關于重癥感染診斷要點及抗生素治療策略

一、重癥感染診斷要點第2頁,共76頁，2024年2月25日，星期天急、危、重癥、多發傷、大手術等與有無合并感染1.判斷是否為或合并感染：T、WBC、CRP、PCT、…CritCareMed2010;38:457–463PCT可作為急診室發熱患者診斷感染的有用指標第3頁,共76頁，2024年2月25日，星期天PCT的參考值說明參考值（ng/ml）說明PCT＜0.05正常人（基本沒有細菌感染）0.05≤PCT＜0.5輕度局部細菌感染或者細菌感染早期階段，或病毒感染、自身免疫性疾病、慢性非特異性炎癥0.5≤PCT＜2很大可能為全身細菌感染，但應排除是否為出生48小時內的新生兒、嚴重外傷、燒傷、較大外科手術、重度心源性休克等臨床狀態和小細胞肺癌等疾病；或繼發于細菌之上的真菌感染2≤PCT＜10全身細菌感染（膿毒癥），并且很大可能發展為嚴重膿毒癥PCT≥10嚴重膿毒癥或膿毒性休克不鼓勵應用抗生素建議應用抗生素強烈建議應用抗生素其下降80%時，建議停用抗生素，當其下降90%時，強烈建議停用抗生素Lancet2010;375:463-74第4頁,共76頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共76頁，2024年2月25日，星期天細菌感染時炎癥指標的綜合考慮JournalofInfection,2010:60,409-416第6頁,共76頁，2024年2月25日，星期天MRSA感染的標記物？Baclite–MRSA快速診斷試劑OxoidBrillianceMRSAAgar第7頁,共76頁，2024年2月25日，星期天2.判斷是何病原菌感染WBC總數正常，N%正常，CRP正常，高熱病毒WBC總數正常，N%正常，CRP較高，發熱非典型WBC總數很高/低，N%較高，高熱陽性菌WBC總數不很高，N%很高，發熱畏寒陰性菌WBC總數較高，發熱明顯，ERS相對不高腸桿菌WBC總數正常，N%較高，不發熱，ERS高非發酵菌CRP高局部細菌感染PCT高細菌感染引起全身反應…………第8頁,共76頁，2024年2月25日，星期天肺炎時判斷是何病原菌感染

（美國CunhaBA.)(MedClinNorthAm2001:85(1):43臨床肺炎（X線確認）無肺外表現肺外表現典型細菌性肺炎動物接觸史肺炎鏈球菌流感桿菌卡他莫拉菌A組鏈球菌吸入性肺炎肺炎支原體肺炎衣原體軍團菌鸚鵡熱Q熱土拉菌相對緩脈相對緩脈支原體肺炎衣原體軍團菌土拉菌病（兔咬熱）鸚鵡熱Q熱（－）（＋）（－）（＋）（－）（＋）第9頁,共76頁，2024年2月25日，星期天感染部位與類型是初始經驗治療的主要決定因素不需覆蓋銅綠假單胞菌者皮膚軟組織感染（包括糖尿病足感染）社區獲得性肺炎社區起病腹腔內感染社區獲得性細菌性腦膜炎需覆蓋銅綠假單胞菌者呼吸機相關性肺炎粒缺發熱大部分不能明確病因的危重感染第10頁,共76頁，2024年2月25日，星期天IDSA描述的膿毒癥時不同部位的潛在感染病原菌第11頁,共76頁，2024年2月25日，星期天3.判斷是否為耐藥菌感染耐藥菌感染主要危險因子以前90天內使用過抗菌藥物≥65歲來院時在其他醫院已住院≥5天或已是術后患者體內有固定裝置：如深靜脈導管、氣管插管、機械通氣、導尿管、各種引流管（胸、腹、腦室、腰大池等）與醫院有著“千絲萬縷”關系的復雜患者免疫功能低下（糖尿病、惡液質、長期使用激素）第12頁,共76頁，2024年2月25日，星期天4.判斷病情的嚴重程度臟器與全身病種重：血行感染、骨髓炎、心內膜炎、中樞感染等程度重：呼吸道、腸道、泌尿道、皮膚軟組織等的重度感染病種重

