自身免疫（autoimmunity）自身免疫與自身免疫病的概念自身免疫病的分類及代表性疾病自身免疫病的發病相關因素本章要點內容概述自身免疫性疾病發病的相關因素自身免疫性疾病的免疫損傷機制自身免疫性疾病的治療原則概述自身免疫（autoimmunity)是機體免疫系統對自身成分發生的免疫應答，表現為血中出現自身的抗體或自身反應性T細胞。自身免疫病（autoimmunedisease，AID）由于自身免疫引起自身組織損傷并表現出臨床癥狀的疾病。自身免疫生理性病理性清除衰老和損傷細胞、平衡應答水平、維持自身穩定生理狀態已知可測出的一些自身抗體：抗DNA抗體，抗IgG抗體，抗線粒體抗體等自身免疫病自身抗體與年齡、性別的關系010203040506070809050100女性男性自身抗體檢出率生理性自身抗體

自身免疫病的基本特征

血液中可測到高效價的自身抗體和/或自身應答性T淋巴細胞

自身抗體或自身應答性T淋巴細胞造成相應的組織細胞損傷或功能障礙

病情的轉歸與自身免疫應答的強度密切相關

反復發作和慢性遷延分類按疾病的自身抗原或自身抗體分布特異性區分為：器官特異性(organ-specific)器官非特異性(non-organ-specific)又稱全身性或系統性器官特異性：突眼性甲狀腺腫（Grave’sdisease）橋本甲狀腺炎（Hashimoto’sthyroiditis）非器官特異性：（系統性）系統性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus）自身免疫病的分類自身免疫性疾病的發生的相關因素免疫隔離部位抗原的釋放：自身抗原發生改變：分子模擬(molecularmimicry)或交叉抗原自身反應性B細胞旁路活化或多克隆激活表位擴展(epitopespreading)自身反應性淋巴細胞逃避“克隆排除”遺傳因素性別分子模擬(molecularmimicry)或交叉抗原自身免疫性疾病的發生的相關因素正常細胞效應T細胞或抗體病原體

共同抗原引起的交叉反應溶血性鏈球菌腎小球基底膜、心肌內膜急性腎小球腎炎風濕性心臟病柯薩奇病毒胰島細胞糖尿病自身免疫性疾病的發生的相關因素免疫隔離部位抗原的釋放：精子、眼內容物、神經髓鞘磷脂堿性蛋白手術、外傷、感染T肺炎支原體感染紅細胞抗原改變變性IgG抗自身IgG抗體（類風濕因子）多種藥物如甲基多巴血細胞抗原改變如青霉素、頭孢菌素等+組織蛋白完全抗原如普魯卡因酰胺自身抗核抗體自身抗原發生改變：生物、物理、化學（包括藥物）等因素自身抗原發生改變物理、化學生物、藥物新抗原抗體、T細胞攻擊表位擴展(epitopespreading)抗原表位優勢表位(dominentepitope)隱蔽表位(crypticepitope)初始接觸時激活免疫應答后續免疫應答中免疫系統對自身抗原或病原體的持續應答過程中，會相繼識別隱蔽決定基，使誘發應答的抗原表位數目不斷增加。是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在SLE、類風關、多發性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病自身免疫性疾病的發生的相關因素初次應答(膜Ag)再次(組蛋白)三次(DNA)抗核抗體（ANA）SLE發生中的表位擴展示意圖自身反應性B細胞旁路活化或多克隆激活佐劑、超抗原、絲裂原等非特異性激活耐受狀態的T細胞提供輔助信號活化因缺乏輔助信號而處于耐受狀態的B細胞自身免疫性疾病的發生的相關因素遺傳因素

補體基因、Fas/FasLIg基因缺陷HLA與疾病關聯HLA-DR3—MG、SLE、IDDM、GravesHLA-DR4—RA、尋常性天皰瘡、IDDMHLA-DR2—肺出血-腎炎綜合征、MSHLA-DR5—橋本甲狀腺炎HLA-B27—強直性脊柱炎、急性前部葡萄膜炎Ⅰ型糖尿病：單卵雙生子—50%

雙卵雙生子—10%SLE：單卵雙生子—50%-60%

雙卵雙生子—5%自身免疫性疾病的發生的相關因素HLA與疾病關聯的原因

HLA等位基因編碼的HLA分子能更好地提呈和自身相似的病原體多肽，以分子模擬引發自身免疫病。末梢器官細胞表達的抗原不表達在胸腺基質細胞，不能使T細胞克隆經歷有效的陰性選擇，在一定的條件下對自身抗原發動免疫攻擊。自身免疫病與MHC的相關性疾病HLA型別相對危險率強直性脊柱炎B2787.4急性前葡萄膜炎B2710.04肺腎綜合征DR215.9多發性硬化癥DR24.8Graves病DR33.7重癥肌無力DR32.5SLEDR35.8I型糖尿病DR3/DR43.2類風關DR44.2性別女：男SLE10:1Graves7:1自身免疫性疾病的發生的相關因素自身免疫病與性激素的相關性

