環孢素腎毒性的理性思考新山地明?:平衡的選擇編輯ppt目錄什么是環孢素腎毒性全面分析環孢素腎毒性的臨床影響:獲益>風險發生環孢素腎毒性的危險因素平安的雙重保障:理性選擇,標準使用編輯ppt環孢素腎毒性:歷史Calne等于1978年首次在腎移植患者的臨床研究中提出環孢素存在腎毒性TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)編輯ppt環孢素作用機制環孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導的T淋巴細胞增殖抗原提呈細胞T輔助細胞CD4供體HLAIL-1IL-2T輔助細胞CD4T輔助細胞CD8IL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B細胞B細胞CD4CD8B細胞補體激活腎臟免疫反響的激活和擴增細胞免疫體液免疫IL-21)環孢素抑制輔助T淋巴細胞產生和釋放IL-22)環孢素抑制細胞毒性T細胞增殖3)環孢素抑制輔助T淋巴細胞/細胞毒性T細胞表面IL-2受體的表達，從而抑制兩種T淋巴細胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded1988:285-317編輯ppt環孢素腎毒性機制環孢素腎毒性、免疫抑制成效均與鈣調神經蛋白抑制密切相關環孢素親合素環孢素＋鈣調神經蛋白活性－活化T細胞核因子(NFAT)去磷酸化轉錄因子進入細胞核活化、轉錄相關基因:IL-2、IL-2受體、干擾素γ、腫瘤壞死因子等等－－－免疫抑制療效TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)環孢素還可以影響其他基因的轉錄，例如NO合成酶、TGF-?、內皮素1等等，導致其腎毒性編輯ppt環孢素腎毒性概述特征改變腎小動脈改變，尤其是入球小動脈腎小管間質改變分類急性毒性慢性毒性TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138S編輯ppt環孢素腎毒性組織學改變急性腎毒性功能性 無結構改變腎小管毒性 腎小管空泡改變腎小動脈毒性 腎小動脈平滑肌細胞凋亡、早期透明樣變慢性腎毒性腎小管間質纖維化 腎小管纖維化和萎縮慢性腎小動脈病變 透明樣組織代替小動脈平滑肌Gpnotebook編輯ppt目錄什么是環孢素腎毒性全面分析環孢素腎毒性的臨床影響: 獲益>風險發生環孢素腎毒性的危險因素平安的雙重保障:理性選擇,標準使用編輯ppt在腎毒性和免疫抑制療效之間:如何權衡?腎毒性免疫抑制成效的收益?編輯ppt環孢素的收益:器官移植領域環孢素誕生后器官移植存活率提高20-30%全球超過50萬器官移植患者依靠環孢素健康生活編輯ppt環孢素的收益:器官移植領域羅馬LaSapienza大學腎移植存活率：環孢素前時代vs.環孢素后時代環孢素顯著提高腎移植患者存活率P<0.05TransplantationProceedings,36(Suppl2S),158S162S(2004)生存率(%)編輯ppt環孢素的收益:其他領域環孢素治療各型腎病綜合征,實現平安性和療效的完美平衡有效使蛋白尿得到緩解，并長期維持緩解腎毒性危險很低研究環孢素n環孢素療效腎病綜合征緩解率％腎功能腎間質纖維化Ghiggeri,20045536%療效持續81個月↓ESRF%腎功能無進行性惡化未發生*Cattran,19992626周：70%104周：40%4年時，ESRF危險↓70%－Alexopoulos2006初始治療5185%腎功能無進行性惡化－維持治療26全部患者均保持緩解腎功能無進行性惡化－Cattran,20012826周：75%78周：40%腎功能無進行性惡化－Matsumoto200412-CsA12-CsA/PMT75%100%腎功能無進行性惡化未發生**Husseini2005117兒童87%腎功能無進行性惡化4.4%#編輯ppt免疫抑制劑平安性比較:環孢素vs.