+程度重

極危重第13頁,共76頁，2024年2月25日，星期天臨床常用評估肺炎患者病情的評分標準評分標準PSICURBCURB-65年代199719962003主要內容20個臨床及實驗室指標分為5個風險等級分為輕度，中度，重癥4項臨床易于觀察的評價指標,包括意識，尿素，呼吸頻率，血壓在CUBR基礎上添加“年齡≥65歲作為第5項評價標準”優點可很好的區分患者應接受門診治療還是住院治療易于執行簡單易行聯合使用PSI與CUBR-65評價標準的優勢社區醫院或門急診醫生可采用CUBR-65評價標準快速評估CAP患者病情有條件的情況下，可參考PSI評價標準評估患者疾病嚴重情況及時采取有效的處理措施

第14頁,共76頁，2024年2月25日，星期天器官功能障礙指標（1）低血壓狀態：BP

<90mmHg，MAP

<70mmHg；或成人BP下降值>40mmHg；心排指數（CI）<58.3Ls-1m-1或皮膚花斑；低氧血癥：氧合指數（PaO2/FiO2）<300mmHg；血清乳酸>3mmol/L；急性少尿：尿量0.5ml·kg-1h-1，持續2小時以上血肌酐增加：≥44.2μmol/L（0.5mg/dl）

第15頁,共76頁，2024年2月25日，星期天器官功能障礙指標（2）高膽紅素血癥：總膽紅素>70μmol/L（4mg/dl）血小板減少和凝血普：

<100×109/L；或凝血異常：活化部分凝血活酶時間（APTT）>60秒或國際標準化比值（INR）>1.5腹脹：腸鳴音減少，持續時間>24h意識狀態之格拉斯哥評分（GCS）：

>14分

第16頁,共76頁，2024年2月25日，星期天PCT水平與CAP患者嚴重程度正相關PCT與CURB-65評分相關性高，隨評分升高而增加SchuetzPetal.Virulence.2010Mar-Apr;1(2):88-92.第17頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CritCareMed2008;36[Suppl.]:S17–S27BNP與NT-proBNP可用于感染嚴重度的評估心率、神智、尿量、血壓……第18頁,共76頁，2024年2月25日，星期天ClinInfectDis2007;44(suppl):S27-722011年急診成人社區獲得性肺炎診治專家共識

滿足一條主要標準或滿足三條次要標準符合重癥肺炎診斷標準，建議患者ICU治療重癥社區獲得性肺炎（SCAP）診斷標準第19頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

重癥醫院獲得性肺炎（SHAP）

缺少前瞻性研究，參考SCAP；所有VAP都是SHAPCurrentInfectiousDiseaseReports2009，11（5）：349-356第20頁,共76頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共76頁，2024年2月25日，星期天＋老年患者神智不清手術后免疫功能低下惡液質肺炎＝重癥肺炎

第22頁,共76頁，2024年2月25日，星期天重癥肺炎：重點是立足于肺部感染對器官和全身功能的影響；危重癥患者肺炎：重點強調基礎疾病及其功能狀態情況下肺

炎的影響；多重耐藥菌肺炎：重點在于從治療角度審視藥物選擇和效果，

如果選擇不當其病死率往往較高。都是重癥感染需要全面考慮的重要側面第23頁,共76頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共76頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共76頁，2024年2月25日，星期天肺炎嚴重度的遺傳易感性一半左右死于肺炎球菌肺炎的病人是18-65歲沒有伴發病的病人；同樣的感染（如細菌性肺炎球菌肺炎）在不同有人卻有許多不同的臨床表現與感染不良預后相關宿主反應的特殊變異分為4類：抗原識別、前炎癥反應、抗炎癥反應和效應物機制在抗原識別、前炎癥和抗炎癥途徑上的遺傳差異造成對特殊病原體臨床表現不同。此研究可能會導致大量的新的預防和治療手段出現還需要大量的臨床和實驗室研究，鑒定多態現象的功能意義，尋找真正與臨床相關的多態現象

WatererGWClinChestMed2005;26:29第26頁,共76頁，2024年2月25日，星期天免疫易感性在重癥感染進程中起重要作用局部炎癥全身炎癥(SEPSIS)適度反應免疫反應紊亂MODS、MSOF痊愈感染嚴重膿毒癥、DIC、膿毒性休克凝血紊亂特異性免疫功能非減損非特異性免疫系統激活和失控第27頁,共76頁，2024年2月25日，星期天5.抗生素的選擇對病原體耐藥性、敏感性靶部位的藥物有效濃度大劑量下重要臟器的損害程度最好選用強效殺菌劑…………一般可根據有關指南來選擇第28頁,共76頁，2024年2月25日，星期天爭分奪秒搶時間依據PK/PD和患者具體情況確定合理的給藥方法療效評估盡可能降價治療盡可能縮短療程治療無反應時的考慮

