摘要肺炎鏈球菌感染至今仍是5歲以下兒童死亡的重要原因。我國肺炎鏈在PDs和肺炎鏈球菌臨床與科研方面有經驗的兒科專家，制定出一個能代是3月齡以上兒童化膿性腦膜炎最常見的病原菌，也是兒童血流感染、肺炎、膿胸、急性中耳炎、鼻竇炎的常見病原菌，偶爾也會引起蜂窩織炎、化膿性關節炎、骨髓炎、心內膜炎、心包炎、腹膜炎等，至今仍是5歲以下兒童死亡的重要感染病原[1]。肺炎鏈球菌引起的臨床感染統稱為肺炎(2009年版)》[3];2012年，中華預防醫學會發布了《肺炎鏈球菌相關疫苗應用技術指南》[4];2012年底，中華檢驗醫學雜志刊發了《肺炎鏈球菌臨床檢驗規程的共識》[5];2018年，中華預防醫學會及其疫苗與免定了《兒童肺炎鏈球菌性疾病的診療與防控建議》[7]。上述文件對國內PDs的臨床管理和防治起到了積極作用。2019年，世界衛生組織(WorldHealthOrgani-zation,WHO)根據最近研究進展，更新了肺炎鏈球菌結合的防治，我們組織國內呼吸、感染、免疫和急救領域里在PDs和肺炎鏈球1概述和腦膜炎等一系列疾病。根據感染部位的不同，可將PDs分為非侵襲性肺組織(如血液、腦脊液、胸水、關節積液或腹水)分離出肺炎鏈球菌而確最易感于2歲以下的幼兒和65歲以上的老人。據估計，在發展中國家，每年有100多萬5歲以下兒童死于肺炎鏈球菌性肺炎。雖然肺炎鏈球菌肺炎的發病率在20世紀沒有明顯的變化，但抗菌藥物的發現和疫苗的使用國有10/10萬～100/10萬的PDs。2005年WHO估計PDs每年導致全球160萬人死亡。每年死于PDs5歲以下兒童達70萬～100萬，其中多數出現在發展中國家[8],2歲以下兒童肺炎鏈球菌感染死亡數更高。2015年，全球約有583萬名5歲以下兒童死亡，估計其中294000例(192000～366000例)是由肺炎鏈球菌感染所致[1]。中國兒童PDs的流行病學數據較為缺在推廣兒童接種PCV以前，美國每年5歲以下兒童大約發生17000例IPD,導致700例腦膜炎和200人死亡，在6～11月齡兒童IPD年發病率最高，達到235/10萬[9]。自2000年起，隨著7價PCV(PCV7)在歲以下)兒童。但疫苗未覆蓋血清型的PDs出現增多現象。2010年起13推廣應用疫苗以前，12月齡以下和12～23月齡嬰幼兒IPD發病率分別為165/10萬和203/10萬，整體人群發病率為24/10萬；在應用PCV7后，2歲以下兒童肺炎鏈球菌腦膜炎發病率下降最大，從1998年至1999年的10.2/10萬人降至2004年至2005的3.7/10萬人，下降了64%。因此疫苗2病原學方法對菌株進行分型。常用方法主要包括(1)血清學方法：根據肺炎鏈試驗、莢膜特異性單克隆抗體。(2)生化方法：傅立葉轉換紅外光譜識別血清型分布一直是最為重要的肺炎鏈球菌流行病學調查內容之一。迄今為止，文獻報道了97種血清型的肺炎鏈球菌[12]。全世界約有62%的IPD是由10種最常見的血清型引起。PCV中包含7～13種血清型，清型PDs,卻導致出現了非疫苗血清型，如8、10A、12F、15A和24F血清型引起的PDs增多。2006年至2008年，許多歐洲國家已將PCV7納入國1、3、6A、6C、7F和19A增加[13]。在美國，2011年至2013年引入PCV13后，<5歲的兒童IPD的發病率下降了64%,成人IPD的發病率下降了32%[10]。