關于藥物對心血管系統的毒性作用心血管系統的組成一、概述第2頁,共52頁，2024年2月25日，星期天心肌細胞的結構特點：與骨骼肌相比，有更多的線粒體。心肌易受影響的兩個機制：1、能量的利用：2、細胞內鈣離子的移動：心肌興奮-收縮耦聯第3頁,共52頁，2024年2月25日，星期天二、毒性作用（一）動脈粥樣硬化（二）心肌炎（三）心包炎（四）心肌病（五）對核酸合成的影響（六）心跳驟停（七）心律失常（八）心肌缺血與心肌梗死（九）心瓣膜損害（十）心絞痛（十一）血管病變（十二）高血壓癥（十三）低血壓癥（十四）尖端扭轉性室性心動過速第4頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（一）心肌炎

心肌炎（myocarditis）：是由各種原因引起的心肌局限性或彌漫性炎癥。主要包括病毒、細菌、寄生蟲、免疫反應性心肌炎。第5頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共52頁，2024年2月25日，星期天藥物可引起變態反應性心肌炎：如磺胺、青霉素、四環素、鏈霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁藥（阿密曲替林）及抗癲癇藥（苯妥英鈉）等。病變主要累及左心室、室間隔、常為間質性心肌炎，使心肌細胞壞死，淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞的浸潤。第8頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（二）心包炎·藥物性狼瘡時，也有心包炎局部表現；·任何能引起心肌炎的藥物也能引起心包炎；·青霉素過敏；·甲基麥角胺和普拉洛爾（心得寧）：心包纖維化。第9頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（三）心肌病酒精性心肌病

心臟功能減弱，各心腔擴大，不能充分泵血。其確切病理機制還不很清楚，目前多數學者認為乙醇可引起心肌病變。第11頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（四）心跳驟停原發性：

直接或間接作用于心臟的藥物如奎尼丁、洋地黃、依米丁、巴比妥類、氯喹、普魯卡因酰氨、麻醉劑、安眠藥、氨茶堿等，中毒后都能引起不同程度的心肌損害，嚴重時心跳驟停。繼發性：青霉素的過敏性休克等。其他：高血壓和低血壓等。第13頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（五）心瓣膜損害1、甲基麥角胺：5-HT拮抗藥、用于偏頭痛的治療。不良反應：心內膜纖維化、心肌梗死、心瓣膜損害。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制劑。可致二尖瓣、主動脈瓣、三尖瓣疾病。不良反應：二尖瓣拉長、增厚、變白和發亮。

第14頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（六）心絞痛、心肌缺血與心肌梗死?心絞痛是冠狀動脈供血不足、心肌暫時缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病的主要臨床表現。?其誘發因素頗多。?藥物包括治療心絞痛的藥物，由于自身的藥理作用或應用不當（劑量過大或驟然停藥）也可引起心絞痛。第16頁,共52頁，2024年2月25日，星期天導致心絞痛的藥物：1.硝酸甘油是治療和預防心絞痛的首選藥物。

