個體化藥物基因檢測應用20.藥物基因檢測5281藥物基因組學的概念2北京精準醫學服務平臺3藥物基因檢測應用示例4

總結目錄20.藥物基因檢測5281藥物基因組學的概念20.藥物基因檢測528藥物治療效果的差異性

相同病癥相同治療藥物相同劑量毒副反應治療作用不起藥效常見臨床藥物治療有效率哮喘、糖尿病、抑郁癥等

<60%丙肝、骨質疏松、風濕性關節炎<50%抗腫瘤藥物<24%藥物治療的個體差異現象無法用傳統藥動學和藥效學解釋20.藥物基因檢測528藥物基因組學藥物基因組學是“藥物反應”的基因組學，以藥物遺傳多態性為基礎，從基因組整體角度研究藥物與遺傳的關系，主要以藥物效應和安全性為目標，研究各種基因突變與藥效與安全性之間的關系，其目的是建立基于評價疾病易感性和選擇藥物治療方案的個體化患者特征的遺傳變異標志。藥代動力學：研究藥物在體內吸收、分布、代謝和排泄規律（確定給藥劑量和間隔時間的依據)。藥效動力學：研究藥物對機體的作用、作用規律和作用機制。精準治療：從基因組出發，研究藥物與基因組結構之間的關系，指導臨床用藥，達到個體化治療目標。20.藥物基因檢測52859%藥物不良反應與基因變異相關。JAMA,2001;286:2270-2279藥物療效和毒性的個體差異基因檢測基因變異

(單核苷酸多態性-SNP）藥物代謝酶藥物轉運體藥物靶點藥代動力學藥效動力學20.藥物基因檢測528數據庫支持PharmGKB20.藥物基因檢測528臨床藥物基因組學實施聯盟20.藥物基因檢測528現狀至2017年4月5日，各國基因相關藥物達251個美國223個，歐盟92個，日本53個，加拿大109個20.藥物基因檢測528現狀我國2012版臨床藥學重點專科評分標準中，均要求三甲醫院開展基于藥物基因檢測的個體化藥學服務。

