生物藥劑學與藥品動力學楊俊毅四川大學華西藥學院臨床藥學教研室第1頁重點內容1、生物藥劑學概念2、生物膜結構和藥品透膜機理3、藥品吸收及影響吸收原因4、藥品分布、代謝和排泄5、生物藥動學概念6、單室模型藥動學7、生物利用度概念和相關內容第2頁次重點內容1、藥品非胃腸道吸收2、多劑量給藥3、生物利用度試驗研究方法4、非線性動力學和統計矩第3頁生物藥劑學1概念生物藥劑學（Biopharmaceutics）

生物藥劑學是研究藥品及其制劑在體內吸收、分布、代謝與排泄過程，說明藥品劑型原因、機體生物原因與藥效間關系學科。研究目標

評價藥品制劑質量，為劑型設計、制劑處方工藝以及臨床合理用藥提供科學依據，確保用藥有效性與安全性。第4頁1概念藥效：藥品效應，包含治療作用與毒副作用劑型原因：藥品性質藥品劑型藥品處方制劑工藝貯存條件生理（物）原因：種族、年紀、性別、個體差異、疾病狀態第5頁1概念吸收：藥品從用藥部位進入體循環過程分布：藥品在血液與組織間可逆轉運過程。代謝：藥品在體內發生化學結構改變過程。排泄：藥品及其代謝物排出體外過程。消除：代謝與排泄配置(處置)：分布與消除第6頁2

吸收主要吸收部位：

胃、腸、口腔、皮膚、肌肉等吸收主要性：

血管外給藥時，吸收是藥品發揮全身作用首要條件生物膜

生物膜液晶鑲嵌模型

組成：磷脂、蛋白、糖特點：結構不對稱性流動性第7頁生物膜結構示意圖第8頁2吸收2.1

吸收機理（p265）定義被動擴散大多數藥品轉運方式溶解擴散

限制擴散影響吸收原因：濃度差擴散分子大小電荷性質親脂性主動轉運特點：①需載體→飽和現象；②耗能；③逆濃度梯度轉運；④結構和部位特異性→競爭轉運；⑤受代謝抑制劑影響促進擴散胞飲(和吞噬)蛋白部位特異性第9頁2吸收2.2

消化道生理被動擴散為主胃胃壁胃液小腸十二指腸、空腸、回腸環狀褶壁→絨毛→柱狀上皮細胞→微絨毛大腸盲腸、結腸、直腸第10頁2.3影響藥品吸收生理原因消化道pH與藥品吸收胃小腸大腸pH1~35~77~8藥品促進、抑制胃液分泌，中和胃酸酶影響：首過效應紅霉素多肽胃排空胃腸運動擔心性收縮、蠕動、分節運動循環系統流速首過效應藥品性質食物胃排空脂肪促進膽汁分泌2吸收第11頁胃排空概念2胃排空快慢對藥品吸收影響：弱酸性藥品小腸上部以主動轉運吸收藥品在胃液中不穩定藥品影響3胃排空動力學過程一級速率過程：lgVt=lgV0-Kem·t/2.303

第12頁4影響胃排空原因：抗膽堿藥、抗組胺藥、麻醉藥減慢排空碳水化合物＞蛋白質＞脂肪體位左側臥＜右側臥低粘度、低滲透、稀軟食物壓排空快

第13頁2吸收2.4影響藥品吸收劑型原因藥品解離度與脂溶性

弱酸pKa－pH=lg(Cu/Ci)油水分配系數固體制劑中藥品溶出速率

dC/dt=kSCs

藥品粒度微粉化固體分散體控制結晶!藥品晶型晶型選擇晶型轉變原因（p270）溶劑化物溶出速度：有機溶劑化物>無水物>水合物成鹽增加溶解度，增加溶出第14頁固體制劑藥品吸收過程：不適于減小粒徑情況水溶性藥品

