管道以及工具等與物料直接接觸的部分很難進入物料并傳遞到成品中，即便有極微量的鐵、錳、鋁、鎳、鉻、銅、鈦進入也會被后續工序去除。同時根據ICHQ3D指南，鐵、錳、鋁、鈦屬于其他元素類，鉻和銅屬于3類元素，因這四種元素的內在毒性較低且沒有在生產過程中特地加入，可以不做進一步篩查；因極微量的鉛、鎘、砷和汞廣泛存在有人體毒性，屬于1類元素雜質，而鎳屬于2A類元素雜質，故鉛、鎘、汞、砷和鎳需要進一步進行篩查。.生產物料的評估物控部對所有原輔料供應商進行了元素雜質的問卷調查，調查結果結合質量標準和元素測試情況進行了匯總，結果見下表2。表2原料藥A原輔料的元素雜質可能來源序號物料生產商涉及生產用途可能存在的元素雜質1起始原料雙XX股份有限公可XXXX藥業有限公可XXXX藥業有限公司起始物料鎂納鈍2冰醋酸南京XK有限城件公司XXXX化工有限公司反應試劑碑鉛3醋酎XXKX科技股份有限公司反應試劑鐵4二氯甲烷XXXX化工科技有限公司反應溶劑無5甲醇X2O（石油化工有限公司XXXX化學公司SCC反應溶劑無S原甲酸—：乙酷XXXX化工有限公司XX8有限首任公司反應試劑無7甲醛XXXX化工羯料有限公司反應試劑鐵3化合物BXXXX化工有限公司反隨試劑無9N,N?二甲基甲吼胺XXKX科技股份有限公司反應溶劑鐵10微酸XXKN聚顯酯有限公司XXXX化工有限公司酸堿中和鐵肺11祀炭XXXX金屬催化劑有隈公司XXXK金屬有限公司反應佛化劑鍬帙桐銅12飲用水XX市自來水公司水析利洗滌伸錨出鉛福鋁鐵鉆銅鋅硒13他酸乳鈉XXXX化工有限公司反應中和嵌楣和14活性炭XXKX活性炭仃限公司XXKX炭業有限公司脫色鐵鉗15吐咤XXK）（特種化學品南通有限公司XXKX邦諾伊達反應中和無16無水乙胛XXX）（科技有限公司反應搟劑r 鉛17對甲笨磷酸XXKX特，種試劑有限公司反應試劑無18環己烷XXKX火工有限公司反應試劑無19四氫陜喃XXKX在限公司XXKX聚能有限公司反應溶劑無說明：冰醋酸的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合國標“GB1886.10-2015食品添加劑冰乙酸”的要求，其中砷和重金屬以鉛計的限度分別為1ppm和2ppm，實際測定值低于限度。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗醋酸約53kg。砷和鉛作為I類元素需要進行考慮。醋酐的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合國標“GB10668-2000工業醋酐”的要求，其中僅元素鐵的限度為2ppm，實際測定值低于限度。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗醋酐約76kg。鐵作為其他類元素內在毒性較低因此不會造成風險。乙醇的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合國標“6830610-201食品添加劑乙醇”的要求，其中控制重金屬以鉛計的限度為0.8ppm，實際測定值低于限度。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗乙醇約80kg。鉛作為I類元素需要進行考慮。四氫呋喃的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合國標“GB/T24772-2009”的要求，國標中沒有金屬元素的控制指標。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗四氫呋喃約350kg。因此不會造成風險。原甲酸三乙酯的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應商企業標準，沒有控制金屬元素的指標。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗原甲酸三乙酯約189kg。因此不會造成風險。對甲苯磺酸的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應商企業標準，沒有控制金屬元素的指標。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗對甲苯磺酸約18kg。因此不會造成風險。化合物B的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應商企業標準，沒有控制金屬元素的任何指標。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗化合物B約62kg。因此不會造成風險。甲醛的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合國標“工業用甲醛溶液GB9009-2011”的要求，其中控制鐵的限度為10Ppm，供應商提供報告書實際測定值低于1ppm。