我國學者Zhao等[14]研究我國17個城市肺炎鏈球菌分離株(包括成人和兒童)血清型為19F、19A、15、6B、6A和17型。Lyu等[15]中國兒童和成年患者中，大環內酯類和克林霉素、四環素的高耐藥率(超過90%)已有報道[14-15]。個連續(逐步)突變有關，PBPs變異導致其與β-內酰胺類藥物之間的親和力降低[16]。肺炎鏈球菌不產生β-內酰胺酶。另外，肺炎鏈球菌還可大環內酯類抗菌藥物是抑菌性抗菌藥物，通過與50S核糖體亞基簇，導致對大環內酯類的高水平耐藥性[最低抑菌濃度(MICs)≥256μg/mL]。(2)大環內酯外排：肺炎鏈球菌mef(E)基因編碼屬于主要促進子超家族的405個氨基酸的蛋白質，利用質子動力驅動的外排作用從細胞為雙組分外排泵起作用，對紅霉素顯示低水平耐藥性(MICs為1～8μ點突變導致高水平的大環內酯耐藥性。(4)雙大環內酯類耐藥基因型：肺炎鏈球菌同時含有erm(B)和mef(E)/mel基因[17-18]。靶位修改；(2)增加主動外排；(3)耐藥水平傳播[19-21]。過量產生的染色體突變[16]。肺炎鏈球菌對四環素及多西環素和米諾環素產生耐藥是通過改變tet基因。該基因通常是tet(M),偶爾為tet(O)。這些基因編碼蛋白基因通常存在于相同染色體結合轉座子[16]。2.3肺炎鏈球菌的實驗室檢測方法傳統的病原學診斷包括涂片革蘭染的病原診斷[24]。(2)新型免疫熒光技術和自動分析是最近引入國內的于患者血清標本研究發現肺炎鏈球菌在呼吸道感染病原學中有一定地位。肺炎的回顧性診斷[25],但仍需進一步驗證。菌。這是基于使用MLST的7個管家基因中的6個(dd1基因除外)的連PCR檢測肺炎鏈球菌顯示高特異性(99%),但與血培養相比，敏感性較低(47%),對肺炎鏈球菌進行血液PCR檢測的作用有限。分析原因可能與有抑制肺炎鏈球菌的作用[27]。肺炎鏈球菌只是無癥狀的定植，在免疫力下降或其他因素影響下致病 [28-29]。局部宿主免疫反應在上呼吸道病原體的攜帶中具有由無癥狀定植轉變為侵襲性疾病需要局部產生炎性因子激活上感病毒等病毒的神經氨酸酶活性也可能會增加肺炎鏈球菌對上皮細胞的黏附性[31-32]。這種炎癥級聯反應改變了上皮細胞和內皮細胞上受體的導致細菌入侵[31,33]。的肺炎鏈球菌分離株也可引起這種疾病，而無莢膜的菌株很少引起IPD因是PCV13中只有3型產生的抗體水平較低[34]。此外，宿主免疫系統對細菌侵入和定植反應差異，鼻咽和內耳的解剖學鄰近等因素也與NIPD3.3細菌入侵血液和血液感染肺炎鏈球菌引起侵襲性疾病的機制尚不感染等因素均可有利于IPD的發生[37]。露上皮細胞上的N-乙?；?糖胺(GlcNA磷酸膽堿(ChoP)增加對PAFr的親和力，與該受體結合誘導肺炎鏈球菌內 并且直接結合聚合lg受體(plgR)加快肺炎鏈球菌通過黏膜屏障遷移(轉胞吞作用)[40]。肺炎鏈球菌表面lgA致表面電荷的改變(中和)并增強ChoP與PAFr結合，增加細菌與上皮細肺炎鏈球菌引起血液感染還與細菌產生的特定毒力因子有關 [41],最重要的是具有型特異性的莢膜多糖[42]。已有研究報道血清型1、4、5和7F型為引起兒童肺泡性肺炎最具侵襲性的血清型[43]。侵入性較弱的血清型可能需通過呼吸道病毒的作用引起繼發性細菌感染[31]。3.4.3巨噬細胞/樹突狀細胞肺泡巨噬細和協調固有免疫反應是必不可少的。