環磷酰胺Immunosuppressiveagentsinchildhoodnephroticsyndrome:Ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials免疫抑制劑治療兒童腎病綜合征:隨機、對照臨床研究薈萃分析KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927編輯ppt研究設計17項隨機對照研究(1966-1999)631例兒童腎病綜合征患者涉及免疫抑制劑環磷酰胺苯丁酸氮芥環孢素KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927編輯ppt腎毒性并不是環孢素常見的不良反響環孢素最常見的不良反響為牙齦增生和多毛患者比例(%)KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927編輯ppt環孢素的常見不良反響更加輕微環孢素不引起骨髓抑制、感染等嚴重不良反響CTX最常見的不良反響為白細胞減少和血小板減少環磷酰胺環孢素研究數量不良反應發生率研究數量不良反應發生率感染71%(2/203)白細胞減少<5000/mm3632%(57/176)由于白細胞減少停藥69%(17/182)血小板減少42%(3/143)脫發414%(26/188)膀胱炎44%(7/188)牙齦增生228%(13/56)多毛234%(19/56)高血壓24%(2/56)肌酐水平升高29%(5/56)KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927編輯ppt小結對于器官移植領域環孢素顯著降低移植物喪失危險，提高存活率對于腎病綜合征環孢素有效緩解蛋白尿，腎毒性發生率很低與其他免疫抑制劑比較環孢素最常見的不良反響更加輕微應用環孢素的收益>>風險編輯ppt目錄什么是環孢素腎毒性全面分析環孢素腎毒性的臨床影響:獲益>風險發生環孢素腎毒性的危險因素平安的雙重保障:理性選擇,標準使用編輯ppt危險因素分析:研究1Riskfactorsforcyclosporine-inducedtubulointerstitiallesionsinchildrenwithminimalchangenephroticsyndromeKidneyInternational2002:1801–1805編輯ppt研究設計研究目的確定兒童MCD腎病綜合征患者長期接受中等劑量環孢素發生腎毒性的危險因素研究對象37例兒童腎病綜合征患者激素依賴型28例 激素抵抗型9例MCNS29例 FSGS3例 MCD3例KidneyInternational2002;61:1801–1805編輯ppt環孢素用法環孢素劑量起始劑量3mg/kg維持谷濃度100-150ng/ml環環孢素療程至少18個月(平均30.3個月)KidneyInternational2002;61:1801–1805編輯ppt環孢素腎毒性vs.各方面因素個項因素環孢素誘導小管間質改變P值陽性(N=13)陰性(N=24)男/女11/218/6ns起始激素治療反應(依賴/抵抗)8/520/4ns起始腎臟病理分型(MCNS/其他)8/421/2ns開始環孢素治療的年齡8.37.7ns環孢素治療期間腎病綜合征復發次數/年0.950.61ns環孢素療程(月)37.926.10.003環孢素療程>24個月(是/否)11/28/160.006環孢素治療期間重度蛋白尿持續時間(天)5925.70.024環孢素治療期間重度蛋白尿>30天(是/否)9/45/190.006開始環孢素治療時的血清肌酐(mg/dL)0.390.42ns環孢素治療結束時的血清肌酐(mg/dL)0.510.46ns血清肌酐最大增長幅度%35.822.2ns平均環孢素谷濃度ng/mL11095ns開始環孢素治療時的尿?2微球蛋白ug/L136148ns環孢素治療結束時的尿?2微球蛋白ug/L11095ns發病年齡(歲)4.85.4ns發病－開始環孢素治療的時間(年)2.42.1ns編輯ppt重度蛋白尿持續時間vs.環孢素腎毒性重度蛋白尿持續時間>30天，發生腎毒性危險增加重度蛋白尿持續時間環孢素誘導的腎小管間質損害發生率(%)KidneyInternational2002;61:1801–1805編輯ppt環孢素療程vs.環孢素腎毒性環孢素療程>24個月，發生腎毒性危險增加環孢素療程環孢素誘導的腎小管間質損害發生率(%)KidneyInternational2002;61:1801–1805編輯ppt環孢素腎毒性的獨立危險因素發生環孢素腎毒性的獨立危險因素包括環孢素療程>24月環孢素治療期間，重度蛋白尿持續>30天KidneyInternational2002;61:1801–1805相對危險P環孢素療程>24月12.390.013環孢素治療期間重度蛋白尿持續>30天9.690.015編輯ppt危險因素分析:研究2Riskfactorsforcyclosporine-inducednephropathyinpatientswithautoimmunediseases.InternationalKidneyBiopsyRegistryofCyclosporineinAutoimmuneDiseasesNEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60編輯ppt研究設計192例自身免疫病患者成人129例兒童63例疾病種類1型糖尿病葡萄膜炎牛皮癬枯燥綜合征多軟骨炎環孢素用法起始劑量:8.2mg/kg/天療程:4-39月NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60編輯ppt環孢素腎毒性發生情況41例患者發生環孢素誘導的腎病成人37例兒童4例環孢素腎病定義至少中度局灶性間質纖維化合并腎小管萎縮、腎小動脈改變NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60編輯ppt環孢素劑量vs.環孢素腎毒性發生環孢素腎病的患者，其環孢素起始劑量高于未發生環孢素腎病的患者環孢素起始劑量(mg/kg/天)NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60編輯ppt血清肌酐水平升高最大幅度vs.環孢素腎毒性發生環孢素腎病的患者，其血清肌酐水平較基線升高的最大幅度高于未發生環孢素腎病的患者血清肌酐較基線時升高的最大比例(%)NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60編輯ppt患者年齡vs.環孢素腎毒性發生環孢素腎病的患者，其年齡大于未發生環孢素腎病的患者患者年齡NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60編輯ppt環孢素腎毒性的危險因素多變量回歸分析現實,環孢素腎毒性危險因素包括高齡環孢素起始劑量過大血清肌酐升高幅度大以下因素不是環孢素腎毒性危險因素血清肌酐升高的時間血壓升高NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60編輯ppt研究結論以下措施可以將環孢素腎毒性的可能性降至最低劑量<5mg/kg/天防止血清肌酐較基線升高>30%NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60編輯ppt小結環孢素腎毒性的危險因素環孢素療程>24月環孢素治療期間，重度蛋白尿持續>30天高齡環孢素起始劑量過大血清肌酐升高幅度大編輯ppt目錄什么是環孢素腎毒性全面分析環孢素腎毒性的臨床影響:獲益>風險發生環孢素腎毒性的危險因素平安的雙重保障:理性選擇,標準使用編輯ppt平安的雙重保障:理性選擇,標準使用選擇正確用法選擇正確劑型低劑量、持續治療新山地明?

－微乳化環孢素療效、平安性的平衡編輯ppt小劑量環孢素抑制腎小管凋亡大鼠缺血/再灌注誘導腎小管凋亡模型研究環孢素治療組的凋亡細胞顯著低于未治療組每高倍視野下凋亡細胞數目(/HPF)ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2002;29:852–854*P<0.001**編輯ppt小劑量環孢素抑制腎小管凋亡環孢素治療組的凋亡細胞顯著低于未治療組皮質外髓層內髓層無環孢素治療組環孢素治療組ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2002;29:852–854編輯ppt小劑量環孢素未引起明顯腎毒性臨床研究證實:持續、低劑量環孢素治療，未引起腎毒性，保護腎功能研究環孢素n環孢素劑量環孢素谷濃度環孢素療程腎功能腎間質纖維化Ghiggeri,2004555mg/kg/天50-100ng/ml>4年顯著降低ESRF%腎功能無進行性惡化未發生*Cattran,1999263-5mg/kd/天125-225ng/ml26周4年時，ESRF危險↓70%－*療程>4年的患者,每5年進行腎活檢；FSGS臨床研究編輯ppt小劑量環孢素未引起明顯腎毒性臨床研究證實:持續、低劑量環孢素治療，未引起腎毒性，保護腎功能研究環孢素n環孢素劑量環孢素谷濃度環孢素療程腎功能腎間質纖維化Alexopoulos2006起始治療512-3mg/kd/天100-200ng/ml12月腎功能無進行性惡化－維持治療261-1.5mg/kg/天－繼續治療18-26月腎功能無進行性惡化－Cattran,2001283.5mg/kg/天125-225ng/ml26周腎功能無進行性惡化－MGN臨床研究編輯ppt小劑量環孢素未引起明顯腎毒性臨床研究證實:持續、低劑量環孢素治療，未引起腎毒性，保護腎功能研究環孢素n環孢素劑量環孢素谷濃度環孢