二、重癥感染抗生素治療策略第29頁,共76頁，2024年2月25日，星期天1.爭分奪秒搶時間第30頁,共76頁，2024年2月25日，星期天起始充分的治療（InitialAdequateTherapy）對患者可能病原菌的廣覆蓋起始的及時性起始適當治療的延誤未能覆蓋致病責任菌不充分治療InadequateTherapy

使用最少數目的抗生素來經驗性治療（覆蓋）最有可能的致病菌Moreisbetter

Lessismore第31頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

正確的給藥途徑：靜脈

正確的劑量

足量：前負荷劑量

適量：維持劑量正確的給藥間隔正確的停藥時間

2.正確的給藥方法第32頁,共76頁，2024年2月25日，星期天Cmax峰濃度Cmin谷濃度t1/2

半衰期V(orVD)分布容積AUC曲線下面積Cl清除率蛋白結合與抗生素相關的重要藥代動力學參數正常人群分布容積增加心輸出量增加肝、腎血流增加血清蛋白水平降低清除增加ICUs特有的腎臟替代治療重癥患者第33頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

ICU患者膿毒癥時不同β-內酰胺抗生素Vd的變化JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206空心圈：健康自愿者的Vd；實心方塊：57項研究的Vd平均值；實線：57項研究Vd的平均值分布范圍第34頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

在重要器官感染的開始階段期間，重要器官的低灌注使抗生

素的釋放減少，目標位點出現抗生素的亞治療濃度

在器官功能未衰竭的情況下，腎動脈擴張，腎血流量增加，

水溶性抗生素的分泌和排除明顯增加，脂溶性抗生素中等量

分泌和排除增加，藥物的T1/2明顯減少

在膿毒癥的開始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須

調整

通過對危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治療監

控（TDM）發現：在治療的開始階段，70%

的患者沒有達

到適當的抗生素治療濃度，50.4%的患者需要增加劑量，

23.7%

需要減少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339第35頁,共76頁，2024年2月25日，星期天重癥感染抗生素的最初負荷劑量最初24h首次劑量-負荷劑量（LD）單獨依賴于藥物的Vd，LD=Vd×Ct（目標藥物濃度），與肝、腎功能無關，應該高于常規的標準劑量；

出現稀釋效應或第三間隙現象：毛細血管滲漏和液體復蘇，使細胞外液容積擴大，擴大了抗生素的Vd和CL，出現稀釋效應或第三間隙現象，當使用標準抗生素LD時，Ct可能被減少；對水溶性抗生素有較大的影響：β-lactams、glycopeptides、aminoglycosidesTulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol2011;28:318-324第36頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

重癥患者抗菌治療的主要誤區ThiagoLisboaetal.RevBrasTerIntensiva.2011;23(2):120-12410大誤區僅根據體外活性選擇抗菌藥物處方時忽視藥物PK/PD特性處方高蛋白結合率抗菌藥物時未考慮血清白蛋白水平分布容積改變者，未調整劑量急性敗血癥患者處方抗菌藥物，低估了肌酐清除率忽視腎臟替代療法對抗菌藥物劑量的影響在重癥患者中使用標準劑量和治療方案，可能存在劑量不足的情況忽視當地耐藥現狀未根據臨床反應終點確定抗菌治療療程不必要地延長抗菌治療時間第37頁,共76頁，2024年2月25日，星期天MODS時特殊抗生素LD和MD的劑量推薦TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324第38頁,共76頁，2024年2月25日，星期天時間依賴性抗生素的最新用法-兩步點滴法時間依賴性抗生素在RICU重癥感染患者的使用方法：每6-8小時用藥一次；每次用藥時首先將一半的劑量在半小時內以輸液泵泵入；隨后的一半劑量則在2.5小時內以輸液泵勻速泵入。

兩步法的優點更有可能達成%T>MIC、Cmax和縮短TmaxMIC=2、4、8μg/ml時，有較高的最初殺菌率，優化殺菌潛能；不增加抗生素單次使用劑量，經濟。JeurissenandRutsaertCriticalCare2010;14:446第39頁,共76頁，2024年2月25日，星期天肝腎功能受損時重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素的最佳維持劑量必須根據藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態進行調整和指導時間依賴型抗生素：減劑量，不減次數濃度依賴型抗生素：減次數，不減劑量MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220第40頁,共76頁，2024年2月25日，星期天3.療效評估第41頁,共76頁，2024年2月25日，星期天治療72h療效評價——患者一般狀況、生化檢查、胸片等臨床與病原學檢查結果的分析培養出的細菌是否致病菌報告耐藥，臨床是否耐藥治療無反應的分析——診斷是否正確？致病菌及耐藥性評估是否正確？抗感染治療方案是否合理？抗菌藥物劑量、療程是否合適？