肺泡巨噬細胞有助于減輕炎癥反應，巨噬細胞是PDs后TNF的主要來源[44],其凋亡有助于減少TNF表達、PDs后炎癥反應消退的重要特征[45]。體相關分子模式(PAMP)結合，如肺炎鏈此外，肺炎鏈球菌DNA可被TLR9識別，或者通過銜接分子干擾素基因刺 3.5.1體液免疫血清特異性保護是通過抗體介導的黏膜表面細菌凝集長，并且通過促進補體介導的效應細胞調理吞噬作用，清除細菌[52]。在上呼吸道的定植，降低肺炎鏈球菌攜帶率[53]。3.5.2細胞免疫雖然肺炎鏈球菌在定植過程中產生了血清型特異性抗單核/巨噬細胞和Th17CD4+T淋巴細胞[54]。有研究顯示，肺炎鏈球肺中的細菌負荷顯著降低[55]。這些研究結果顯示定植細菌可通過黏膜影響呼吸道上皮細胞的清除功能，從而促進細菌感染[56-57]。(2)RSV染還可增強炎癥反應[56]。(4)RSV感染可通過改變固有免疫反應促進肺細菌一般通過咽鼓管、外耳道鼓膜及血行感染3種途徑進入中耳，以咽鼓男童為52.7%、女童為46.8%;非西班牙裔白種人發生率高達68.9%,其次58.7%,其中≤1歲組(50.8%)和1～3歲組(56.8%)明顯高于>3歲組(19.5%)[60]。肺炎鏈球菌感染AOM發病率在低年齡組較高，<5歲占但接種率不到10%,肺炎鏈球菌仍然是引起兒童AOM最常見的病原體，其陽性分離率達54.4%[62],雖然較之前的58.7%[60]有所下降，但預SOM是以中耳積液及聽力下降為主要特征的急性或慢性的中耳非化膿性炎性疾病，是兒童耳聾最常見的原因。80%的兒童在10歲前有過SOM[63]。SOM中耳積液肺炎鏈球菌檢測陽性率為77.93%,鼻咽部分泌物肺炎鏈球菌檢測陽性率為77.78%[64]。復發、成為慢性等有關[65]。慢性中耳炎中耳積液肺炎鏈球菌的檢出率為30.0%[66]。倦怠、食欲減退等全身癥狀；<1歲的嬰兒則表現為易激惹、耳漏和/或發呈傳導性聾或混含性聾，鼓室負壓，鼓室圖呈B型或C型。的鑒別診斷首選鼓氣耳鏡檢查。(2)聽力學檢查：當有語言發育遲緩、學壓力圖檢測，鼓室壓圖或聲反射應作為鼓氣耳鏡的聯合診斷手段。(3)語言測試：當有耳聾時(綜合聽力評估認為純音聽閾>20dB)應進行語言測(1)慢性單純性中耳炎(非膽脂瘤型中耳炎):最多見，病變主要局限于導性聽力損失；題骨CT多無骨質破壞跡象。(2)膽脂瘤型中耳炎：耳內氧氟沙星滴耳劑),禁用耳毒性藥物。若患兒≥2歲、輕癥、無耳漏、無免72h可自行痊愈，無需抗菌藥物治療[67]。若48～72h癥狀不改善，可選用抗菌藥物治療[68]。通常初始抗菌藥物選擇一線抗菌藥物，如阿莫西林，治療5～7d。治療2～3d反應不佳，并排除其他原因，則選擇二線滴注。若患兒<2歲或有中毒表現、持續耳痛超過48h、高熱或復診困難滴注。<2歲或重癥患兒的療程10d。對二線抗菌藥物療效不佳時，可行4.4.2SOM的治療局部抗炎止痛類藥物(如苯酚滴耳劑),鼻腔用減充據病情選用敏感抗菌藥物。絕大多數可先保守治療3個月，2～4周隨診l次，檢查鼓氣耳鏡和鼓室壓力圖。外科手術指征：(1)病程持續>3個月；(2)伴有高危因素(腭裂，永久性聽力下降，言語發育遲緩或障礙，自礙等)的患兒宜盡早手術；(3)觀察期間較好耳的聽力水平為40dB(HL)或更差；(4)反復發作的分泌性中耳炎伴腺樣體肥大；(5)鼓膜或中耳的結構性損傷[69]。手術方式包括：(1)鼓膜切開置管；(2)腺樣體切除配合鼓膜切開或置管；(3)鼓膜激光打孔。力?？