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗甲醛約30kg。鐵作為其他類元素內在毒性較低因此不會造成風險。鹽酸的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，根據其的出廠檢驗報告，且符合GB320-93工業用合成鹽酸標準，鐵和砷有控制，限度分別為2%和1ppm。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗鹽酸300kg。鐵作為其他類元素內在毒性較低，而砷作為I類元素需要考慮引入產品風險。環己烷的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應商企業標準和GB17602-2008標準，沒有控制金屬元素的指標。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗環己烷約60kg。因此不會造成風險。N,N-二甲基甲酰胺的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應商企業標準和“GB17521-1998”的要求，其中僅元素鐵的限度為10ppm，實際測定值低于限度。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗N,N-二甲基甲酰胺約12500kg。鐵作為其他類元素內在毒性較低因此不會造成風險。鈀炭的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，但鈀原料中包含一定量的鐵、鉛、銅，其符合供應商企業標準和GB23518-2009標準要求，元素雜質主要是鐵/鉛/銅，每種雜質要求不得過5%，供應商進行了主成分鈀的測試。因鐵銅為其他類元素內在毒性較低，因此需要嚴格控制鈀殘留和鉛殘留問題。二氯甲烷的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應商企業標準和“GB4117-2008工業用二氯甲烷”的要求，沒有控制金屬元素的指標。考慮是精制用溶劑，本公司制定了遠嚴格于國標的內控質量標準，經測試符合內控標準。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗二氯甲烷約670kg，僅作為溶劑，因此不會造成風險。甲醇的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應商企業標準和“GB338-2011工業用甲醇”的要求，沒有控制金屬元素的指標。考慮是精制用溶劑，本公司制定了遠嚴格于國標的內控質量標準，經測試符合內控標準。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗甲醇約1400kg，僅做為溶劑，因此不會造成風險。活性炭的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，其放行標準規定重金屬限度不得過30ppm；供應商提供的COA上顯示控制鐵不得過0.05%。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗活性炭1-2kg。鐵作為其他類元素內在毒性較低，因此不會造成風險。精制用的硅膠的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應商內部標準，沒有控制金屬元素的指標。經檢索，硅膠在生產過程中控制鐵鉛砷元素。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗硅膠2kg，且僅用于助濾。鐵作為其他類元素內在毒性較低，而鉛砷需要考慮進入產品風險。吡啶的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應商企業標準和GB27267-2011標準，沒有控制金屬元素的指標。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗吡啶約60kg。因此不會造成風險。碳酸氫鈉的供應商在生產過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應商企業標準和“GB1606-2008”的要求,其中元素鐵的限度為50ppm，鈣不得過0.05%，砷不得過1ppm，實際測定值低于限度。每生產1批原料藥A（約100kg），需要消耗碳酸氫鈉約70kg。鐵和鈣作為其他類元素內在毒性較低，而砷作為I類元素需要進一步考慮。飲用水在產品生產過程中作為水析介質和無機雜質清洗的溶劑。