用量過大：加劇心絞痛。

長期或大量使用，驟然減量或停藥可誘發心絞痛、急性心肌梗死和猝死。第17頁,共52頁，2024年2月25日，星期天硝酸甘油片劑：成人一次用0.25～0.5mg（1片）舌下含服。每5分鐘可重復1片，直至疼痛緩解。如果15分鐘內總量達3片后疼痛持續存在，應立即就醫。在活動或大便之前5～10分鐘預防性使用，可避免誘發心絞痛。第18頁,共52頁，2024年2月25日，星期天2.鈣拮抗劑·作用機制：Ca2+內流阻滯劑；降低血壓，增加冠狀動脈血供，抑制心肌收縮、降低心肌耗氧量；·不良反應：長期應用可使細胞內鈣耗竭，突然停藥可使鈣進入細胞內增加，激活多種鈣依賴性的降解酶，引起冠狀動脈及全身血管痙攣。第19頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共52頁，2024年2月25日，星期天3.血管擴張藥·藥物：潘生丁、心可定、罌粟堿、氨茶堿、維拉帕米；·作用：擴張小血管，血流再分配，有擴冠和降壓的作用；·不良反應：過量可誘發或加重心絞痛。第21頁,共52頁，2024年2月25日，星期天4.乙酰水楊酸（ASA、阿司匹林）小劑量：抑制血小板環氧酶→減少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成→影響血小板的聚集及抗血栓形成→抗凝作用。50-100mg/日大劑量：抑制血管壁中前列腺素(PG)合成酶→減少前列腺素I2合成→誘發冠狀動脈痙攣→心絞痛。7g/日第22頁,共52頁，2024年2月25日，星期天5.抗高血壓藥藥物：肼苯達嗪、哌唑嗪、二氮嗪作用：反射性引起交感神經興奮性增強降低冠狀動脈灌注壓心肌缺氧誘發或加重心絞痛第23頁,共52頁，2024年2月25日，星期天6.擬交感胺類藥冠狀動脈含有大量的a腎上腺素受體，興奮此類受體的藥物能引起冠狀動脈收縮，增加全身血壓和心率，增加心肌耗氧量，而誘發或加重心絞痛。例：可卡因苯丙胺多巴胺第24頁,共52頁，2024年2月25日，星期天7.抗交感胺類藥代表藥：普萘洛爾；作用：b受體阻滯藥；突然停藥心率加快心肌耗氧量增加供氧相對不足心絞痛、心肌梗死、猝死第25頁,共52頁，2024年2月25日，星期天8.洋地黃類（強心藥）增強心肌收縮力興奮副交感神經冠狀動脈收縮誘發心絞痛第26頁,共52頁，2024年2月25日，星期天9.雌激素雌激素冠狀動脈平滑肌張力增強增加凝血因子的活性，促進血液凝固誘發心絞痛第27頁,共52頁，2024年2月25日，星期天部分男性護膚時隨意使用女性化妝品。這些專門為女性研制的化妝品中，有些含有一定的雌激素，長期使用會對男性生殖健康產生損害，造成性腺功能低下。第28頁,共52頁，2024年2月25日，星期天吲哚美辛:

非選擇性環氧酶抑制藥，抗炎解熱藥作用比阿斯匹林強，但不良反應多。可引起心絞痛和心肌梗死。腦垂體后葉素（催生針）：產后出血、產后復

舊不全，促進宮縮、引產長春新堿：抗腫瘤藥，可引起冠狀動脈痙攣，導致心肌缺血。

10.其他第29頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（七）心律失常心律失常（cardiacarrhythmias）：心臟激動的頻率和節律、激動傳導的順序或速度發生異常，引起不正常的心臟節律。第30頁,共52頁，2024年2月25日，星期天肺靜脈主動脈左心房左心室蒲肯野氏房室結竇房結右心房右心室第31頁,共52頁，2024年2月25日，星期天心律失常分類（1）竇房結心律失常：竇性心動過速、竇性心動過緩、竇性停博、竇性心律不齊、竇房阻滯。（2）異位心律：?房性期前收縮、房性心動過速、心房撲動、心房顫動；?室性期前收縮、室性心動過速、心室撲動、心室顫動；?傳導阻滯。第32頁,共52頁，2024年2月25日，星期天藥物致心律失常·凡有電生理作用的藥物，如抗心律失常藥、洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均可致心律失常。·藥物致心律失常一般即指其誘發或加重室性心律失常、嚴重者可引起尖端扭轉性室性心動過速（TdP）及阿斯綜合征（心源性腦缺血綜合征）而猝死。·藥物致心律失常是許多藥源性猝死事故的重要原因。第33頁,共52頁，2024年2月25日，星期天類別藥理學作用代表藥ⅠA抑制快速動作電位爆發和降低傳導速度（鈉通道阻斷）及顯著延長復極化過程（鉀通道阻斷）奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺ⅠB抑制異常組織快速動作電位的爆發（正常組織不起作用），加速復極化美心律、利多卡因、妥卡尼ⅠC顯著抑制快速動作電位的爆發，降低傳導速度（鈉通道阻斷），但對復極化過程不起作用（少或無鉀通道阻斷）普羅帕酮、恩卡胺、氟卡胺Ⅱ阻斷β-腎上腺素受體普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾Ⅲ主要阻斷鉀通道和減緩復極化（少或無鈉通道阻斷）索他洛爾、胺碘酮、溴芐乙銨Ⅳ阻斷L型鈣通道維拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平抗心律失常藥分類第34頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（1）目前臨床應用的四類抗心律失常藥都有致心律失常病例。鈉通道阻滯藥、β受體阻滯藥、延長動作電位時程藥、鈣通道阻滯藥1.抗心律失常藥致心律失常誘發心律失常的藥物第35頁,共52頁，2024年2月25日，星期天抑制心律失常研究案例Cardiac