捎醚醴承堑味鷦盟幥跋扔?%的過氧化氫溶液和生理鹽水沖洗外耳道及鼓室內膿液。當耳流膿消失后繼續局部藥液滴耳喉科及兒內科常見疾病。按照病程分為急性鼻竇炎和慢性鼻竇炎。根據2012年歐洲鼻竇炎臨床診療指南(EPOS2012)[70]和2012年中國慢性鼻竇炎(CPOS2012)[71]的分類方法，病程在12周以內為急性鼻-鼻竇炎，超過12周為慢性鼻-鼻竇炎。按照鼻竇炎發生范圍分為單鼻竇炎、全5.1流行病學急性鼻-鼻竇炎患病率為6%～15%[72],慢性鼻竇炎患病率為6.9%～27.1%[73],其中5%～13%患有急性病毒性鼻竇炎的兒童有可能繼發細菌感染[74],冬春節發病，多在上呼吸道感染基礎上伴發。肺很少發生并發癥，冬春季易發病，兒童及老年人常見[7]。5.2.2局部癥狀急、慢性鼻竇炎以病程12周劃分，均有如下癥狀，4種癥狀必須要有2種以上，其中主要癥狀必居其一。(1)鼻塞：最常見的癥狀之一，可以是單側或雙側，呈持續性，主要因為鼻腔黏膜充血、腫脹、分泌物蓄積所致。(2)流涕：多呈膿性或黏液性，從中鼻道引流至前鼻孔痰等癥狀。(3)嗅覺障礙：多為暫時性減退或喪失。(4)頭痛或頭面部悶脹感：多有時間性和固定部位。(5)其他癥狀：部分出現鼻出血、口臭、磨牙疼痛及單側面頰腫脹疼痛。兒童鼻竇炎有約50%無主要癥狀，表現為癥狀[71]。5.3.2鑒別診斷(1)急性鼻炎：多為病毒感染，早期有噴嚏、清涕，非膿涕。(2)變應性鼻炎：鼻癢、陣發性噴嚏、大量水樣鼻涕和鼻塞為典用抗組胺藥及鼻噴糖皮質激素治療有效。(3)真菌性鼻竇炎：真菌感染所致，近年來隨著抗菌藥物的廣泛使用導致其發片狀密度增高影和鈣化斑點，晚期甚至有骨質破壞表現。治療首選手術，確診為組織病理學檢查[75]。感染時，使用抗菌藥物治療，首選阿莫西林，使用時間10～14d,近30d全控制后維持使用2～4周。5.4.2.4抗過敏藥對伴有變應性鼻炎和哮喘的患三烯受體拮抗劑，療程一般不少于2周。過1周。5.4.3其他治療用生理鹽水或高滲鹽水(2%～3%)進行鼻腔沖洗，兒療無效后選擇鼻內鏡鼻竇手術，圍術期仍需藥物治療[76]。兒童鼻竇炎6肺炎肺炎和壞死性肺炎[77],肺炎鏈球菌肺炎是5歲以下兒童肺炎所致死亡GBD)估計，2016年全球約有65萬5歲以下兒童死于肺炎，其中肺炎鏈球菌肺炎占首位，約有34萬例，死亡率為54.0/10萬[78]。我國尚缺少全國性和全人群的PDs監測數據，有系統評價顯示，我國5歲以下兒童肺我國5歲以下兒童嚴重肺炎鏈球菌肺炎病例近20萬例，病死率為1%,死亡率為6.43/10萬[6]。肺炎鏈球菌肺炎主要是非侵襲性。隨著PCVs的應用，肺炎鏈球菌肺炎的發病率和病死率均有顯著下降[78,80]。由于部分也可呈稽留熱；病初咳嗽輕，少痰，其后逐漸有痰，典型病例呈鐵銹色；佳，隨后出現突發高熱、煩躁及呼吸困難。呼吸困難可表現為呼吸增快、與呼吸困難不平行；以后可聽到中、粗濕啰音，數天后可聞及細濕啰音。炎、肺大皰或支氣管胸膜瘺等[81-83]。在治療過程中發熱、咳嗽、呼吸音、聽診呼吸音減弱或消失[84]。肺膿腫者，可咳出膿痰或血痰，甚至大咯血，查體局部叩診呈濁音，呼吸音減弱。單發及體積較小的肺大皰，(1)病史、癥狀及體征符合上述臨床特征。(2)胸部X線：肺炎鏈球菌肺炎在影像學上無特異性。年長兒肺紋理增粗、模糊，隨著病情進展可出現肺段或肺葉的大片均勻致密影；消散期可見散在斑片影，多數患者發病3～4周才完全消散。