IV期臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)介卓鳳一泰醫(yī)藥研究（xx）xx新藥W期臨床試驗(yàn)是新藥臨床試驗(yàn)的一個(gè)重要組成部分,是上市前新藥i、n、in期試驗(yàn)的補(bǔ)充和延續(xù)。w期臨床試驗(yàn)既可以驗(yàn)證上市前臨床試驗(yàn)的結(jié)果，還可以對(duì)上市前臨床試驗(yàn)的偏差進(jìn)行糾正，更重要的是可以彌補(bǔ)上市前臨床試驗(yàn)缺乏的資料和信息，從而為臨床合理用藥提供依據(jù)，故本文擬對(duì)IV期臨床試驗(yàn)相關(guān)法律規(guī)定和實(shí)施作一簡(jiǎn)要介紹。iw期臨床試驗(yàn)的定義國(guó)際上多數(shù)國(guó)家把上市后的研究稱為“IV期臨床試驗(yàn)”，我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》（2005-05-01施行）規(guī)定：IV期臨床試驗(yàn)為新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以與改進(jìn)給藥劑量等。因此，新藥上市后的臨床研究即為IV期臨床試驗(yàn)。2W期臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)2.1W期臨床試驗(yàn)要求的病例數(shù)較多，一般為上市前臨床試驗(yàn)例數(shù)的5?8倍。《藥品注冊(cè)管理辦法》要求W期臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）為2000例，其中避孕藥的W期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類(lèi)藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。2W期臨床試驗(yàn)以觀察藥品安全性和長(zhǎng)期有效性為主要目的。本期試驗(yàn)注重對(duì)不良反應(yīng)、禁忌、長(zhǎng)期療效和使用時(shí)的注意事項(xiàng)進(jìn)行考察，以便與時(shí)發(fā)現(xiàn)可能有的遠(yuǎn)期副作用，并對(duì)其遠(yuǎn)期療效加以評(píng)估。此外，還將進(jìn)一步考察藥物對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)與生活質(zhì)量的影響。W期臨床試驗(yàn)注重對(duì)特殊人群（如老人、兒童、孕婦、肝腎功能不全者）與臨床藥物相互作用的研究。在W期臨床評(píng)價(jià)方法方面，除了臨床試驗(yàn)外還可以采用流行病學(xué)方法。3W期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)W期臨床試驗(yàn)不要求設(shè)對(duì)照組。W期臨床試驗(yàn)為上市后進(jìn)行的試驗(yàn)，可不設(shè)對(duì)照組，但也不排除根據(jù)需要對(duì)某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。W期臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)三2000例。《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定IV期臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，并且不得少于辦法規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例數(shù)（IV期2000例）。罕見(jiàn)病、特殊病種與其他情況，要求減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須得到國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。方案設(shè)計(jì)應(yīng)簡(jiǎn)明，指標(biāo)少而精。過(guò)于復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或研究表格會(huì)制約樣本量，同時(shí)也會(huì)影響多中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制。可參考n期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。W期臨床試驗(yàn)的病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項(xiàng)觀察指標(biāo)等都可參考n期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。4W期臨床試驗(yàn)實(shí)施前要求選擇適合的研究單位。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)從具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中選擇承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)，并商定臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)單位、主要研究者與臨床試驗(yàn)參加單位。在2000年頒發(fā)的《藥品臨床研究的若干規(guī)定》中有“IV期臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)單位，必須是參加該藥品II期、III期臨床試驗(yàn)的研究單位；IV期臨床試驗(yàn)的協(xié)作單位，由申辦者和臨床研究的負(fù)責(zé)單位選擇國(guó)家藥品臨床研究基地或是在國(guó)家藥品監(jiān)督局登記備案的非基地醫(yī)療機(jī)構(gòu)”，因此建議IV期臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)單位為參加該藥品II期、III期臨床試驗(yàn)的研究單位，一方面尊重其既往勞動(dòng)成果，另外該機(jī)構(gòu)對(duì)藥物的作用特點(diǎn)與臨床試驗(yàn)過(guò)程均非常熟悉，也有利于對(duì)試驗(yàn)的質(zhì)量控制。