…..….臨床事實最重要！第42頁,共76頁，2024年2月25日，星期天4.盡可能降價治療第43頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

第44頁,共76頁，2024年2月25日，星期天升階梯與病死率降階梯(n=88)升階梯(n=61)不變(n=245)3050102040病死率%KollefMH.Chest2006;129:1210-1218第45頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

5.抗生素治療療程ATS/IDSA指南常規的抗生素治療時間為7天銅綠假單胞菌治療時間為14-21天；VAP患者在接受正確的抗生素治療的6天內會出現明顯的臨床效果。亞洲HAP學組的共識初始經驗治療時間為7~14天；如果證實存在MDR病原體，治療時間可延長至14天；治療期間，需要經常評估患者的反應，根據患者情況酌情減量。第46頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.治療無反應時的考慮第47頁,共76頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共76頁，2024年2月25日，星期天社區呼吸道感染診治過程中的評價和鑒別肺炎經驗治療+<病原學檢查?>有效無效

診斷正確

診斷不正確

考慮：

·肺水腫

宿主因素

藥物因素

致病原因素

·肺不張

·氣道阻塞

·藥物選擇不當

·耐藥菌

·肺腫瘤

·無力咳嗽

·劑量、用法不當

·分枝桿菌

針對性

·非感染性肺

·免疫低下

·依從性

·真菌

治療

間質性疾病

·混合感染

·不良藥物反應

·

病毒

·肺栓塞

·膿胸

或相互作用

·其它病原菌

·肺嗜酸性粒

·遷徙性病灶

·痰菌（—）

深

細胞浸潤癥

部痰培養，改用與原

·全身性疾病

抗菌藥無明顯交叉耐

肺部表現

藥或不同抗菌譜的抗菌藥

病原學結果第49頁,共76頁，2024年2月25日，星期天無反應肺炎診斷錯誤藥物不能覆蓋產生并發癥免疫功能損害第50頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

三、多重耐藥菌感染抗生素的選擇

盡早經驗性覆蓋及時目標性治療

重視個體化方案關注群體化耐藥

依據臨床轉歸判別實驗室意義“準確”就是最好的“重拳”第51頁,共76頁，2024年2月25日，星期天我國MRSA感染治療策略專家共識藥物種類藥物特點萬古霉素MRSA、MRSE、PRSA主要適用于MRSA和其他耐藥革蘭陽性球菌所致嚴重感染，腎功能減退者應調整劑量替考拉寧本品對多數金葡菌的抗菌作用與萬古霉素相仿，但凝固酶陰性葡萄球菌中部分溶血葡萄球菌耐藥臨床用于嚴重感染（如菌血癥、心內膜炎、腦膜炎等）的臨床資料極少利奈唑胺主要作用于革蘭陽性球菌包括金葡菌及MRSA，本品對VISA、VRSA、萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）和部分厭氧菌亦具抗菌活性主要適用于耐藥革蘭陽性球菌所致嚴重感染，包括MRSA復雜性SSTI、社區獲得性肺炎、醫院獲得性肺炎組織穿透性好，尤其在肺泡襯液內藥物濃度高。對革蘭陽性球菌包括MRSA感染的療效和安全性良好替加環素本品為抑菌劑，抗菌譜廣單用本品治療復雜性SSTI、復雜性腹腔感染、社區獲得性肺炎及MRSA／VRE所致感染1.