隔向健側移位[85];膿氣胸患者可見氣液平面。肺膿腫患者可見單發或 的薄壁空洞，以右肺多見[82];肺大皰表現為肺透亮度增強，見有大小(3)實驗室檢查：外周血白細胞(WBC)增高，且以中性粒細肺炎鏈球菌肺炎患兒(如重癥感染、營養不良、免疫缺陷等)外周血WBC(4)病原學檢查：肺炎鏈球菌肺炎的確定診斷有賴于從血、胸腔積液或肺組織中分離培養出肺炎鏈球菌[7]。雖然血培養的陽性率僅有10%左右，但對于初始治療療效不佳、病情惡化或有并發癥的患兒，需要抽取胸腔積液進行細菌涂片檢查與培養。經皮肺組織活檢屬于有創檢查，6.3.2.2肺炎支原體肺炎[86]以學齡期兒童多見，多數咳嗽較重，早6.3.2.5真菌性肺炎[87]多見于嬰幼兒、營養不良、免疫缺陷、長期肺部影像學檢查對不同病原體感染所致肺炎的鑒別診斷價值有也可選擇阿莫西林克拉維酸(7:1劑型)、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢地尼等[77]。(2)重癥肺炎鏈球菌肺炎：應住院治療，初始嚴重呼吸窘迫等，特別在初始治療48～72h,在經驗治療時(頭孢曲松或頭孢噻肟)可考慮聯合萬古霉素[83]。一旦獲得藥敏試驗結果，應及時標治療[77]。(1)青霉素敏感的肺炎鏈球菌肺炎：首選青霉素或阿莫西林。(2)青霉素中介的肺炎鏈球菌肺炎：仍可以選用青霉素，但劑量需要呼吸道癥狀改善3～5d,一般肺炎鏈球菌肺炎療程7～10d,有肺部并發癥者的療程則至少4～6周。染治療基礎上，膿胸患者需要引流膿液，促進膿液排出。對于病情反復、7.1流行病學肺炎鏈球菌是1月齡以上嬰兒和兒童社區獲得性化膿性腦膜炎占所有確診化膿性腦膜炎患者的10%～30%。在部分國家和地區，肺炎鏈球菌甚至占臨床分離化膿性腦膜炎致病菌的50%以上。肺炎鏈球菌19F和23F型等。血清型可能是PM嚴重程度的重要決定因素。有些患兒原發病灶不易找出。小兒4歲前施行脾切除術后發生暴發型膿毒急性發熱、各類呼吸道感染、肺炎等患兒出現精神反應差、煩鬧或嗜睡、還有似乎是由于嚴重的菌血癥而導致的疾病惡化[90]。對MyD88的人類亦具有臨床相關性[92-94]。目前有關宿主因素雖然各個研究結果不盡一見典型化膿性改變，腦脊液細菌涂片、抗原檢測及培養有助于病原診斷。具有簡便、客觀、快速(15min)的優點，不受抗菌藥物應用的影響，標性及特異性均較高，國內研究發現抗原測定陽性率明顯高于腦脊液培養、片診斷方法提供了重要的補充[95]。作為一種快速、準確的診斷方法可藥時間不得超過1h。細菌性腦膜炎抗菌藥物應用的原則為屬于殺菌劑、可透過血腦屏障、足量、聯合用藥。近年來病原體的耐藥問題日益嚴結果待定時，應根據當地病原的耐藥情況決定用藥。近20多年，肺炎鏈也在許多國家出現。北京地區耐青霉素的肺炎鏈球菌達15%以上。對青霉物與感染性疾病學會(ESCMID)指南[98],疑似PM或其他細菌性腦膜炎的所有兒童(包括新生兒),初始經驗治療應使用萬古霉素聯合頭孢噻肟或頭孢曲松。如對β內酰胺類(青霉素和頭孢菌素)過敏者，可考慮萬洛培南或氯霉素(謹慎使用)。一旦報告腦脊液培養和藥敏結果，則應據肺炎鏈球菌對青霉素敏感(MIC<0.06μg/mL),首選青霉素或g/mL)首選頭孢曲松或頭孢噻肟，備選頭孢吡肟、美羅培南、莫西沙星，肺炎鏈球菌對頭孢菌素耐藥(MIC≥2.0μg/mL),首選萬古霉素(≥4μg/mL)、接受萬古霉素治療似乎失敗或反復腰椎穿刺顯示持續存在微生物的患者，可能需加用利福平[99]。