疾病強直性脊柱炎0.3急性前葡萄膜炎<0.5多發性硬化癥10.0Graves病4-5重癥肌無力1SLE10-20I型糖尿病1類風關3橋本氏甲狀腺炎4-5MHCⅡ類分子的異常表達調節性T細胞的功能失常活化誘導的細胞死亡發生障礙自身免疫性疾病發生的其它相關因素自身免疫病的免疫損傷機制自身抗體介導的組織損傷自身反應性T細胞介導的組織損傷自身抗原-抗體復合物介導的組織損傷自身免疫病的免疫損傷機制自身抗體介導的組織損傷自身抗體直接介導細胞破壞自身抗體調變細胞功能自身Ag-Ab免疫復合物引起的AID突眼性甲狀腺腫(Graves’disease)重癥肌無力(myastheniagravis,MG)自身抗原-抗體復合物介導的組織損傷一.自身抗體介導組織損傷機制AID自身Ag機制新生兒溶血癥Rh血型抗原Ⅱ型超敏反應藥物性溶血半抗原+紅細胞血小板減少性紫癜血小板表面抗原中性粒細胞減少癥中性粒細胞表面抗原自身Ab引起的細胞破壞性AID常見AID重癥肌無力(MG)免疫學異常

抗AchR抗體與N-M接頭處AchR結合，對此受體起封閉和破壞作用,引起神經沖動不能傳至肌肉;IgG.

胸腺——MG常見AIDGraves病(甲亢)免疫學異常

TSHR的抗體;IgG.AID自身Ag損傷系統性紅斑狼瘡(SLE)DNA,核蛋白，RBC,血小板Ⅲ型類風濕關節炎(RA)IgGⅢ型典型的免疫復合物型AID系統性紅斑狼瘡（SLE）：自身細胞核抗原IgG型自身抗體復合物沉積于腎小球、關節和其它器官的細胞壁細胞損傷釋放更多的核抗原常見AIDSLE(系統性紅斑狼瘡)免疫學異常 抗核抗體(ANA)－抗各種核酸和核蛋白抗體的總稱,是SLE診斷指標之一;還有其他的自身抗體(紅細胞抗體、血小板抗體）及自身反應性T.

抗原－凋亡細胞的崩解物

機制:

遺傳因素；病毒感染；免疫調節異常常見AIDRA（類風濕性關節炎）免疫學異常 類風濕因子(RF)－針對變性IgGFc段的抗體;IgM;RA患者的RF檢出率為80%，正常人只有2%。類風濕性關節損傷關節軟骨滑液與滑膜腔滑膜滑膜增厚骨質損傷炎性滑液關節軟骨受損變薄(a)健康關節(b)類風濕性關節炎

RA患者手指關節實質性損傷自身反應性T細胞介導的組織損傷CD8+CTL（Tc）細胞CD4+Th1細胞自身免疫病的免疫損傷機制自身反應性T細胞引起的損害胰島素依賴型糖尿病（IDDM）：CD8+CTL對胰島的細胞發生免疫應答實驗性變態反應性腦脊髓膜炎（EAE）：髓鞘堿性蛋白（MBP）多發性硬化癥胰島素依賴型糖尿病發病機制β細胞胰島素減少CTLInductionofEAE

(experimentalallergicencephalitis),amodelformultiplesclerosisIsolateCD4TcellsCD4TcellsdrivethepathogenesisofEAE自身免疫病的治療原則預防和控制病原體感染：分子模擬、多克隆旁路激活、炎癥刺激協同刺激分子表達異常、自身抗原改變、免疫復合物形成使用免疫抑制劑環孢菌素A、FK506：抑制T細胞功能硫唑嘌呤、環磷酰胺、氨甲喋呤：抗有絲分裂特異性TCR受體拮抗肽抗炎治療：皮質激素水楊酸類前列腺素抑制劑補體拮抗劑特異性抗體治療抗TNF-

抗體對類風關有效抗MHC或CD4抗體可減緩SLE和類風關類型自身效應細胞靶抗原/靶細胞常見疾病Ⅱ型超敏反應抗血細胞表面

抗原的抗體紅細胞表面抗原自身免疫性溶血性貧血血小板表面抗