關于病毒性肝炎的規范化診斷及治療新進展規培2

提綱病毒性肝炎規范化診斷標準病毒性肝炎規范化治療研究新進展乙型肝炎抗病毒治療丙型肝炎抗病毒治療

第2頁,共75頁，2024年2月25日，星期天3病毒性肝炎的診斷臨床診斷病原診斷病理診斷第3頁,共75頁，2024年2月25日，星期天4臨床診斷急性病毒性肝炎(黃疸型/無黃疸型)慢性病毒性肝炎（輕/中/重）重型病毒性肝炎（肝衰竭：急/亞急/慢加急/慢）肝硬化(代償/失代償)淤膽性肝炎（急/慢）第4頁,共75頁，2024年2月25日，星期天5Hepatitis-DiseaseTerminologyAcutehepatitis Short-termhepatitis,duringwhichthebody’simmunesystemclearsthevirusfromthebodywithin6monthsChronichepatitis Long-termhepatitis,inwhichtheinfectionpersistsbeyond6monthsbecausethebody’simmunesystemcannotclearthevirusfromthebody第5頁,共75頁，2024年2月25日，星期天

病毒狀態成人嬰幼兒

急性清除90%10%

慢性攜帶10%90%第6頁,共75頁，2024年2月25日，星期天7

幾個臨床有關的問題重型肝炎的診斷標準：肝衰竭診療指南肝衰竭及其并發癥的處理慢重肝與慢肝重度的鑒別第7頁,共75頁，2024年2月25日，星期天8Hoofnagle1994;Linnenetal.1996TypesofHepatitis（病原診斷）

Hepatitis HowDoYouAcquireIt? A Oralviacontaminatedfoodorwater B Blood/bodyfluidsandmother-to-child C Blood/bodyfluidsandmother-to-child D Blood/bodyfluids(onlyfoundwithhepatitisBvirus) E Oralviacontaminatedwater G Blood

第8頁,共75頁，2024年2月25日，星期天9HepatitisB-DiagnosisTerminologyHBVDNA GeneticmaterialofthehepatitisBvirusHBeAg ViralproteinproducedwhenvirusreplicatesALT/AST Liverenzymes(proteins)-detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage第9頁,共75頁，2024年2月25日，星期天10

1234HBsAg++++HBsAb----HBeAg+-+-HBeAb-+-+HBcAb++++HBVDNA+--+

臨床意義？？？？第10頁,共75頁，2024年2月25日，星期天11HepatitisC-DiagnosisTerminologyHCVRNA GeneticmaterialofthehepatitisCvirusALT/ASTLiverenzymes(proteins)-detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage第11頁,共75頁，2024年2月25日，星期天RapidDiagnosisKitAvailable第12頁,共75頁，2024年2月25日，星期天13IMXAxSYM液相雜交

第13頁,共75頁，2024年2月25日，星期天14

病理診斷急性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎：分型重型病毒性肝炎：分型第14頁,共75頁，2024年2月25日，星期天15HealthyLiverHepaticFibrosisCirrhosisLiverCancer第15頁,共75頁，2024年2月25日，星期天16Healthy

LiverLiverFibrosisCirrhosisLiverCancer第16頁,共75頁，2024年2月25日，星期天17病毒性肝炎的規范化治療保肝治療免疫調節治療抗病毒治療第17頁,共75頁，2024年2月25日，星期天18

保肝藥物維生素及一般護肝藥以降酶為主的藥物以退黃為主的藥物以改善蛋白代謝為主的藥物以改善脂肪代謝為主的藥物促肝細胞再生藥物改善微循環藥物抗纖維化藥物防治肝性腦病藥物降門脈壓藥物中成藥……第18頁,共75頁，2024年2月25日，星期天免疫調節類藥物免疫抑制劑：激素免疫增強劑：Tα1

胸腺五肽、胸腺肽多糖類其它：IL-2、轉移因子等第19頁,共75頁，2024年2月25日，星期天20乙型肝炎抗病毒治療第20頁,共75頁，2024年2月25日，星期天21乙型肝炎病毒感染及復制過程cccDNA是病毒復發的根源如何檢測cccDNA如何清除cccDNA第21頁,共75頁，2024年2月25日，星期天22“指南”中總體目標最大限度地長期抑制或消除HBV

