2023年度全球肝癌診療進(jìn)展一、外科切除2023年美國(guó)AASLD肝癌診療指南《NCCN肝癌診療指南》首次擴(kuò)大了肝癌手術(shù)切除適應(yīng)證,超BCLCA期標(biāo)準(zhǔn)的多發(fā)病灶患者、Vp1-2型PVTT患者或經(jīng)嚴(yán)格篩選的Child-PughB級(jí)的患者，可在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心、經(jīng)MDT討論后考慮行手術(shù)切除。CLINICALPRESENTATIONSURGICALASSESSMENT,VWTREATMENT(preferred);”02新輔助治療試驗(yàn)的初步分析結(jié)果公布，納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合使用在可位手術(shù)時(shí)間為2.4個(gè)月。2023年ESMO還報(bào)道了一項(xiàng)Notable-HCC的Ib期研究采用SBRT聯(lián)合替雷利珠單抗新輔助治療可切除肝癌，入組的10例患者全部完成新輔助治療并接受了手術(shù)切除，未發(fā)生手術(shù)延期，ORR為30%。目前公認(rèn)療效最佳的轉(zhuǎn)化方案為介入聯(lián)合靶免治療。2023年ESMO(NCT05166772),使用HAIC+多納非尼+信迪利單抗一線治療不可切除肝癌，結(jié)果ORR為82.1%,轉(zhuǎn)化率達(dá)64.3%,PFS為10.2個(gè)另一項(xiàng)解放軍總醫(yī)院前瞻性I期臨床研究(ChiCTR1900023914),使用信迪利單抗+侖伐替尼治療不可切除肝癌，結(jié)果ORR為54%,04輔助治療目前肝癌術(shù)后輔助治療(化療、靶向、免疫)仍存在爭(zhēng)議。2023發(fā)表在Lancet雜志的Imbrave050作為首個(gè)大型IⅢ期肝癌術(shù)后輔助治療研究，多中心納入共668例根治性手術(shù)或消融術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，隨機(jī)分配至T+A組或單純隨訪組，12個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為78%和65%(P=0.012),仍需繼續(xù)觀察OS。Recurence-freesurvival(%)ARecurence-freesurvival(%)surveillance334(0)283(12)245(12)214(20)179(44)131(84)93(114)57(148)36(166供體器官短缺是全世界肝移植均面臨的問(wèn)題。決定哪些如何提高肝移植效率是問(wèn)題的重中之重。終末期肝病模型(MELD)評(píng)分可用于肝移植前評(píng)估，但局限性逐漸增加，2021年已升級(jí)至3.0版。2023年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，MELD評(píng)分≥50分的候選者，肝移植后2年生存率超84%,2年生存率與評(píng)分35~39分者相當(dāng)。這意味者，取消MELD評(píng)分上限可增加候選者生存獲益。其次，供肝的保存也是很大的難題，靜態(tài)冷保存條件下，供肝保存時(shí)間不超過(guò)12個(gè)小時(shí)。機(jī)械灌注是通過(guò)利用氧氣、支持材料，清除有毒物質(zhì)，動(dòng)態(tài)保存移植物，可有效降低早期移植物功能不全和非吻合口膽管病變的發(fā)生。但2023年兩項(xiàng)針對(duì)非擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供者供肝的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，未能證明機(jī)械灌注優(yōu)于靜態(tài)冷保存，仍需繼續(xù)觀察。c12months;negativestandardandextended45%SCSdysfunction;negative24Earlyallograft6%MPvs24%SCS;noTACE與HAIC作為傳統(tǒng)技術(shù)，近期被用于聯(lián)合系統(tǒng)治療，增加系統(tǒng)治療有效率(在后文中講述)。除此以外，在2023年ASCO中，Kudo教授提出了轉(zhuǎn)化介入的概念，研究納入了日本7家機(jī)構(gòu)共110例接受中期HCC患者，結(jié)果顯示其中35%達(dá)到根治性轉(zhuǎn)化(臨床CR),23%達(dá)到CR且無(wú)藥狀態(tài)。2023年ASCO發(fā)布一項(xiàng)Ⅲ期、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(NCTO3851913),納入392例HAIC后手術(shù)，對(duì)比直接手術(shù)組，中位PFS時(shí)間分別為22.7個(gè)月VS10.2個(gè)月，改善了超米蘭標(biāo)準(zhǔn)可切除的BCLCA/B期肝細(xì)胞癌患者的海南醫(yī)學(xué)院發(fā)表研究，認(rèn)為相比TACE,HAIC對(duì)中晚期肝細(xì)胞癌患者中山大學(xué)腫瘤防治中心指出，F(xiàn)OLFOX-HAIC可作為精細(xì)化TACE前治療，而腫瘤縮小后進(jìn)行TACE可起到更好的效果。LEAP-002研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心的大型Ⅲ期研究，采用隨機(jī)、雙盲的研究設(shè)計(jì)。共納入794例全球患者，全球結(jié)果顯示未達(dá)到主要研究終點(diǎn)(帕博利珠單抗的加入與單純使用侖伐替尼相比未能改善OS)。但在其亞洲分組中(占40.2%,HBV陽(yáng)性比例達(dá)79%),帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療組和侖伐替尼單藥組的中位OS均得到進(jìn)一步延長(zhǎng)，分別達(dá)到26.3個(gè)月和22.4個(gè)月，HR為0.73(全球人群HR為0.84),PFS分別為8.3個(gè)月和6.5個(gè)月。D772“2°12HIMALAYA研究是一項(xiàng)全球多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究，采用度伐利尤單抗+替西木單抗治療初診不可切除的HCC患者，ORR為20.1%,mOS為16.4個(gè)月。