11/11吉林省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案實施細則為貫徹落實原國家食品藥品監督管理總局《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》（2018年第19號）的有關要求，做好對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑（以下簡稱傳統中藥制劑）的備案管理工作，結合我省實際情況，制定本實施細則。本細則所規定的傳統中藥制劑包括：由中藥飲片經粉碎或僅經水或油提取制成的固體（丸劑、散劑、丹劑、錠劑等）、半固體（膏滋、膏藥等）和液體（湯劑等）傳統劑型；（二）由中藥飲片經水提取制成的顆粒劑以及由中藥飲片經粉碎后制成的膠囊劑；（三）由中藥飲片用傳統方法提取制成的酒劑、酊劑。二、醫療機構配制傳統中藥制劑應當取得《醫療機構制劑許可證》，未取得《醫療機構制劑許可證》或者《醫療機構制劑許可證》無相應制劑劑型的醫療機構可委托符合條件的單位配制。三、醫療機構所備案的傳統中藥制劑應與其《醫療機構執業許可證》所載明的診療范圍一致。屬于下列情形之一的，不得備案：（一）《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》中規定的不得作為醫療機構制劑申報的情形；（二）與市場上已有供應品種相同處方的不同劑型品種；（三）中藥配方顆粒；（四）申請備案品種不屬于備案范圍的；（五）其他不符合國家有關規定的制劑。四、醫療機構應嚴格論證中藥制劑立題依據的科學性、合理性和必要性，并對其配制的中藥制劑實施全過程的質量管理，對制劑安全、有效負責。五、傳統中藥制劑的名稱、說明書及標簽應當符合《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》有關規定，說明書及標簽應當注明傳統中藥制劑名稱、備案號、醫療機構名稱、配制單位名稱等內容。六、已取得批準文號的傳統中藥制劑，在該批準文號有效期屆滿后，省局將不予再注冊。符合備案要求的，可按規定申請備案（注冊時已提供的材料，不需要重新提供）。此前已受理的此類制劑注冊申請，申請人可選擇申請撤回，改為申請備案。七、備案程序（一）用戶注冊醫療機構首次申請備案前，應先登錄吉林省藥品監督管理局門戶網站（網址：），點擊《吉林省藥品監督管理局醫療機構制劑備案和審批系統》（以下簡稱《備案系統》，按照《備案系統》提示進行用戶注冊。備案申請用戶注冊后，醫療機構進入備案系統，按備案系統提示進入相應欄目，并按情形提交上傳材料。首次備案在線填寫《醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案表》（以下簡稱《備案表》，并按照本細則附件1的要求上傳備案資料；同時將《備案表》打印、加蓋公章后報送省藥品監督管理局。變更備案傳統中藥制劑處方不得變更，其他備案信息不得隨意變更。已備案的傳統中藥制劑，涉及中藥材標準、中藥飲片標準或者炮制規范、炮制及生產工藝（含輔料）、直接接觸制劑的包裝材料、內控制劑標準、配制地址和委托配制單位等影響制劑質量的信息發生變更的，備案醫療機構應當提交變更情況的說明及相關證明文件、研究資料。在線填寫《變更備案表》，并按照本細則附件2的有關要求上傳備案資料。其他信息發生變更的，備案醫療機構可通過備案平臺自行更新相應的備案信息。備案吉林省藥品監督管理局收到備案材料后，30日內在《備案系統》公開備案號及其他信息。有關要求備案資料應完整、規范、真實，醫療機構對資料真實性、完整性和規范性負責，并保證上傳資料與紙質資料一致，紙質備案資料及相關原始記錄應由醫療機構妥善保管備查。八、備案號管理備案系統按備案順序自動生成傳統中藥制劑備案號。傳統中藥制劑備案號格式為：吉藥制備字Z+4位年號+4位順序號+3位變更順序號（首次備案3位變更順序號為000）。變更備案完成后，將獲得新的備案號。