Arrhythmia

Suppression

Trial美國、加拿大和瑞典三個國家27個中心上百家醫院參加的臨床試驗。其目的是研究是否抑制心梗后無癥狀性或輕度癥狀的室性心律失常可以降低心律失常引起的死亡率。隨訪期從1987年6月開始，計劃到1992或1993年結束。由于該試驗過程中，藥物治療組心律失常的死亡率、非心律失常死亡數和總死亡數均高于安慰組。不得不提前中止試驗。第36頁,共52頁，2024年2月25日，星期天CAST-I：對氟卡胺或恩卡胺的研究；CAST-II：是在終止對氟卡尼或恩卡尼的研究后繼續對莫雷西嗪的研究。結果：2周小劑量試驗發現莫協西嗪治療組也增加死亡率，且長期治療也難有改善存活率的可能性。患者:1727名患者（730人服用氟卡胺flecainide或

恩卡胺encainide，272人服用莫雷西嗪，725人服用安慰劑）實施時間:1987年6月-1989年4月（CAST1）-1991年8月（CAST2）第37頁,共52頁，2024年2月25日，星期天隨機接受氟卡胺、英卡胺及安慰劑治療的1455例病人試驗期發生的重要事件

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變

量

氟卡胺或恩卡胺（n=730）

安慰劑

(n=725)

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平均治療時間（天）

293

300

心律失常或心臟驟停

性死亡

33

(4.5%)

9(1.2%)

其它心臟性死亡

14

6

非心臟性或未分類

死亡或心臟停搏

9

7

總死亡或心臟停搏

56（7.7%）

22

(3.0%)

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第38頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（2）抗心律失常藥致心律失常的危險性?抗心律失常作用與致心律失常作用成正比：如氟卡胺。?心律失常危險性越大，致心律失常的發生率越高。?左心室功能越差，致心律失常的發生率越高。第39頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（3）藥物及其所致心律失常的類型?緩慢性心律失常：?QT間期延長：?室性心律失常：第40頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（4）原因?一般與抗心律失常藥使局部傳導減慢、不應期和復極時間延長有關。?還與下列因素有關：①藥物選擇不當；②劑量過大；③個體差異；④變態反應；⑤聯合用藥不當；⑥電解質失衡（低血鉀、低血鎂、高血鈣）。第42頁,共52頁，2024年2月25日，星期天2、洋地黃類致心律失常?洋地黃類藥物中毒時，約80％-90％可出現心律失常，表現多樣性。?中毒的特征：室性顫動伴室性期前收縮成對出現時。?中毒致死的原因多為心室纖顫。第43頁,共52頁，2024年2月25日，星期天?洋地黃類藥物中毒絕大多數發生在正常用量范圍內，由其促發因素所致。?促發因素:如低血鉀（心電圖大U波）、低血鎂、高血鈣、甲狀腺功能減退及藥物相互作用的不良影響等。?立即停藥并根據具體病情補鉀、補鎂和選用對癥的抗心律失常藥治療。第44頁,共52頁，2024年2月25日，星期天3、抗膽堿酯酶藥?如新斯的明、吡斯的明等過量中毒時。乙酰膽堿酯酶抑制，乙酰膽堿蓄積。?可引起竇性心動過緩、竇房傳導阻滯、竇性靜止、交界性心律和房室傳導阻滯等。?多見于同時聯合應用洋地黃類、鈣拮抗劑或b受體阻滯劑的患者，急性心梗或缺血、頸動脈綜合征、竇房綜合征即傳導系統炎癥的患者。第45頁,共52頁，2024年2月25日，星期天4、抗精神病藥?吩噻嗪類、苯二氮卓類及三環類抗抑郁藥對心臟有奎尼丁樣作用。?QT和PR間期延長。?表現為多種類型的心律失常，特別是QT間期延長可致尖端扭轉性室性心動過速而至猝死。?應用注意：