一項關于萬古霉素中樞神經系統穿透性的系統綜述中顯示腦脊液中萬古霉素藥物濃度與血清中的比值為0.00～0.81,其中腦膜炎患者的腦脊液穿透率為0.06～0.81,腦室管膜炎的為0.05～0.17,無感染的為0～0.13[99],肺炎鏈球菌對頭孢菌素耐很多學者已經提出中樞神經系統感染的抗菌藥物療效與藥物藥行監測，以協助臨床診療決策的制定。耐藥菌株及對于療效不佳的患兒，8肺炎鏈球菌血流感染和菌血癥廣義的肺炎鏈球菌血流感染包括血培養陽性且存在具體部位的血癥而無具體感染病灶，嬰幼兒隱性菌血癥常僅表現為發熱(通?！?9℃),而無感染中毒癥狀和局部感染的臨床表現或實驗室證據，血培養為75/10萬[102]。未免疫接種兒童發生隱匿性菌血癥的風險升高，預測這3種因素會使隱匿性菌血癥的風險升高至10%以上。一些有菌血癥的兒前，一般狀況良好的3～36月齡高熱(>39℃)兒童中，隱匿性菌血癥的患病率為5%[103-104]。主要的病原體為肺炎鏈球菌(80%)和b型流感嗜血桿菌(20%)。伴局灶感染(如腦膜炎、化膿性關節炎或蜂窩織炎)的重癥患者發生的菌研究發現肺炎鏈球菌血流感染病死率高，多發生于5歲以內、有是肺炎鏈球菌血流感染患兒死亡的獨立危險因素[105]。肺炎鏈球菌菌血癥的總體病死率為17%。肺炎鏈球菌菌血癥患者死亡風險最高是在確定菌得肺炎鏈球菌。凡有以下任意1項全身或局部癥狀和體征即應在使用抗菌109/L,特別有“核左移”)或減少(<4.0×109/L)。新生兒可疑菌藥物治療前及時行血培養。兒童從2個部位采集標本，同時進行雙份血培的膿毒癥評估(包括腰椎穿刺)。還應根據分離株的藥敏性給予患兒腸外孢曲松治療，此后可在門診繼續接受7～10d的抗菌藥物治療，并密切隨鏈球菌血培養陽性的患兒，發生持續性菌血癥的風險約為9%[108]。這的菌血癥，如果患兒對適當抗菌藥物治療的反應良好，療程10～14d。9肺炎鏈球菌與膿毒癥年美國部分地區因嚴重膿毒癥(severesepsis)住院兒童占兒童總住院人數比率由0.61%上升至0.77%和1.12%,僅有不足40%的嚴重膿毒癥病例能明說明2000年將PCV7納入國家免疫規劃后，2005年肺炎鏈球菌占的比例較中膿毒癥發生率為2.9%,膿毒性休克發生率為2.1%,在所有明確病原的PICU中嚴重膿毒癥發病率為8.2%,病死率為25.0%;1.8%的病原為肺炎鏈球菌[111]。瑞士調查顯示血培養陽性的17歲以下兒童和新生兒膿毒癥發病率分別為25.1/10萬和146.0/10萬，其中肺炎鏈球菌所致者占10%,收治的PDs所致膿毒性休克多見于2歲以下兒童，病死率高達61.9%,血9.2.1癥狀和體征肺炎鏈球菌所致膿毒癥臨床癥狀和體征與細菌入侵途徑及患兒免疫反應能力等有關。發熱為常見癥狀，體溫多>38.5℃;嚴重感染或小嬰兒機體反應差時可出現低體溫。常有呼吸增快和心動過速。狀態改變、心率加快、脈搏減弱、呼吸頻率和節律改變、皮膚循環不良、毛細血管再充盈時間延長、尿量減少或無尿、肛指溫差加大和低血壓等。充盈時間正常。小嬰兒可表現為反應差、嗜睡、進食差及皮膚顏色改變，體溫不穩定和呼吸暫停等[113]。心動過速是兒童膿毒性休克的早期非特異性敏感體征，而低血壓是休克失代償期體征。部分患兒病情進展迅速，出現異常，如尿肌酐和膽紅素升高，動脈血氧分壓降低[114]。