SFDA已經更改很多藥品的說明書，除了靶向藥物以外，普通化學藥物，如得理多（卡馬西平）等，已經在說明書中明確標示：HLA-B1502基因陽性者，禁止使用卡馬西平。20.藥物基因檢測528現狀20.藥物基因檢測528現狀20.藥物基因檢測528廣東省現狀2017年廣東省高水平醫院建設標準中，在藥學部的服務能力評分指標中明確提出：用藥相關基因檢測人數≥600，品種數≥6，基因個體化治療方案設計例數≥300。20.藥物基因檢測52820.藥物基因檢測528廣東省藥學會設立精準用藥研究基金20.藥物基因檢測5282北京精準醫學服務平臺20.藥物基因檢測528檢測原理A寡核苷酸探針：3’端接有熒光素（紅圈），5’端接有淬滅基團（紅點）未雜交時，成自身環狀，不發出熒光。35Q+A35=T模板G有特異核酸SNP位點的模板雜交后，探針打開，淬滅基團遠離熒光素，發出熒光20.藥物基因檢測528檢測原理由于測序探針是熒光素標記的，利用熒光檢測設備即可直接檢測雜交染色的結果，熒光檢測儀高靈敏地捕捉雜交測序熒光信號的變化，從而完成目標序列的精準檢測，由此形成了新一代雜交測序，即數字熒光分析雜交/原位雜交熒光染色脫氧核糖核酸測序（簡稱“數字熒光分子雜交/雜交測序技術”）體系。該技術要求更多的模板核酸（要求不低于10000拷貝）才能完成測序，但不需要通過PCR環節。20.藥物基因檢測528臨床基因檢測技術對比探針雜交采集標本提取基因組DNA/RNAPCR擴增顯色/掃描電泳檢測純化PCR產物基因芯片焦磷酸測序雙脫氧標記毛細管電泳焦磷酸測序雙脫氧測序、SangerRT-PCR實時熒光PCR血液標本白細胞染色體核型分析或雜交測序（系統自動完成）數字熒光分子雜交和雜交測序出現污染的高風險環節低風險環節避開PCR環節，前處理簡單*金標準20.藥物基因檢測528熒光分子雜交獨特優勢1.不怕污染:少量的異源DNA污染的信號很低，不會影響測序準確性。例如500拷貝的異源DNA污染，在PCR擴增中絕對是災難級的，但在雜交測序中，異源信號的強度不到總信號強度的10%，則可以作為本底信號而被消除；2.簡便：雜交測序沒有繁瑣的標本DNA提取和PCR擴增產物提取環節，將臨床標本簡單處理即可進行雜交測序，因此測序速度非常快，從拿到臨床標本算起，約3小時即由檢測儀自動報告測序結果。20.藥物基因檢測528準確性該技術初期對進行方法學準確性驗證。與Sanger法進行比較，一致性為99%。20.藥物基因檢測528可檢測藥物：心腦血管科：氯吡格雷、阿司匹林、華法林、他汀類、硝酸甘油、ACE-I類、美托洛爾、葉酸、卡馬西平、苯妥因等。腫瘤科：嘧啶類、鉑類、紫杉醇、伊立替康、他莫昔芬、甲氨蝶呤等。心理科：氯氮卓、氯氮平、奧氮平、氟西汀、文拉法辛、西酞普蘭、阿米替林、依地普侖等。消化科：PPI類、環孢素A、硫唑嘌呤、呋塞米和螺內酯等。呼吸科：吸入性糖皮質激素、短/長效β受體激動劑、伏立康唑等。內分泌科：磺脲類、二甲雙胍和胰島素等。婦產科：葉酸(胎兒神經管發育異常、習慣性流產等）。風濕免疫科/腎內科/血液科：他克莫司、環磷酰胺、別嘌醇、硫唑嘌呤等。........20.藥物基因檢測528開展情況至2016年底，覆蓋醫院284家。20.藥物基因檢測528廣東開展示例南方醫院：卡馬西平、苯妥英鈉、磷苯妥因、奧卡西平、巰嘌呤、硫唑嘌呤、糖皮質激素沖擊、甲氨蝶呤、氯吡格雷、阿司匹林、華法林、他克莫司、別嘌醇、環磷酰胺、阿糖胞苷、奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、葉酸、新生兒自閉癥、孕中及產后抑郁、胎兒神經發育異常、習慣性流產、人工受精。中山孫逸仙紀念醫院：卡馬西平、巰嘌呤、硫唑嘌呤、別嘌醇、奧美拉唑、糖皮質激素沖擊、甲氨蝶呤、他克莫司、環孢素、腎移植排斥風險、霉酚酸、丙戊酸、環磷酰胺、替莫唑胺、抗胸腺細胞球蛋白ATG。中大五院：氯吡格雷、華法林、阿司匹林、他汀、伏立康唑、環孢素、他克莫司、糖皮質激素、奧氮平、氯氮平、奮乃靜、利培酮、文拉法辛、丙戊酸、別嘌醇、乙醇風險等。......20.藥物基因檢測528檢測操作分子診斷檢測樣本：1、血液樣本2、組織樣本血液樣本：2～3ml靜脈全血（EDTA抗凝紫管）白細胞富集耀金分測序反應耀金保個體化藥學基因檢測主要步驟20.藥物基因檢測528條件支持該項目污染小，實驗室要求為通風通水的普通實驗室條件即可，不需要PCR認證實驗室。我院開展此項新技術、新項目需新添置的設備1、熒光分析儀2、離心機3000R/M3、冰箱4、普通PC機5、移液槍*36、打印機開展此項新技術、新項目所需新購置的試劑1、耀金分

（耀金寶等為贈送）20.藥物基因檢測528檢測操作1、血液樣本：2-3ml靜脈全血(不需空腹)，使用一次性真空抽血管（EDTA抗凝紫帽管）采集，于4℃低溫保存，保存時間不宜超過24h。2、使用預處理液NH4CL裂解紅細胞，離心，獲得白細胞。2、將白細胞溶解到耀金寶中，再取1.5微升，加入耀金分試劑管中。3、將加入了白細胞裂解液的耀金分試劑，放置入熒光檢測儀中。4、熒光檢測儀自動完成染色體核型分析和基因序列測定。5、熒光檢測儀在2.5小時內自動報告基因型結果。6、藥師解讀報告，給出個體化用藥建議。20.藥物基因檢測5283藥物基因檢測應用示例20.藥物基因檢測528氯吡格雷基因檢測20.藥物基因檢測528氯吡格雷氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑。可用于防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發癥。20.藥物基因檢測528氯吡格雷代謝路徑20.藥物基因檢測52820.藥物基因檢測528CYP2C19的中國人特異性

CYP2C19的表型多態性有明顯的種族差異

白種人，弱代謝者發生率僅為3％

韓國人，弱代謝者發生率為13％

津巴布韋黑人中，弱代謝者發生率僅約4％

中國人，弱代謝者發生率為15％-17％付良青.國外醫學藥學分冊,2001.28(2):74-7820.藥物基因檢測52820.藥物基因檢測528PON120.藥物基因檢測52820.藥物基因檢測52820.藥物基因檢測528臨床數據分析成果分享20.藥物基因檢測528臨床數據分析成果分享20.藥物基因檢測5284