年度報告備案完成后，傳統中藥制劑備案號不變。九、醫療機構應當于每年1月10日前按上述程序和要求提交上一年度所配制的傳統中藥制劑變更情形、臨床使用數據、質量狀況、不良反應監測等的年度報告。十、傳統中藥制劑不得在市場上銷售或者變相銷售，不得發布醫療機構制劑廣告。傳統中藥制劑限于取得該制劑品種備案號的醫療機構使用，一般不得調劑使用，需要調劑使用的，按照國家相關規定執行。十一、醫療機構應當進一步積累臨床使用中的有效性數據，嚴格履行不良反應報告責任，建立不良反應監測及風險控制體系。十二、本實施細則未盡事宜執行原國家食品藥品監督管理總局《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》（2018年第19號）。十三、本實施細則自2019年9月1起實施。附件：1、傳統中藥制劑首次備案申報資料項目及說明2、傳統中藥制劑變更備案資料項目及說明附件1傳統中藥制劑首次備案資料項目及說明一、備案資料項目（一）《醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案表》。（二）制劑名稱及命名依據。（三）立題目的和依據；同品種及該品種其他劑型的市場供應情況。（四）證明性文件。（五）說明書及標簽設計樣稿。（六）處方組成、來源、理論依據及使用背景情況。（七）詳細的配制工藝及工藝研究資料。包括工藝路線、所有工藝參數、設備、工藝研究資料及文獻資料。（八）質量研究的試驗資料及文獻資料。（九）內控制劑標準及起草說明。（十）制劑的穩定性試驗資料。（十一）連續3批樣品的自檢報告書。（十二）原、輔料的來源及質量標準，包括藥材的基原及鑒定依據、前處理、炮制工藝、有無毒性等。（十三）直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。（十四）主要藥效學試驗資料及文獻資料。（十五）單次給藥毒性試驗資料及文獻資料。（十六）重復給藥毒性試驗資料及文獻資料。處方在本醫療機構具有5年以上（含5年）使用歷史的，其制劑可免報資料項目（十四）至（十六）。有下列情形之一的，需報送資料項目（十五）、（十六）：1.處方中含法定標準中標識有“劇毒”“大毒”及現代毒理學證明有明確毒性的藥味；2.處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌。二、備案資料填報說明（一）《醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案表》。登錄備案系統填報《醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案表》，在系統直接提交。同時打印、加蓋公章，報送至省藥品監督管理局行政審批辦公室。（二）制劑名稱及命名依據1.按照原國家食品藥品監督管理總局頒布的《中成藥通用名稱命名技術指導原則》命名，制定傳統中藥制劑的名稱（包括：中文名、漢語拼音名），并闡述命名依據，不得使用商品名稱。2.從國家藥品監督管理局網站數據庫中檢索并打印提供制劑名稱與已批準注冊的藥品名稱不重名的檢索資料。（三）立題目的和依據；同品種及該品種其他劑型的市場供應情況。立題目的應著重闡述研發品種的臨床需求和現有藥物應用的局限性等。申報資料一般可從品種基本情況、立題背景、有關該品種的知識產權等情況、該品種或類同品種的市場供應情況、綜合分析及參考文獻幾方面來撰寫。（四）證明性文件1.《醫療機構執業許可證》復印件、《醫療機構制劑許可證》復印件。2.醫療機構制劑或者使用的處方、工藝等的專利情況及其權屬狀態說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。3.直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊證書復印件或核準編號或國家藥品監督管理局有關網站公示信息等。