減輕病變防止并發癥提高生活質量抑制？還是清除？清除病毒的關鍵是清除肝內cccDNA第22頁,共75頁，2024年2月25日，星期天23病毒復制水平和肝硬化發展第23頁,共75頁，2024年2月25日，星期天24持續高HBV載量，乙肝肝癌的發生率最高基線HBVDNA≥104copies/mL(n=1376)02.0x1034.0x1036.0x1038.0x1031.0x1041.2x10414735882873010,108HCCIncidenceRatePer100,000Chen,etal.JHepatol.2005:42(Suppl2):16.第24頁,共75頁，2024年2月25日，星期天25抗病毒治療階段目標1.血清HBVDNA測不出;2.血清HBVDNA測不出;HBeAg轉換3.血清HBVDNA測不出;HBsAg轉換4.血清HBVDNA測不出;肝內cccDNA消失第25頁,共75頁，2024年2月25日，星期天26抗病毒治療后血清轉換病情仍然進展Lam治療組隨訪3.8+/-1.4年應答者發生肝硬變肝癌等2%

未應答10%；IFN治療組隨訪6+/-2.7年應答者發生肝硬變肝癌等5%

未應答16%

末治者18%第26頁,共75頁，2024年2月25日，星期天27那項指標和cccDNA相平行？第27頁,共75頁，2024年2月25日，星期天28隱匿性肝炎血清HBsAg陰性并不能說明cccDNA己清除,病情仍然不斷進展?？梢园l展為肝硬化及肝癌。第28頁,共75頁，2024年2月25日，星期天29HBsAg血清轉換肝內仍可殘存cccDNA第29頁,共75頁，2024年2月25日，星期天30cccDNA能被清除嗎？目前沒有任何直接作用于的藥物,但有些核酸類似物(Lam,ADV,ETV)通過抑制病毒的轉錄可以降低cccDNA水平.人體的先天免疫分子及特異性免疫細胞可以清除cccDNA,但不廣易獲得有效的適度的多特異性細胞免疫，低效的持續免疫應答可以引起肝損害.采用不同作用機理的藥物聯合治療可能是唯一途徑。第30頁,共75頁，2024年2月25日，星期天31抗病毒藥物有哪些？打針：干擾素吃藥：核苷（酸）類似物第31頁,共75頁，2024年2月25日，星期天32干擾素長效干擾素：派羅欣180ugihqw,6-12月普通干擾素：賽若金，因特芬等

5Mihqod,12月第32頁,共75頁，2024年2月25日，星期天33

干擾素1的優缺點1：中國慢性乙型肝炎防治指南

療程固定

HBeAg/HBeAb轉換較高

HBsAg可能陰轉

需注射，冷藏，使用欠方便流感樣癥狀、骨髓抑制等副作用不適用于肝硬化失代償患者第33頁,共75頁，2024年2月25日，星期天34影響干擾素療效的因素病程患者免疫狀況：ALT2-10倍（正常值）HBVDNA載量HBV基因變異患者肝細胞基因表達差異。。。。第34頁,共75頁，2024年2月25日，星期天35

IFN-α治療慢乙肝無應答機制：

病毒：HBV基因型、HBV基因突變、病毒對IFN誘導信號轉導途徑的干擾作用、病毒的逃逸機制等

宿主：基因表達差異、宿主遺傳多態性（SNPs）、與IFN治療有關的基因及細胞因子第35頁,共75頁，2024年2月25日，星期天36

Preactivationoftheinterferonsignalinginliveriscorrelatedwithnon-responsetointerferonalphatherapyinpatientschronicallyinfectedwithhepatitisBvirus

--XiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1-e10第36頁,共75頁，2024年2月25日，星期天37--XiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1-e10第37頁,共75頁，2024年2月25日，星期天38--YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s10620-012-2169-5第38頁,共75頁，2024年2月25日，星期天39--YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s10620-012-2169-5第39頁,共75頁，2024年2月25日，星期天40個體化治療是未來發展的方向評估患者的基線狀態評估治療應答，判斷治療結局根據治療應答調整治療方案個體化治療為患者換取最大經濟獲益促進實現清除HBsAg這一最接近治愈的目標

第40頁,共75頁，2024年2月25日，星期天4110年來口服抗病毒藥物在中國陸續問世拉米夫定上市1999200520052007阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定第41頁,共75頁，2024年2月25日，星期天42核苷類似物優缺點口服，方便耐藥副作用小HBeAg/HBeAb轉換低HBVDNA下降快HBsAg不陰轉療程不固定第42頁,共75頁，2024年2月25日，星期天43抗病毒藥物作用機理直接抗病毒藥物包括：核酸類似物siRNA核酶,反義核酸可能作用于吸附及病毒包裝的藥物中藥如青蒿素等通過免疫發揮抗病毒作用：特異性如治療性疫苗,DNA疫苗非特異性如干擾素,細胞因子IL12,胸腺肽等第43頁,共75頁，2024年2月25日，星期天44抗病毒作用靶位吸附病毒逆轉錄酶病毒RNA病毒包裝宿主免疫第44頁,共75頁，2024年2月25日，星期天45逆轉錄酶核酸類似物主要靶位拉米夫定及恩曲他濱（FTC）-負鏈延伸的終止者。阿德福韋-抑制”引發作用”，也”抑制負鏈的延伸”。德洛和維的作用機理相似。替比夫定（LdT）抑制正鏈合成。恩替卡韋-抑制病毒的”引發作用”及”負鏈延伸作用”?？藖矸蚨?抑制HBVDNA”正鏈的合成”。第45頁,共75頁，2024年2月25日，星期天46作用靶位和抗病毒活性強度無明顯關系第46頁,共75頁，2024年2月25日，星期天47核酸類似物耐藥性機理和藥物作用機理無關，和藥物的構形分類有關。病毒學因素病毒基因突變細胞因素第47頁,共75頁，2024年2月25日，星期天48核酸類似物交叉耐藥性第48頁,共75頁，2024年2月25日，星期天49抗病毒藥物耐藥性出現時間第49頁,共75頁，2024年2月25日，星期天50新版指南對抗病毒治療療程的建議1：中國慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎患者e抗原陽性e抗原陰性HBVDNA陰性ALT正常e抗體出現再鞏固治療1年總療程達2年停藥延長療程可減少復發HBVDNA陰性ALT正常再鞏固治療1年半總療程達2年半停藥停藥后復發率較高可以延長療程第50頁,共75頁，2024年2月25日，星期天51需要定期檢測的指標有哪些？血清ALT和AST血清膽紅素血清白蛋白凝血酶原時間（PT）及PTA每月1次、連續3次，以后隨病情改善可每3個月1次肝功能的相關指標HBVDNAHBeAg抗-Hbe治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次乙肝病毒相關指標血常規血清肌酐肌酸激酶（CK）每3-6個月檢測一次藥物安全性的指標藥物療效不良反應第51頁,共75頁，2024年2月25日，星期天52干擾素和核苷類似物各有利弊