MRS中華醫學會甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第52頁,共76頁，2024年2月25日，星期天2011年CHINET15家醫院24829株腸桿菌科細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南4.892.3美羅培南4.194.5厄他培南6.185.0阿米卡星8.389.0磷霉素8.689.3頭孢哌酮/舒巴坦10.373.1頭孢他啶30.763.8頭孢吡肟22.769.8慶大霉素38.759.32.ESBLs陽性腸桿菌科第53頁,共76頁，2024年2月25日，星期天2011年CHINET15家醫院6981株克雷伯菌屬耐藥率（%）碳青霉烯類耐藥腸桿菌科（CRE）第54頁,共76頁，2024年2月25日，星期天浙江省肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥率2001~2010第55頁,共76頁，2024年2月25日，星期天56耐藥菌株總菌株數3142302比例：13.64%884915281914131311第56頁,共76頁，2024年2月25日，星期天572012年我院肺炎克雷伯菌耐藥情況CRE第57頁,共76頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯與腸桿菌：幸運和不幸最后的防線幸運的是：大部分菌株仍保持對碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐藥緊隨碳青霉烯使用就像夜晚緊隨白天目前是夕陽西下?ClinMicrobiolInfect.2011.1469-0691.策略性保護性使用碳青霉烯類第58頁,共76頁，2024年2月25日，星期天2011年CHINET15家醫院24829株腸桿菌科細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南4.892.3美羅培南4.194.5厄他培南6.185.0阿米卡星8.389.0磷霉素8.689.3頭孢哌酮/舒巴坦12.472.9頭孢他啶30.763.8頭孢吡肟22.769.8慶大霉素38.759.3重癥患者的首選改變頭孢哌酮/舒巴坦對ESBLs的用藥策略部分替代碳青霉烯類碳青霉烯有效后的替換減少CRAB、CRE、CRPA篩選壓

提高用藥頻率合適充足劑量，獲得更高臨床療效3.0q8~6h第59頁,共76頁，2024年2月25日，星期天頭孢哌酮-舒巴坦不同給藥間隔下療效比較T>MIC90(%)3gQ81.5Q126gQ121.5gQ83gQ63gQ12舒普深推薦劑量3gQ8h，細菌清除率在中介時也可保證療效舒普深推薦劑量3gQ6h，細菌清除率在耐藥時也可取得療效第60頁,共76頁，2024年2月25日，星期天3.碳青霉烯類耐藥腸桿菌科（CRE）第61頁,共76頁，2024年2月25日，星期天第62頁,共76頁，2024年2月25日，星期天SouhaS.Kanj,MayoClinProc.?March2011;86(3):250-259第63頁,共76頁，2024年2月25日，星期天對XDR、PDR-肺克/大腸抗生素的選擇頭孢他啶或頭孢吡肟1.0，iv，q6h安滅菌1.2，iv，q6h磷霉素4.0，ivgtt，q8h替加環素±慶大/環丙替加環素＋磷霉素替加環素＋亞胺培南/美洛培南粘菌素＋慶大/環丙粘菌素＋亞胺培南/美洛培南粘菌素＋替加環素50%~80%30%~50%50%~70%70%第64頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

全國2010年細菌耐藥監測結果

14533株銅綠假單胞菌對常見抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)Mohnarin2010年度全國細菌耐藥監測4.銅綠假單胞菌第65頁,共76頁，2024年2月25日，星期天銅綠假單胞菌可選抗生素抗假單胞菌青霉素類哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉維酸抗假單胞菌頭孢菌素類頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮、氨曲南碳青霉烯類美羅培南、亞胺培南、比阿培南（只要敏感仍可選用，多要聯合）氨基糖苷類阿米卡星、妥布霉素、慶大霉素氟喹諾酮類環丙沙星、左氧氟沙星-其他抗生素：多粘菌素B\E、磷霉素多為聯合或上述藥過敏而選用第66頁,共76頁，2024年2月25日，星期天對M/PDR銅綠假單胞菌治療的考慮

考慮聯合用藥

考慮應用多粘菌素

考慮“耐藥≠無效”，采用高劑量、延長給藥時

間的給藥方法（舒普深3.0q6h）

提高宿主抗感染免疫力和“去定植療法”β-內酰胺藥物+氨基糖苷類：

協同，后者不良反應大β-內酰胺藥物+環丙沙星：無協同，后者組織濃度高+大環內脂：抗biofilm

第67頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

全國2010年細菌耐藥監測結果

18359株鮑曼不動桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)Mohnarin2010年度全國細菌耐藥監測5.鮑曼不動桿菌第68頁,共76頁，2024年2月25日，星期天藥物選擇方案與推薦劑量藥物方案劑量（菌株及嚴重程度）舒巴坦單用/聯合4g/d，可增至6~8g，分3~4次（國外）頭胞哌酮/舒巴坦單用/聯合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯類單用/聯合IMP或EMP1gq8h或q6hCNS中EMP可加至2gq8h多西環素聯合100mgq12h靜脈或口服氨基糖苷類（丁卡）聯合15~20mg/kg/d（國外）0.6/d（國內）嚴重感染且腎功能正常加至0.8/d多粘菌素E聯合2.5~5mg/kg/d或200~400萬u，分2~4次