4.未取得《醫療機構制劑許可證》或《醫療機構制劑許可證》無相應制劑劑型的醫療機構還應當提供以下資料：（1）委托配制中藥制劑雙方簽訂的委托配制合同復印件；（2）制劑受托配制單位的《醫療機構制劑許可證》或《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范認證證書》復印件，其載明的配制或生產范圍應包括申請委托配制的制劑劑型。5.申請單位可以委托符合要求的其他單位進行制劑的研究工作，備案時應當提供與被委托方簽訂的委托研究合同以及受托單位合法資質證明。6.已取得批準文號的傳統中藥制劑，還需提供制劑批準證明文件及其附件的復印件。包括與本品有關的各種批準文件，如制劑注冊批件、歷次補充申請批件、制劑再注冊批件等，以及上述批件的附件等。（五）說明書及標簽設計樣稿說明書和標簽應按照原國家食品藥品監督管理總局《藥品說明書和標簽管理規定（局令第24號）》、《關于印發中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》（國食藥監注[2006]283號）的有關規定進行撰寫和設計。（六）處方組成、來源、理論依據及使用背景情況。1.處方組成。必須列出處方中的全部藥味，并按方中君、臣、佐、使順序依次排列。處方中各藥味的名稱，要使用《中國藥典》采用的正名，使用經炮制后的飲片投料應按《中國藥典》規范飲片名稱。《中國藥典》未收載的品種，應使用部頒標準、省級標準中的正名。各藥的用量應當是成藥中各種飲片（或炮制品）成人的一日服用量；兒科專用藥品，則應分年齡段逐一說明；外用藥或有特殊用量要求者，亦應說明。應明確處方藥味的法定標準來源，是否含有法定標準中標識有毒性及現代毒理學證明有毒性的藥材，是否含有十八反、十九畏配伍禁忌，各藥味用量是否超過標準規定。如超過標準規定,應附安全性方面證明資料,確保用藥安全。2.處方來源。應詳細說明處方來源、配制方法、應用、篩選或演變過程及篩選的依據等情況。來源于古方的應詳細說明其具體出處、演變情況，配制工藝，現在的認識及其依據。已有臨床應用經驗的應根據實際應用情況提供有效性和安全性方面的信息。3.理論依據。應用中醫藥理論對主治病證的病因病機、治法進行論述，并對處方的基本配伍原則（如君、臣、佐、使等）及組成藥物加以分析，以說明組方的合理性。應圍繞制劑的研究目的，從主治病證、處方用藥等方面進行古今文獻綜述，以進一步說明立題依據的科學性。應注意引用文獻資料的真實性及針對性，并注明出處，注意文獻的可信度和資料的可靠性。4.使用背景情況。使用背景情況應詳細客觀描述臨床醫生的姓名、處方起源、處方固定過程、應用劑型、用法用量、功能主治等，對固定處方使用起始時間、使用人群、合并用藥情況、臨床療效情況、不良反應情況等進行說明。如來源于臨床醫生的經驗方，應說明臨床應用基礎及使用歷史。處方在本醫療機構如果具有5年以上（含5年）使用歷史，應提供相應的佐證資料。佐證資料是指能夠提供在本醫療機構連續使用5年以上（含5年）的文字證明資料，如醫師處方、科研課題記錄、臨床調劑記錄等，并提供100例以上臨床病歷原始記錄和療效總結報告。（七）詳細的配制工藝及工藝研究資料。包括工藝路線、所有工藝參數、設備、工藝研究資料及文獻資料。1、配制工藝研究應根據臨床需要、傳統用藥經驗、處方組成及劑型特點，結合生產實際等進行設計，力求做到工藝合理、可行、穩定、可控。2、每個工藝步驟的研究均應提供試驗方法、試驗結果、試驗小結、確定的工藝步驟及其參數，需同時提供詳細的設備清單。3、公示的工藝路線以圖表形式表示，應包括所有的配制流程，可不體現具體的工藝參數。4、配制工藝研究一般包括中藥原料的來源與前處理、提取工藝研究、制劑成型工藝研究、中試研究。5、已取得批準文號且完成醫療機構制劑再注冊和標準整頓工作的傳統中藥制劑，僅需提供批準的工藝規程。