精氨酸甲基化酶（PRMTs）和精氨酸甲基化蛋白的翻譯后修飾是引起HYPERLINK蛋白質組多樣性和細胞動態平衡的關鍵因素，蛋白的翻譯后修飾失調將會導致癌癥發生。越來越多的研究證明精氨酸甲基化與癌癥的發展相關，精氨酸甲基化酶（PRMTs）也成了藥物靶標的熱門研究對象。本文從PRMTs在HYPERLINK干細胞生物學、HYPERLINK表觀遺傳學、可變剪切、免疫監控以及DNA損傷應答等方面的作用進行了闡述，并關注了目前治療癌癥的特異性靶標。1癌癥生物學中精氨酸甲基化異常精氨酸甲基化由PRMTs調控，已知的PRMTs有9種（PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT6、PRMT8、CARM1、PRMT5、PRMT9、PRMT7），分別催化形成單甲基化（MMA），對稱二甲基化（SDMA）和非對稱二甲基化（ADMA）（圖1A）。近些年的研究證明了PRMTs調控了表觀介導的基因表達、mRNA剪接、DNA損傷應答、HYPERLINK干細胞功能以及免疫反應等與發生發展密切相關的生物學過程（圖1B）。圖1B精氨酸甲基化的生化、及臨床相關性研究發現癌癥患者PRMTs的表達量升高且伴隨著不良的預后，因此，PRMTs成為了癌癥藥靶研究的新熱點，僅三年的時間，PRMT1和PRMT5抑制劑就進入了一期，為實體瘤和血液的治療開辟了新的道路（圖2）。2PRMTs和表觀PRMTs通過對表觀的調控影響細胞活性。PRMT1和CARM1分別催化組蛋白H4和H3的精氨酸發生非對稱二甲基化H4R3me2a和H3R17me2a，導致DNA拓撲異構酶Ⅲβ（TOP3B）在新的轉錄位點聚集，引起轉錄的發生。研究表明PRMT1的過表達引起H4R3me2a介導的上皮間充質轉化（EMT），而H4R3me2a的去甲基化也是HYPERLINK白血病發病的必要因素。因此，PRMT1的靶向藥物可能通過抑制癌細胞異常表觀而發生療效。PRMT5也可以表觀調控基因的表達，根據被修飾殘基的不同而促進或抑制轉錄。例如PRMT5催化第三位精氨酸發生對稱二甲基化H4R3me2s，可以抑制基因轉錄，而第二位精氨酸發生對稱二甲基化H4R2me2s后卻促進基因的轉錄。3PRMTs和mRNA剪切此外，PRMT1在急性巨核細胞白血病（AMKL）中過表達，且患者死亡率高。PRMT9最近被報導在肝細胞癌中上調并且促進癌細胞的侵襲和轉移。二者均與可變剪切有關。4PRMTs和DNA修復及耐藥性DNA損傷修復失敗會導致基因組不穩定而引發癌癥，細胞自身具有DNA損傷后修復的功能，磷酸化和泛素化已被證明在DNA損傷后修復中發揮作用。精氨酸甲基化也不例外，PRMT1和PRMT5缺失的小鼠胚胎成纖維細胞表現出自發的DNA損傷、檢查點缺陷和基因組不穩定性。研究表明PRMT5在DNA損傷后會被動態調控發揮修復功能。癌細胞耐受化療藥物的主要機制是通過上調關鍵的DNA修復基因實現的，那么聯合使用PRMT5抑制劑和DNA損傷劑可能是治療耐藥癌癥的有效策略。實驗證明PRMT5抑制劑聯合olaparib治療耐藥的人AML細胞，顯著降低了AML細胞的存活率。該方案在三陰HYPERLINK乳腺癌的治療中都也表現出療效。5PRMTs與HYPERLINK癌癥HYPERLINK干細胞癌癥（CSC）相對于大量的腫瘤細胞而言，具有更強的耐藥性。目前的治療通常有效地去除腫瘤組織而不能消除引發的細胞，因此，CSCs是藥物抗性、轉移和復發的主要因素。有趣的是，精氨酸甲基化在維持干細胞特性方面的作用越來越明顯：PRMT1是維持干細胞多能性所必需的，而CARM1表觀上調了關鍵的多能基因Oct4、Sox2和Nanog，PRMT5上調了胚胎（ES）中的Nanog和Oct4基因并促進體細胞重編程，此外PRMT7和PRMT8也具有類似的功能。最近的研究表明PRMT5在慢性髓細胞樣白血病（CML）干細胞和乳腺癌干細胞中高表達，以維持干細胞自身的增殖。在異種移植的乳腺癌模型中，PRMT5缺失導致乳腺癌數量的顯著減少。6PRMTs和免疫治療調節T細胞（Treg）可以抑制免疫系統攻擊自身抗原，浸潤了Treg的腫瘤因Treg的免疫抑制作用，使預后變差。研究表明，條件敲除PRMT5基因，可以降低Treg的免疫抑制作用，因此，開發靶向PRMT5的藥物，可能是一種有效的抑制的途徑。7PRMT抑制劑的未來從學研究中可以看出，PRMT在成年小鼠的發育和正常穩態中發揮著關鍵作用（表1），PRMT抑制劑的藥物開發會是一個好的選擇嗎？事實上，PRMT在基因層面上敲除和PRMT蛋白抑制劑使用，對表型的影響是不同的。例如，條件性敲除Prmt5基因導致小鼠造血母細胞丟失，引起致死性再生障礙性HYPERLINK貧血和骨髓衰竭，而用PRMT抑制劑處理正常人臍血CD34+造血時卻并沒有出現這些現象。表1敲除或條件敲除PRMT酶后的表型結語：盡管確認PRMTs在癌癥生物學中的意義花費了近50年的時間，但跟PRMT有關的重大發現卻是發展迅速的，精氨酸甲基化走出了賴氨酸甲基化的“陰影”進入了研究者的視線，尤其是P