口服抗病毒要堅持長期才能避免復發

治療的目標：減少肝硬化和肝癌發生堅持長期抗病毒，避免復發，減少肝硬化、肝癌開始抗病毒第1個月檢測肝功能第2個月檢測肝功能第3個月檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標之后每半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年是治療關鍵點第52頁,共75頁，2024年2月25日，星期天53錯誤觀點：乙肝病毒一轉陰，馬上停藥乙肝病毒下降了，藥物可以不用天天吃了發現乙肝病毒上升了，馬上換藥乙肝病毒雖然是轉陰了，但還是大三陽，就不想堅持治療了隨意用藥，沒有及時追蹤隨訪第53頁,共75頁，2024年2月25日，星期天54治療性疫苗包括基因重組疫苗，含S或加preS1,preS2等合成疫苗如C1899疫苗DNA苗。治療性疫苗要取得療效,可能要探討急性肝炎康復及慢性化病人免疫應答的差異第54頁,共75頁，2024年2月25日，星期天55Mancini-Bourgine等第一次用HBVDNA疫苗治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者DNA疫苗(pCMV-S2.S)1毫克2個月內3次肌注，9例HBeAg陽性，1例HBeAg陰性.2例出現一過性HBsAg特異性T細胞增殖反應。1例出現較強HBV特異性干擾素g細胞反應出現病情復燃，其余病人多數較治前均有HBV特異性干擾素g細胞反應增強。第55頁,共75頁，2024年2月25日，星期天56HBVDNA疫苗人體試驗第56頁,共75頁，2024年2月25日，星期天57慢性乙型肝炎病毒攜帶者多呈免疫耐受現象，和轉基因鼠及正常人體的免疫應答不同。未見明顯抗病毒效果。和細胞因子佐劑合用?和核酸類似物合用?第57頁,共75頁，2024年2月25日，星期天58YangSHetal采用多抗原DNA疫苗和拉米夫定合用第58頁,共75頁，2024年2月25日，星期天59治療后52周隨防，12例中6例血清HBV仍維持在測出水平以下治前3例HBeAg陽性者出現抗HBe轉換ALT均較治前下降(158+/-111,50+/-32)。第59頁,共75頁，2024年2月25日，星期天60本試驗有一個較大的突破，但效果也僅50%，如何提高療效，克服免疫耐受，必須注意肝臟是一個免疫器官，克服肝臟的免疫耐受，深入了解肝臟內免疫調節機制如細胞的免疫抑制作用等。第60頁,共75頁，2024年2月25日，星期天61正在進行/完成臨床試驗的新藥第61頁,共75頁，2024年2月25日，星期天62展望1、核酸類似物進展較快，不斷有新產品進行臨床前及臨床試驗，目前認為較為特殊的為恩替卡韋。正在試驗中的藥物克來夫定的持續療效值得注意，特洛福韋同時具有較強抗病毒能力及耐藥性較低的特點，替比夫定具有較強抗病毒能力。2、聚乙二醇干擾素抗病毒作用較強，副作用己顯著減輕，有較好的前景。第62頁,共75頁，2024年2月25日，星期天633、要達到清除乙型肝炎病毒的目標，目前還沒有一個藥物可以達到目標，聯合治療應為今后研究的方向。不同核酸類似物聯合應用對減少耐藥性可能有一定好處，似未見協同作用。聚乙二醇干擾素和核酸類似物合用也未見協同作用，改變用藥方法能否提高效果有待進一步研究。4、疫苗和核酸類似物合用己出現可喜苗頭，己成為大家關注的焦點，關鍵在于如何提高迅速清除病毒的機率，持續不完全免疫可能造成慢性肝損害。5.疫苗的選擇有待進一步研究。第63頁,共75頁，2024年2月25日，星期天64丙型肝炎抗病毒治療第64頁,共75頁，2024年2月25日，星期天65丙肝標準治療

治療目的清除或持續抑制體內的HCV，獲得SVR穩定或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝衰竭或HCC改善患者的生活質量（SVR：治療結束至少隨訪24周，HCV定性陰性或HCV定量<最低檢測值）第65頁,共75頁，2024年2月25日，星期天66丙肝標準治療

治療藥物聯合治療優于單藥治療

PEG-IFNα優于普通IFNα利巴韋林禁忌者，單用PEG-IFNα或IFNα治療第66頁,共75頁，2024年2月25日，星期天67丙肝標準治療

治療適應證和禁忌證只有確診為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療最近研究顯示，對于ALT正常或輕度升高患者，只要HCVRNA陽性也可治療治療禁忌癥同既往普通干擾素病毒唑方案第67頁,共75頁，2024年2月25日，星期天68丙肝標準治療方案

基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝/mlPEGIFNα－2a180ug+利巴韋林1000mg/d48周12周早期病毒學反應>=2logHCVRNA<2logHCVRNA考慮停藥治療到24