值得說(shuō)明的是：《藥品臨床研究的若干規(guī)定》沒(méi)有強(qiáng)制要求IV期的協(xié)作單位必須具有藥物臨床試驗(yàn)資格，而在2004年02月SFDA印發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》中規(guī)定：自2005年3月1日起，未提出資格認(rèn)定申請(qǐng)和檢查不合格的國(guó)家藥品臨床研究基地將不再具有承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的資格。2005年頒發(fā)的《藥品注冊(cè)管理辦法》也要求在具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)選擇研究單位，所以承擔(dān)IV期臨床試驗(yàn)的研究單位必須具有藥物臨床試驗(yàn)資格。簽訂合同。申請(qǐng)人應(yīng)與選定的臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位和參加單位簽訂臨床試驗(yàn)合同，明確雙方職責(zé)，并商定臨床費(fèi)用等財(cái)務(wù)協(xié)議。申請(qǐng)人提供研究者手冊(cè)，與研究者共同設(shè)計(jì)和完善方案。申請(qǐng)人應(yīng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則與研究者共同設(shè)計(jì)和完善臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)提請(qǐng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)進(jìn)行審查。原則上多中心臨床研究方案與其附件要由各研究機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)討論通過(guò)并做出書(shū)面同意。變通方法為采用該臨床試驗(yàn)的主要負(fù)責(zé)單位的倫理委員會(huì)的同意意見(jiàn)和批件作為覆蓋性的措施，但這種辦法不適用于試驗(yàn)中心有倫理委員會(huì)且有不同意見(jiàn)的情況。準(zhǔn)備藥物。臨床試驗(yàn)用藥物和對(duì)照用藥品一般由申請(qǐng)人向選定的臨床試驗(yàn)單位提供，并附樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。在《藥品注冊(cè)管理辦法》中沒(méi)有規(guī)定IV期臨床試驗(yàn)需免費(fèi)提供藥品，即IV期臨床試驗(yàn)可以收取相應(yīng)的藥品費(fèi)用，但臨床試驗(yàn)所需要的費(fèi)用應(yīng)由申請(qǐng)人承擔(dān)。臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)X》的車(chē)間制備。制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)X》的要求。IV期臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)介（2）卓鳳一泰醫(yī)藥臨床開(kāi)發(fā)部編者按：新藥IV期臨床試驗(yàn)是藥品上市后對(duì)藥品的I、口、田期臨床試驗(yàn)的必要的補(bǔ)充和延續(xù)，由于其樣本量大，從而可以彌補(bǔ)上市前臨床試驗(yàn)缺乏的資料和信息，上期我們對(duì)V期臨床試驗(yàn)的定義、特點(diǎn)與方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)進(jìn)行了闡述，本期我們將對(duì)V期臨床試驗(yàn)的實(shí)施與實(shí)施過(guò)程中存在的問(wèn)題和V期臨床試驗(yàn)未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行介紹。5W期臨床試驗(yàn)的實(shí)施要點(diǎn)制訂并實(shí)施一整套標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。SOP應(yīng)依據(jù)充分、簡(jiǎn)明準(zhǔn)確、操作性強(qiáng)且覆蓋臨床研究的所有實(shí)踐活動(dòng)。SOP生效后，要對(duì)臨床試驗(yàn)的所有人員進(jìn)行培訓(xùn)。要求參與臨床試驗(yàn)人員熟悉與他們工作職責(zé)有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并在各自的具體工作中嚴(yán)格遵守。設(shè)立臨床試驗(yàn)管理委員會(huì)，必要時(shí)劃分試驗(yàn)大區(qū)，采用分區(qū)管理。因IV期臨床試驗(yàn)規(guī)模巨大，有必要設(shè)立以下組織進(jìn)行質(zhì)量控制：①執(zhí)行委員會(huì)：為臨床試驗(yàn)總的管理組織，其成員為研究者與其學(xué)術(shù)顧問(wèn)，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的重大決策，包括對(duì)內(nèi)和對(duì)外各種學(xué)術(shù)的和非學(xué)術(shù)的事務(wù)。人數(shù)一般在10人左右，視需要而定。②指導(dǎo)委員會(huì)：為臨床試驗(yàn)學(xué)術(shù)方面的管理組織，包括執(zhí)行委員會(huì)的成員和各參加地區(qū)的負(fù)責(zé)人、協(xié)調(diào)者，人數(shù)可以較多。③工作委員會(huì)：貫徹執(zhí)行臨床試驗(yàn)的主要組織，其成員包括主要研究者和來(lái)自申辦者的代表，處理對(duì)內(nèi)和對(duì)外各種學(xué)術(shù)的和非學(xué)術(shù)的事務(wù)，人數(shù)不超過(guò)10人。