2023年ESMO公布了HIMALAYA研究4年OS數(shù)據(jù)，顯示STRIDE方案組4年OS率較索拉非尼組提高了67%(25.2%vs15.1%)。該方案已于2022年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期肝癌的一線治療，成為首個(gè)獲批肝癌一線治療的雙免疫2023年發(fā)表的一項(xiàng)采用卡度尼利單抗(國(guó)產(chǎn)雙抗)+侖伐替尼一線治療晚期肝癌Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)(COMPASSION-08),納入59例患者，按劑量分為隊(duì)列A和B,其安全性尚可接受，中位PFS時(shí)間分別為8.6個(gè)月和9.8個(gè)月，隊(duì)列A的OS時(shí)間為27.1個(gè)月。另一項(xiàng)發(fā)表在Lancet上的卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療不可切除的肝癌的II期臨床試驗(yàn)(CARES-310研究),納入543例BCLC分期B/C期患者，結(jié)果顯示，雙艾組合PFS時(shí)間達(dá)5.6個(gè)月，OS時(shí)間達(dá)22.1個(gè)月。2023年ASCO公布了MORPHEUS-Liver研究的部分結(jié)果,該Ib/IⅢ期研究聯(lián)合替瑞利尤單抗(人源性抗TIGIT單抗)+T+A方案治療不可切除肝癌，可獲得更高的ORR和更長(zhǎng)的PFS,提示了免疫增敏劑可海軍軍醫(yī)大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，提出了系統(tǒng)化療(FOLFOX4聯(lián)合全反式維甲酸)治療HCC伴肝外轉(zhuǎn)移的治療策略，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX4-ATRA組中位OS為16.2個(gè)月，(消融/放療/介入聯(lián)合系統(tǒng)治療)我國(guó)學(xué)者針對(duì)不可手術(shù)切除的中晚期肝癌，開(kāi)創(chuàng)了局部治療+系統(tǒng)治療的治療模式，進(jìn)行了大量的臨床治療研究和探索。2023年ESMO發(fā)布了一項(xiàng)納入116例患者的治療伴PVTT的HCC的前瞻性研究，采用TACE+侖伐替尼+信迪利單抗，PFS和OS均高于TACE+侖伐替尼組。另一項(xiàng)收集了中國(guó)6個(gè)中心的多中心回顧性研究,采用TACE+多納非尼+PD-1抑制劑一線治療uHCC患者，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比于TACE+多納非尼，TACE+多納非尼+PD-1抑制劑顯著改善了PFS、OS和一項(xiàng)納入197名患者的中國(guó)多中心、前瞻性、觀察性、臨床研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期HCC,結(jié)果提示ORR為48.3%,DCR為86.2%,中位PFS為10.2個(gè)月。EMERALD-1研究(NCT03778957)是一項(xiàng)納入616例患者的多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照Ⅲ期研究，采用TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗治療中晚期不可切除肝癌，結(jié)果顯示，與TACE相比，聯(lián)合方案延長(zhǎng)2023年ESMO公布的DurHope研究是一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納抗治療，結(jié)果顯示ORR為47.4%,PFS為5.5個(gè)月。除了上述的Notable-HCC研究采用SBRT聯(lián)合替雷利珠單抗提高了新輔助治療效率，另一項(xiàng)東方肝膽醫(yī)院發(fā)表的多中心前瞻性研究，也表明調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合T+A方案為合并PVTT的HCC患者帶來(lái)更高的緩2023年ASCO公布的IⅢ期NRG/RTOG1112研究證實(shí)SBRT序貫索拉非尼對(duì)比單用索拉非尼可改善肝細(xì)胞癌患者的OS(15.8mVS12.3m)、PFS和生活質(zhì)量。2023年在ESMO公布的中山大學(xué)腫瘤防治中心的一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCTO4652440),采用熱消融+替雷利珠單抗聯(lián)合治療BCLCA、B期肝癌患者，已顯示了其安全性，相關(guān)療效評(píng)估結(jié)果將在未來(lái)公AB1AJAMA刊登的一項(xiàng)納入近10萬(wàn)人的最新研究表明，相較于從不喝或每月少于3杯的女性，每天喝1杯或更多含糖飲料的女性，患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加85%,慢性肝病的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加68%。Science子刊的一篇文章，揭示了D-乳酸促進(jìn)M1極化并重塑肝癌免疫抑制微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫抑制性TME,顯著增強(qiáng)原位HCC小鼠模型TumereefCo*TfActvaelseatCellviabiity(%)Cellviabiity(%)北京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)Cell子刊上發(fā)文，發(fā)現(xiàn)了CRTC3通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)模式和控制肝癌中PUFAs的豐度來(lái)調(diào)節(jié)鐵死亡，為肝細(xì)胞癌治療和克服耐藥提供了一種可行的方法。auuCdedfbg復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Nature子刊發(fā)布了一項(xiàng)研究，揭示蛋白賴氨酸乳酸化修飾促進(jìn)肝癌增殖和轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制，表明Kla在