弱堿性藥品穩定性差藥品

刺激性強藥品第15頁2吸收2.4影響藥品吸收劑型原因劑型

制劑處方（輔料）與藥品吸收制劑工藝第16頁㈠溶液型制劑

影響溶液型制劑藥品吸收原因：

1絡合

2粘度

高分子材料糖漿劑

3滲透壓

低滲較高滲吸收快

4表面活性劑增溶作用

5溶劑非水溶媒溶液限速原因是藥品從油相→水相分配速度（析出和溶解）

第17頁㈡乳劑

口服乳劑，生物利用度較高

①分散度好，有效吸收面積大；②油相中含有油酸、亞油酸等物質，能抑制胃腸蠕動，延長吸收時間；③乳劑中乳化劑能夠改進胃腸粘膜通透性；④油脂促進膽汁分泌，有利于藥品溶解、吸收；⑤油脂性物質能夠增加淋巴系統轉運和吸收

例：解熱抗炎藥吲哚克索兒制成混懸劑或膠囊劑吸收不完全，制成O/W乳劑，口服吸收量，三倍于混懸劑，四倍于膠囊

第18頁(三)

混懸劑、散劑和膠囊劑溶出速度可能成為吸收限速原因

影響溶出原因：

藥品顆粒大小

晶型分散溶媒（如灰黃霉素吸收

油大于水）輔料

疏水性（妨礙潤濕

吸附藥品）潤濕性

促進藥品和體液接觸、溶解、釋放囊殼破裂第19頁㈣片劑

輔料崩解劑、粘合劑、潤滑劑壓片力通常伴隨壓力增大，溶出速度降低，但在變更壓力時候，可能使結晶破裂，造成表面積增大，溶出增多制粒包衣貯存

第20頁三

非口服給藥吸收

㈠注射給藥

1注射給藥優點：

⑴藥效快速作用可靠,無首過效應，易于控制；

⑵適于不宜口服、口服不吸收或在胃腸道不穩定藥品

⑶適于不宜口服給藥病人

⑷局部作用、全身作用、長期有效作用、診療疾病

缺點：使用不便，注射疼痛

第21頁2．給藥部位及吸收路徑

⑴．靜脈注射

⑵．肌內注射

⑶．皮下注射

⑷．皮內注射

⑸．其它部位注射

第22頁3．影響注射給藥吸收原因

⑴．生理原因

①注射部位血流狀態影響：

三角肌>大腿外側肌>臀大肌

②淋巴液流速水溶性大分子藥品

油溶媒注射液藥品

③促進吸收原因：按摩，熱敷，運動第23頁⑵劑型原因

①分子量②難溶性藥品溶解度如混懸劑③非水溶媒注射溶媒被吸收和藥品溶解度④藥品與體液蛋白相結合結合物解離速率<藥品擴散透膜速率

⑤水溶液型注射液低滲溶液快于高滲溶液⑥非水溶媒注射劑和混合溶媒注射劑藥品溶出

溶出速度：水混懸液>油溶液>水包油乳劑>油包水乳劑>油混懸液第24頁㈡肺部給藥

適于吸入給藥劑型：氣霧劑吸入劑噴霧劑

吸收快速，沒有肝首過效應

藥品從肺部吸收是被動擴散

影響吸收原因

①脂溶性②分子量③粒子大小、形狀

第25頁㈢

鼻粘膜給藥p275

應用制劑:有溶液劑,混懸劑,凝膠劑,氣霧劑,噴霧劑,吸入劑

優點:1）鼻粘膜內血管豐富,滲透性強

2）無首過作用

3）生物利用度高

4）給藥方便

特點：1）纖毛運動

2）吸收路徑

3）鼻粘膜第26頁

㈣

口腔粘膜給藥

給藥特點：

①患者用藥依從性好

②治療過程和治療效果易于控制；

③粘膜不易損傷，易于修復；

④無首過效應

⑤可發揮局部或全身作用

劑型

①局部用藥：溶液劑,混懸劑,漱口劑,氣霧劑,膜劑,口腔片

②全身用藥：舌下片，粘附片，貼劑第27頁