主要依據《國際兒童膿毒癥共識會議：兒童膿毒癥和器官功能障礙定義》和我國《兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識(2015版)》[115]定義中包含器官功能損害，所以Sepsis-1中的嚴重膿毒癥定義和診斷被取位和程度、感染菌種毒力和治療是否及時等有關[119]。診斷嚴重膿毒癥，需在1h內靜脈用抗菌藥物。用抗菌藥物前盡可能留取之前需行經驗治療。還應注意是否合并其他部位感染，如化膿性腦膜炎、療帶來很大困難。對可疑PDs所致嚴重膿毒癥患兒可選用3代或4代頭孢9.4.2容量復蘇目的是恢復膿毒性休克患兒有效循環血量及心臟前負入一定量的膠體液，如白蛋白、血漿或紅細胞，同時監測患兒意識狀態、解紅細胞、血小板和腎小球內皮細胞表面的神經氨酸，使隱蔽的體系統的重要組成部分，神經氨酸水平減低會導致補體系統的異?；罨?，胰腺炎、肝脾大、膽囊炎、聽力損害等[125]?；純耗┥已科梢娖扑樵\斷、可能診斷及疑似診斷3級標準：具備(1)HUS三聯征；(2)PDs依據；(3)除外彌散性血管內凝血(DIC),3條即為確診病例；具備(1)和(2),同時有DIC并存，如Coombs試驗陽性或TF抗原激活證據，則為可能診斷病例；如HUS患兒缺乏(2),但有感染中毒癥狀，且Coombs試支持性治療措施包括維持液體和電解質平衡、保證充分的營養，減緩肺部壞死程度和縮短病程，還可以穩定患兒的血流動力學[115]。心內膜炎、腦膜炎及肺炎三聯征(奧地利綜合征)。自20世紀40年代發報道了2000年以來111例肺炎鏈球菌所致的心內膜炎，中位年齡51歲，20.7%的患者在15歲以下，最常見的基礎疾病是肝病(27.9%),有心臟基礎病變者僅占16.2%,另有10.8%的患者免疫受損。臨床上以發熱為最常染性心內膜炎容易并發充血性心力衰竭及其他部位的細菌感染或細菌性總體病死率在20%以上，奧地利綜合征患者可高達43.5%[130]。10.3心包炎在青霉素發現前，肺炎鏈球菌是細菌性心包炎最常見的病原，隨著抗菌藥物及疫苗的使用，該病發生率急劇下降[131]。近年來文在已接種PCV7或PCV13的人群中，也有肺炎鏈球菌心包炎的報道痛、胸痛、背痛等不典型表現，盡早行胸片及心臟彩超檢查有利于診斷；10.4其他除了上述之外，肺炎鏈球菌還可導致全身各個部位感染，包括頭頸部感染(腮腺炎、會厭炎、甲眼部感染(眼內炎、眶周膿腫、角膜炎、淚囊膿腫等),泌尿生殖道感染消化系統感染(腹膜炎、闌尾炎、末端回腸炎，肝脾胰腺局部膿腫等),還有皮膚軟組織、骨關節等感染等[132],臨床類型多種多樣。不同的感重和死亡的重要原因之一[135-136],積極接種流感疫苗有益于減少嚴重長期使用糖皮質激素及化療藥物的兒童，可結合臨床需要使用抗菌藥物(青霉素等)預防PDs等繼發性細菌感染，但廣泛使用抗菌藥物可能導致11.2疫苗的發展歷史肺炎鏈球菌疫苗使用歷史最早可追溯到1911年Wright發明的全菌體疫苗。1977年美國上市了第1個14價肺炎鏈球菌多(1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型)則代表13價PCV。肺炎鏈球菌疫苗的型別取決于全球肺炎鏈球菌(主要是IPD)PCV7(4、6B、9V、14、18C、19F和23F型)由美國Wyeth公司研發成功并在美國批準上市，也曾于2018年至2014年在中國上市使用。