（八）質量研究的試驗資料及文獻資料1、制劑質量研究的內容應全面、科學、規范，質量研究的具體項目、檢測方法、驗證內容應參照現行版《中國藥典》及相關通則，既要考慮一般性要求，又要有針對性地研究并設定檢測項目和限度，盡可能選擇先進的方法，使質量研究的內容能充分反映制劑的特性及質量的變化。微生物方法學驗證報告一并提交。2、質量研究必須在處方固定、理化性質研究基本明確、原輔料來源準確、制備工藝穩定的基礎上進行，需對3批中試以上規模樣品進行質量研究。3、應對制劑處方中的全部藥味進行鑒別研究，列入標準正文中定性鑒別藥味數可根據具體情況確定，一般不少于處方藥味的1/3。4、制劑質量標準應根據試驗研究的結果，確定專屬性強、重現性好的項目和方法列入質量標準，并附相關照片、圖譜及文獻等。未收入制劑內控質量標準正文中的鑒別、檢查等項目的試驗數據，應將詳細的實驗條件、方法和結果等歸納在質量研究資料中。（九）內控制劑標準及起草說明。1、制劑內控質量標準應有效控制制劑質量，檢測方法應進行方法學驗證，具有科學性、重現性和可行性。2、制劑的內控質量標準正文草案應當符合現行版《中國藥典》的格式。起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查和限定范圍等的制定依據。應提供相應的真實、原始的圖譜、照片等資料。3、已取得批準文號且完成醫療機構制劑再注冊和標準提高工作的傳統中藥制劑，僅需提供批準的質量標準。（十）制劑的穩定性試驗資料傳統工藝配制中藥制劑的穩定性試驗一般包括加速試驗和長期試驗。應采用中試或中試以上規模的3批樣品，以能夠代表規模生產條件下的產品質量，所用包裝材料和封裝條件與擬使用包裝一致。穩定性研究試驗設計應根據不同的研究目的，結合藥材的性質、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行，參照《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》執行。（十一）連續3批樣品的自檢報告書應提供連續3批中試或生產規模樣品按內控質量標準進行檢驗的檢驗報告書。未取得《醫療機構制劑許可證》或《醫療機構制劑許可證》無相應制劑劑型的醫療機構，應當提供受委托配制單位出具的連續3批制劑樣品的自檢報告。原、輔料的來源及質量標準，包括藥材的基原及鑒定依據、前處理、炮制工藝、有無毒性等。1、提供處方中所有藥材的來源、質量標準、檢驗報告及購貨發票等證明性文件復印件。明確中藥飲片來源藥材的基原及鑒定依據、前處理、炮制工藝、有無毒性等。2、應列出輔料的來源并附質量標準復印件、生產商檢驗報告書復印件，所用輔料應符合國家藥品監督管理部門的有關管理規定。（十三）直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準包材選擇應以制劑的性質、包材的性質及制劑穩定性考核的結果為依據。應提供直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據、合法來源，并提供相應的注冊證明文件（如注冊證書復印件或核準編號或國家藥品監督管理局有關網站公示信息等）、質量標準和檢測報告書。（十四）主要藥效學試驗資料及文獻資料一般應撰寫摘要、試驗目的、試驗材料、試驗方法、試驗結果、分析評價、參考文獻等內容。如為減免應闡明理由及依據。具體研究內容參見國家藥品監督管理局發布的相關技術指導原則。（十五）單次給藥毒性試驗資料及文獻資料。單次給藥毒性試驗用以初步闡明受試制劑的毒性作用和了解其毒性靶器官，為醫療機構制劑的研發提供安全性參考信息。備案資料一般應包括實驗背景和理論基礎、實驗目的、實驗材料、實驗方法、實驗結果、分析評價、參考文獻等內容。單次給藥毒性試驗應遵守《藥物非臨床研究質量管理規范》，遵循隨機、對照、重復的基本原則進行試驗設計和開展研究工作。（十六）重復給藥毒性試驗資料及文獻資料。重復給藥毒性研究可預測受試物可能引起的臨床不良反應，包括不良反應的性質、程度、量毒關系和時毒關系、可逆性等；判斷受試物長期給藥的毒性靶器官或靶組織。