④數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)：IV期試驗(yàn)數(shù)據(jù)較多，故設(shè)立一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)處理中心以定期監(jiān)測(cè)和分析數(shù)據(jù)的變化。⑤安全性監(jiān)測(cè)委員會(huì)：負(fù)責(zé)對(duì)收集到的不良事件進(jìn)行分析。⑥終點(diǎn)委員會(huì)：負(fù)責(zé)對(duì)試驗(yàn)的病例中達(dá)到終點(diǎn)狀況的監(jiān)測(cè)，從而判斷試驗(yàn)是否終止、繼續(xù)或延長(zhǎng)。以上各組織中，執(zhí)行委員會(huì)、指導(dǎo)委員會(huì)和工作委員會(huì)的任務(wù)涉與面較廣，另三個(gè)委員會(huì)則是專業(yè)性的，其工作要與前三個(gè)委員會(huì)相聯(lián)系。同時(shí)，將試驗(yàn)中心分區(qū)管理，可更好地實(shí)行質(zhì)量控制。國(guó)產(chǎn)拉米夫定的IV期臨床試驗(yàn)就分成了、XX、XX和XX4個(gè)地區(qū)進(jìn)行管理，并成立了由9名臨床、統(tǒng)計(jì)和藥理學(xué)專家組成的臨床研究專家委員會(huì)進(jìn)行指導(dǎo)，從而加強(qiáng)了質(zhì)量控制。采用中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)關(guān)鍵結(jié)果指標(biāo)。通常啟用中心實(shí)驗(yàn)室是n期多中心新藥臨床試驗(yàn)的推薦做法，對(duì)W期臨床試驗(yàn)則不作要求。筆者認(rèn)為如果是創(chuàng)新藥的W期臨床試驗(yàn)，則仍推薦關(guān)鍵結(jié)果指標(biāo)的監(jiān)測(cè)采用中心實(shí)驗(yàn)室的做法。中心實(shí)驗(yàn)室是指專門(mén)為多中心試驗(yàn)的特殊需要而建立的一種實(shí)驗(yàn)室。其各個(gè)檢查項(xiàng)目均采用國(guó)際上公認(rèn)的方法，所用的試劑質(zhì)量可靠，檢查有明確的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)控，并經(jīng)過(guò)權(quán)威機(jī)構(gòu)的定期的質(zhì)量稽查和確認(rèn)。止匕外，還建立有一套標(biāo)本的收集、運(yùn)輸、接收、儲(chǔ)藏體系，將各中心的標(biāo)本集中到中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，最后發(fā)出檢驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告。中心實(shí)驗(yàn)室可以有效地避免不同實(shí)驗(yàn)室存在的差異，提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，但也會(huì)增加臨床試驗(yàn)的經(jīng)費(fèi)，樣本在傳送的過(guò)程中有時(shí)也可能發(fā)生一些問(wèn)題，如標(biāo)本的損壞（包括機(jī)械的、理化環(huán)境的）、延誤等。在國(guó)際多中心試驗(yàn)中，中心實(shí)驗(yàn)室是目前常用的一種形式。我國(guó)現(xiàn)在尚無(wú)國(guó)家認(rèn)可的中心實(shí)驗(yàn)室，但在進(jìn)行國(guó)內(nèi)的多中心試驗(yàn)時(shí)，可以采用中心實(shí)驗(yàn)室概念，即在參加該臨床試驗(yàn)的各研究機(jī)構(gòu)中選擇一處條件較好，尤其有良好質(zhì)量控制，經(jīng)有關(guān)的權(quán)威部門(mén)定期鑒定確認(rèn)的實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任中心實(shí)驗(yàn)室的功能，至少將評(píng)價(jià)療效和安全性的主要項(xiàng)目集中檢驗(yàn)。臨床數(shù)據(jù)管理電子化。IV期臨床試驗(yàn)規(guī)模大，病例數(shù)多，涉與到多個(gè)試驗(yàn)單位，數(shù)據(jù)采集如采用傳統(tǒng)紙型，則很難保證數(shù)據(jù)的可靠性、安全性和完整性，且工作量巨大，因而需借鑒國(guó)際上藥物臨床研究所采用的電子化數(shù)據(jù)管理模式。電子化數(shù)據(jù)管理以電子CRF（e-CRF）的形式收集數(shù)據(jù)，并通過(guò)EDC（ElectronicDataCapture）系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了臨床試驗(yàn)全程信息管理的自動(dòng)化，極大地提高了臨床研究效率，節(jié)省了時(shí)間和成本，更好地保證了數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。現(xiàn)開(kāi)發(fā)較成熟的專業(yè)臨床數(shù)據(jù)管理軟件有Oracal公司的OracalClinical,PhaseForward公司的ClinTrial，Nextphase公司的CTSeries，Clinsource公司的TrialXS和StudyBuilder公司的StudyBuilder等，這些軟件具有規(guī)X化的研究設(shè)計(jì)、電子CRF的設(shè)計(jì)、電子數(shù)據(jù)的獲取、全面的臨床試驗(yàn)信息管理、在線受試者招募和基于Web技術(shù)的加密的數(shù)據(jù)傳輸?shù)裙δ埽軒椭芯咳藛T更好地實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的規(guī)X化管理。發(fā)達(dá)國(guó)家的臨床數(shù)據(jù)管理電子化已經(jīng)形成了較為可行的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)X。