本公司飲用水是由XX市自來水公司統一提供的，本公司按照內控標準每月測試合格，也每年一次委托外部有資質的單位全檢,結果符合GB5749-2006,具體數據見下表3。表3飲用水中元素雜質測試信息表元素名稱睡度測試結果理論總?KH允許注射波度備注鐳<0.(HMp口e<0.092ppm1103類鎘0005ppmV0.Qllfi[j：jjn0.21類銃4。.Irrnm<。，05ppm<1..loppni/其它元素幅〈口，01ppm<0,0025ppm<0,Q575pim0.51類銅W1.Oppro<0.2即m<4.6Ppm303類鋅Wi.Oppin<0.05pp(n<L1oppni/其它兀素汞WO.0011中hi<0.OOOOfippmV0,00]t.jppn0.31類研：WO,01ppmV。，00(15ppm<0,OJ15ppmL51類硒￡0*Olppm<t),0002ppm<0,004fmm8加美鋁W￡K2pp<n0.。5；樂pm1.22Ppln/其它兀素鐵WO,3ppfn<0,Lppm<2.3ppm/其它元素每生產1批原料藥A（約100kg）,需要消耗飲用水約2300kg，因飲用水使用量大，本公司根據測試結果計算各元素完全進入成品中的理論含量見上表理論總量。由上述結果可知，即使全部進入原料藥中也遠遠小于ICHQ3D指南可接受標準，事實上經過后續一系列的溶解、分離、精制其基本會得到去除。同時根據ICHQ3D指南鉻、錳、銅、鋅、硒和鋁作為3類或其它元素內在毒性較低，且含量低不考慮。故飲用水引入需要考慮砷，鎘，汞，鉛等分布較廣元素的殘留問題。起始原料XXXX生產中使用了含鎂的格氏試劑做催化劑，但是格氏反應后經過后續多個步驟的處理，如水解反應，洗滌，精制等等，因此殘留的鎂有限。生產過程中使用了碳酸氫鈉和碳酸鉀，此類無機物均溶于水，很容易在后續一系列的處理過程中去除。同時鎂、鈉、鉀作為其他元素內在毒性較低，因此僅對起始原料中砷鉻汞鉛等1類元素需要考慮。綜上所述，根據客戶問卷調查中元素雜質引入情況反饋和原輔料制備工藝分析以及當前公司GMP管理現狀下的物料管理操作流程，如：液體物料專用槽車或專用桶、取樣時和使用前檢查外觀等等。評估團隊認為原輔料可能引入催化劑鈀的殘留以及砷、鎘、汞、鉛等分布廣泛的元素雜質，需要考慮產品中這些元素的殘留情況。.環境的評估本公司生產場地位于XXXX工業園區內，園區內企業以制劑和原料藥以及醫藥中間體生產為主。本公司處于園區的上風口，上風口方向遠處均為居民區，上風口和平行方向附近沒有粉塵產生，特別是含有元素雜質的粉塵。本產品生產區域的門窗通常處于關閉狀態，特別是原料藥最終暴露在空氣中的工序均是在D級潔凈區進行的，且時間相對很短，故從空氣中帶入元素雜質的風險極低。.包裝材料的評估原料藥A的內包材為雙層低密度聚乙烯袋，用塑料扎帶密封，外包材為紙板桶或鋁聽。鑒于原料藥A是固體原料藥，元素雜質從LDPE袋遷移到產品中的可能性非常小。因此不需要進行更深入的評估。另外，LDPE袋生產廠家在生產過程中，未刻意添加元素雜質。生產商提供的申明明確其確實未添加輔助材料，且符合USP/EP的食品/藥品級要求，因此包裝材料引入元素雜質的風險也極低。綜上所述，本公司從生產工藝、原輔料、生產設備、生產環境和包裝材料五個方面一一評估后，確定了原料藥A中需要考察的元素及限度要求，詳見下表4。注：*本公司原料藥A最終的劑型為口服制劑，因此表中各元素允許PDE值和需要考慮的元素均根據ICHQ3D指南中口服制劑相關信息而來。若為最終劑型為注射劑或吸入制劑的，應根據相應表格進行調整，且注射劑或吸入制劑需要考慮的元素更多，如：注射劑和吸入制劑還需評估鋰、銻、銅，吸入制劑更進一步增加鋇、鉬、錫、鉻等的考察評估。**本公司原料藥A最大日攝入量為1g，根據ICHQ3D指南中的計算公式各元素的口服允許濃度即可計算得到。同樣的允許濃度與劑型有關，注射劑和吸入制劑允許的濃度可能不同，需要根據指南進行核對計算，如：本公司生產過程中使用的鈀，口服制劑允許濃度為10ug/g,其注射劑和吸入制劑允許濃度分別為1口g/g和0.1口g/g。若產品中某元素雜質的PDE值和濃度超過指南的允許值，應根據ICHQ3D指南評估合理性，必要時采取措施降低元素雜質的含量。本公司為進一步考察原料藥A中上述元素的具體含量，化驗室進行兩項測試。一是采用ICP-MS對原料藥A中的鈀殘留測試方法進行了摸索，在確定了原料藥A中的鈀測試方法后隨即展開了方法學驗證。驗證結果分別為：系統適應性試驗波動SD在0.1-1%范圍內；專屬性良好;0-25ppm的線性相關系數r=0.9999;重復進樣的精密度RSD為1%；中間精密度RSD為2%；定量限、100%和150%濃度下測得的準確度回收率為95%-100%；LOQ為1ppm。方法驗證的結論是本方法能有效控制本公司生產的原料藥A中的鈀殘留。化驗室對工藝驗證連續5批原料藥A中的鈀殘留進行了測試，結果均為＜1ppm。二是對原料藥A工藝驗證連續前3個批次的1類和2A元素雜質進行了測試，3批的測試數據基本一樣，具體結