口腔粘膜結構和生理⑴咀嚼粘膜25％:硬腭和牙齦表面

角質化上皮

⑵內襯粘膜60％:舌背以外口腔組織表面

未角質化

⑶特征粘膜15％:舌背部

角質化和未角質化

角質化上皮口腔保護屏障

頰粘膜,舌下粘膜上皮未被角質化

舌下粘膜>頰粘膜>牙齦,腭粘膜

無首過效應

吸收路徑被動擴散第28頁㈣

其它給藥路徑

1皮膚給藥

2眼部給藥

3陰道給藥

4直腸

栓劑用藥部位

距肛門口6厘米處有首過效應

距肛門口2厘米處無首過效應第29頁四分布（p276）㈠分布過程游離藥品經過毛細血管壁（內皮細胞層）進入組織外液，再經過組織細胞膜進入組織細胞內與組織細胞內成份結合，直至達動態平衡即完成藥品體內分布。㈡分布意義：藥品在作用部位分布，是藥品治療效果產生基本條件；藥品在體內蓄積和一些部位分布，是藥品毒性產生主要原因。第30頁四分布㈢表觀分布容積

定義：V=X0/C0單位體內藥量按血液中濃度進行分布所需體積。意義：測定任一時刻血藥濃度能夠計算體內藥品量；評價體內藥品分布特征藥品主要與血漿蛋白結合時，表觀分布容積<真實分布容積藥品主要與血管外組織結合時，表觀分布容積>真實分布容積藥品在各組織中分布均勻時，表觀分布容積≈真實分布容積V無生理學意義，程度（0.041～20L/kg）

第31頁四分布㈣人體體液組成

血漿占體重4%普通成人，水分是體重58%。體重60kg成人約有總體液36L，其中，血漿約2.5L、組織間液約8L、細胞內液約25L。第32頁四分布㈤影響藥品體內分布原因1組織血流量影響藥品分布速度和量血流快速平衡器官

腦

肝

腎

心血流中等速度平衡器官

肌肉

皮膚血流慢速平衡器官

脂肪組織

結締組織

2血管透過性肝竇腦、脊髓3血漿蛋白結合主要與藥品結合蛋白：白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白特點：可逆性、飽和性、競爭性結合

第33頁㈤影響藥品體內分布原因4藥品性質透膜性能組織親和力㈥淋巴系統轉運（p278）㈦血腦屏障與胎盤屏障四分布第34頁五代謝1代謝部位：肝臟、血漿、胃腸道、肺、皮膚、鼻粘膜……2代謝意義：活性物質非活性物質；無毒或低毒物質毒性代謝物決定藥理作用連續（或開始）藥品代謝使藥品極性增大、水溶性增強易于腎臟排泄這主要靠結合反應第35頁五代謝3藥酶與酶系統藥酶：參加藥品代謝酶稱藥品代謝酶或藥酶。酶系統肝微粒體酶系統（混合功效氧化酶系統）非微粒體酶系統：細胞漿可溶部分酶系；線粒體酶系；血漿中酶系腸道和腸道菌叢酶系第36頁4代謝路徑第Ⅰ相反應引入極性官能團反應氧化、還原、水解反應第Ⅱ相反應結合反應5影響藥品代謝原因（P280）五代謝第37頁五代謝藥品代謝誘導作用和酶誘導劑藥品含有引發藥酶活性或濃度增加，促進藥品本身或其它藥品代謝作用如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。藥品代謝抑制作用和酶抑制劑如：西米替丁、酮康唑、口服避孕藥等第38頁五代謝肝提取率（extractionratio，ER）：藥品經過肝臟從門脈血去除分數。取值0-1