1999年4月，F(xiàn)DA制定了“關(guān)于臨床試驗(yàn)中使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的行業(yè)規(guī)X”，同時(shí)在其“21CFRPART11”對(duì)臨床試驗(yàn)的電子數(shù)據(jù)和電子簽名作了詳細(xì)規(guī)定。ICH在2000年11月通過(guò)了“個(gè)體病例安全性報(bào)告電子傳輸?shù)男畔⒁?guī)定”，并于2003年11月在ICH第6次會(huì)議上討論了如何使用電子公共技術(shù)文件（e-CTD）來(lái)優(yōu)化電子申報(bào)的過(guò)程，說(shuō)明數(shù)據(jù)電子化是新藥臨床試驗(yàn)的必然趨勢(shì)，并能更好地提高新藥臨床研究水平。IV期臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)介（3）卓鳳一泰醫(yī)藥臨床開(kāi)發(fā)部編者按：前兩期我們對(duì)W期臨床試驗(yàn)的定義、特點(diǎn)與方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)、W期臨床試驗(yàn)的實(shí)施要點(diǎn)進(jìn)行了闡述，本期我們將對(duì)試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中存在的問(wèn)題和W期臨床試驗(yàn)未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行介紹。6我國(guó)實(shí)施W期臨床試驗(yàn)過(guò)程中存在的問(wèn)題與比例試驗(yàn)存在的主要問(wèn)題：方案設(shè)計(jì)往往比較粗糙、簡(jiǎn)單，沒(méi)有質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和要求；統(tǒng)計(jì)方案簡(jiǎn)單，數(shù)據(jù)管理不規(guī)X；不良事件沒(méi)有記錄，臨床研究者往往憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)判定不良事件與試驗(yàn)用藥的關(guān)系，忽略了不良事件的記錄。試驗(yàn)存在的其它問(wèn)題：失訪率過(guò)高；怕失訪不敢入選病例；監(jiān)查員監(jiān)查不與時(shí)或監(jiān)查時(shí)對(duì)試驗(yàn)不進(jìn)行逐項(xiàng)核對(duì)檢查，即使出現(xiàn)問(wèn)題也不反饋；無(wú)監(jiān)查記錄；主要研究者不參加培訓(xùn)，不認(rèn)真審核CRF表等。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道：SFDA在全國(guó)14省市抽查了148家醫(yī)院7400份W期臨床試驗(yàn)原始記錄和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，檢查到的一些主要錯(cuò)誤與其所占比例如下：病例入選錯(cuò)誤(6.05%)；知情同意書(shū)填寫(xiě)有誤(1.15%)；不遵守方案(7.78%)；CRF表記錄不準(zhǔn)確(60.22%)；修改方式有誤(21.33%)；不良事件記錄不符合要求(1.73%);藥品管理不符合要求(1.44%)；合并用藥漏填(0.24%)。7W期臨床試驗(yàn)的展望中國(guó)正成為全球新藥研發(fā)的理想之地。世界著名的跨國(guó)制約公司丹麥諾和諾德、英國(guó)阿斯利康、美國(guó)禮來(lái)、瑞士羅氏等都在中國(guó)設(shè)立了新藥研發(fā)分支結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)了臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)設(shè)施不斷完善，同時(shí)培養(yǎng)了更多的臨床試驗(yàn)專業(yè)人才，使得國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)質(zhì)量逐步提升，相應(yīng)地借鑒到更多國(guó)外先進(jìn)的W期臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，從而使W期臨床試驗(yàn)研究越來(lái)越成熟。制藥企業(yè)對(duì)IV期臨床試驗(yàn)越來(lái)越重視。數(shù)據(jù)顯示：美國(guó)1994年藥品研究開(kāi)發(fā)費(fèi)用為371億美元，而到2003年達(dá)到943億美元，且2003年的IV期臨床試驗(yàn)的費(fèi)用比例達(dá)到整個(gè)臨床試驗(yàn)費(fèi)用的11%。國(guó)內(nèi)循證醫(yī)學(xué)的不斷推廣和普與，使得新藥研發(fā)企業(yè)紛紛主動(dòng)認(rèn)真地開(kāi)展W期臨床試驗(yàn)，以提供高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，從而讓藥物得到更廣泛更合理的應(yīng)用。先進(jìn)技術(shù)和方法的利用必將大大提高W期臨床試驗(yàn)效率和數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量。計(jì)算機(jī)輔助試驗(yàn)設(shè)計(jì)（CATD）、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC）和互動(dòng)式語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)（IVRS）的應(yīng)用，不僅可模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)，同時(shí)極大提高了數(shù)據(jù)采集效率，特別對(duì)需要采集大量數(shù)據(jù)的IV期臨床試驗(yàn)具有特殊的意義：試驗(yàn)更容易進(jìn)行，參與的企業(yè)相應(yīng)增加，對(duì)藥品的不