備案資料一般應包括實驗背景和理論基礎、實驗目的、實驗材料、實驗方法、實驗結果、分析評價、參考文獻等內容。重復給藥毒性試驗應遵守《藥物非臨床研究質量管理規范》，遵循隨機、對照、重復的基本原則進行試驗設計和開展研究工作。大毒藥材是指國務院《醫療用毒性藥品管理辦法》(1988年)公布的28種毒性藥材和各版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、地方藥材標準中標注為大毒(或劇毒)的藥材。（十七）處方在本醫療機構具有5年以上（含5年）使用歷史的，其制劑可免報資料項目（十四）至（十六）。有下列情形之一的，需報送資料項目（十五）、（十六）：情形一：處方中含法定標準中標識有“劇毒”“大毒”及現代毒理學證明有明確毒性的藥味；情形二：處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌。說明：處方在本醫療機構具有5年以上（含5年）使用歷史的，備案醫療機構應提供相應的佐證資料。佐證資料指能夠提供在本醫療機構連續使用5年以上的文字證明資料（如醫師處方，科研課題記錄，臨床調劑記錄等），并提供100例以上臨床病歷原始記錄和療效總結報告。（十八）已取得批準文號的傳統中藥制劑申請備案的，僅需提交（一）、（四）、（五）、（七）、（九）、（十二）、（十三）項資料。（十九）、其他要求備案系統上傳文件應以資料項目為單位，應當真實、完整、規范，并保證所提交電子版與申報單位存檔紙質版資料的一致性。附件2傳統中藥制劑變更備案資料要求凡吉林省行政區域內的傳統中藥制劑涉及以下信息發生變更的，備案醫療機構應當提交變更情況說明及相關證明文件、研究資料，向原備案部門進行備案變更：一、需向原備案部門進行備案變更的事項1.變更中藥材標準、中藥飲片標準或者炮制規范。2.變更配制工藝（含輔料）。3.變更直接接觸制劑的包裝材料和容器。4.變更制劑內控質量標準。5.變更配制地址。6.變更委托配制單位。7.增加功能主治。8.變更用法用量。9.變更制劑規格。10.變更說明書安全性內容。11.改變制劑的有效期。12.其他。二、變更備案資料項目及其說明變更傳統中藥制劑備案的，應提交以下資料：（一）登錄備案系統，按變更情形選擇變更項目，在線填寫《變更備案表》，提交上傳。（二）證明性文件：1.《醫療機構執業許可證》復印件、《醫療機構制劑許可證》復印件；2.未取得《醫療機構制劑許可證》或《醫療機構制劑許可證》無相應制劑劑型的醫療機構還應當提供以下資料：（1）委托配制中藥制劑雙方簽訂的委托配制合同復印件；（2）制劑受托配制單位的《醫療機構制劑許可證》或《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范認證證書》復印件。3.申請單位可以委托符合要求的其他單位進行制劑的研究工作，備案時應當提供與被委托方簽訂的委托研究合同以及受托單位合法資質證明。（三）根據不同變更備案事項分別提供下列資料：1.變更中藥材標準、中藥飲片標準或者炮制規范，應說明變更的理由、變更的具體情況、變更的必要性和合理性；提供變更前后的中藥材標準、中藥飲片標準或者炮制規范，以及標準的對比、評估及文獻資料；提供變更前后的制劑質量對比研究的試驗資料及文獻資料。2.變更配制工藝（含輔料），應說明變更的理由、變更的具體情況、變更的必要性和合理性；提供變更所涉及的配制工藝對比研究與驗證資料；涉及制劑內控質量標準改變的，提供變更前后內控質量標準及其相關研究資料；提供穩定性試驗資料、輔料的來源及內控質量標準及起草說明和3批樣品的自檢報告書。3.變更直接接觸制劑的包裝材料和容器，應說明變更的理由、變更的具體情況、變更的必要性和合理性；提供變更前后包裝材料的質量標準、注冊證書復印件（或登記號）；提供變更前后包裝材料相關特性的對比數據，如對水蒸氣的滲透能力、包裝容器情況等；提供變更后3批樣品的自檢報告書；提供穩定性研究資料，包括