第39頁六排泄1排泄路徑：腎、膽汁、肺、唾液、乳汁、唾液、呼氣、淚腺…

2藥品排泄與藥品效應：

體內藥品量（血藥濃度）取決于進入體內速度與體內消除速度。當排泄速度快時，濃度過低，將有沒有藥效或療效低問題；排泄速度慢時，濃度過高，有藥品中毒危險。第40頁六排泄3腎排泄過程腎小球濾過腎小球濾過率GFR腎小管分泌腎小管重吸收腎去除率（Clr）單位時間內由腎完全去除所含藥品血漿體積（ml/min）第41頁六排泄4腎排泄影響原因藥品理化特征極性代謝物利于腎臟排泄尿pH與重吸收4.5～8分子型利于重吸收尿量與尿液流速尿量大，尿藥濃度降低，重吸收降低；尿流速大，來不及重吸收，去除率升高藥品蛋白結合合并用藥丙磺舒氨芐青霉素

第42頁六排泄5藥品膽汁排泄膽汁排泄過程

藥品-->肝細胞--

毛細膽管--

膽總管——>十二指腸

藥品-->肝細胞--

毛細膽管--

膽囊——>十二指腸

膽汁排泄機制被動擴散主動轉運腸肝循環

在膽汁中排泄藥品或其代謝物在經過小腸時重新被吸收返回肝門靜脈現象。

第43頁藥品動力學（Pharmacokinetics）：

應用動力學原理和數學處理方法定量地描述藥品在體內吸收、分布、代謝和排泄規律科學。兩個觀點：藥品藥理作用與濃度關系比與劑量關系更親密不一樣個體要到達相同濃度所需劑量相差很大藥品動力學第44頁一基本概念藥品動力學模型

用數學方法模擬藥品在體內吸收、分布、代謝、排泄速度過程而建立起來數學模型。隔室模型、非線性動力學、生理藥動學模型、藥理藥動學模型、統計矩模型單隔室模型與二隔室模型（p283）速度常數K（h－1）dx/dt=kxn

kak=ke+kb+kbi+klu+……

k12k21k10k0αβ

第45頁一基本概念生物半衰期t1/2=0.693/k去除率機體單位時間去除含藥血漿體積數。Cl＝KVCl＝Clh+Clr峰濃度Cmax達峰時間tmax藥時曲線下面積AUCAUC0→∞、AUC0→t第46頁二單室靜脈注射給藥血藥濃度與時間關系

X=X0·C=C0·lgC=－t+lgC0尿藥法求藥動學參數速度法log(?Xu/?t)=(-k/2.303)t中＋logKeX0

t中=(ti+1+ti)/2虧量法第47頁三單室靜脈滴注給藥血藥濃度與時間關系

C=k0(1－e-kt)/kV

穩態血藥濃度（CSS，坪濃度）

CSS=k0/kV達坪分數（fss）靜脈滴注給藥時，達坪前血藥濃度與CSS之比。

fss=1－e-kt=1－e-0.693n

停滴后藥動學參數計算（P290）滴注和靜注聯合給藥（P291）第48頁C與t關系藥動學參數求算（p292）殘數法kaTmaxCmaxAUCCl滯后時間t0四單室血管外給藥第49頁五二室模型靜脈注射給藥：C=Ae-

t＋Be-

t

血管外給藥：C=A1e-

t＋A2e-

t＋A3e-kat第50頁六多劑量給藥穩態平均血藥濃度（）多劑量靜脈給藥＝AUC/τ=X0/Vkτ多劑量口服給藥＝FX0/Vkτ第51頁七非線性動力學與統計矩1非線性動力學非線性動力學特點藥品消除不符合一級動力學過程，而遵從米氏方程藥品消除半衰期隨劑量增加而延長AUC與劑量不成正比，當劑量增加，AUC顯著增加米氏方程－dC/dt=VmC/(km+C)

Vm：

非線性藥品在體內理論最大消除速度

km：非線性藥品在體內消除速度為Vm二分之一時血藥濃度第52頁七非線性動力學與統計矩2統計矩概念零階矩AUC一階矩MRT,平均滯留時間