2010年起Pfizer(原Wyeth并入)在美國上市PCV13,并在全球逐漸替代PCV7,該產品于2016年底進入我國市場。2006年，成都生物制品研究所研制的PPV23上市。2019年12月，我國玉溪沃森生物技術有限公司的PCV13獲公司研制成功PCV10(1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F型),在<2歲嬰幼兒體內難以產生有效的保護性抗體，且不同個體對不同血清巴細胞依賴性免疫反應[138],可產生血清型特異性抗體和記憶B淋巴細細胞[137]。用PPV進行加強免疫導致殘余的抗原特異性MBCs終末分化免疫低反應性[139]。而PCV初次接種后，抗原特異性幼稚B淋巴細胞在而其他細胞則在濾泡輔助T淋巴細胞的作用下進入生發中心，以產生抗原其次為接種部位腫脹(分別為19.4%和5.5%)和接種部位疼痛(分別為9.8%不管是單獨接種或與白喉-破傷風-無細胞百日咳聯合疫苗(diphtheria,和<8%?；A免疫最常見的全身反應為發熱，<13%的受試者發熱≥38℃。在加強免疫中，接種后注射部位出現紅斑和硬結/腫脹的受試者<3%,約10%的受試者出現發熱(>37.5℃),其他全身反應包括食欲降低、易激惹和睡眠中斷等[142]。果優于PCV7。美國免疫規劃PCV13使用3+1程序，當65%的兒童18月齡完成免疫程序，另有63%的14～59月齡全程接種PCV7兒童補種1劑PCV13后，與繼續使用PCV7相比，IPD發生率下降64%,由未包含在PCV7的6種新血清型引起的IPD發生率下降93%。成人IPD發生率下降12%～32%,由6種新增血清型引起的IPD發生率下降58%～72%,18～49歲成人中效果最好。加拿大免疫規劃也使用3+1程序，PCV13引入3年后，<5歲兒構成比明顯下降，兒童中由66%降至41%;5歲以上人群中有54%降至43%[143]。英國和威爾士使用2(2/4月齡)+1程序，疫苗接種率超過90%,2013年至2014年度與使用PCV13前相比，全年齡組的IPD發生率下降32%,PCV7血清型減少86%,6種新增血清型減少69%;與PCV7前相比，IPD發道PCV13引入后CAP住院率明顯下降，<2歲、2～4歲兒童和18～39歲成人分別下降21%、17%和12%[145]。法國一項針對1月齡～15歲人群CAP嚴重程度也降低，合并胸腔積液病例下降53%。由PCV13血清型引起也具有積極意義。39例接種過PCV13的AOM患者中，除16血清型(不包含在PCV13中)外，未發現其他型別肺炎鏈球菌，提示PCV13對AOM有保護作用[147]。一項研究對象為91例<18歲慢性鼻竇炎患者(肺炎型減少31%[148]。2010年美國波士頓開展的一項<60月齡兒童肺炎鏈定植下降74%。PCV13血清型攜帶率下降>50%,表明疫苗會產生顯著的種疫苗的兒童和老年人[149]。推薦兒童免疫接種程序按2、4、6月齡或3、4、5月齡進行基礎免疫，12～15月齡加強免疫。基礎免疫首劑最早可以在6周齡接種，之后各劑間隔4～8周。未按常規免疫接種程序接種疫苗的大齡嬰兒及兒童：(1)7～11月齡嬰兒接種2劑，每次接種至少間隔1個月。12月齡后接種第3劑，與第2次接種至少間隔2個月。(2)12～23月齡兒童接種2劑，每次接種至少間隔2個月。(3)24月齡至5歲兒童：接種1劑。