磷酸奧司他韋顆粒以下內容僅供參考，請以藥品包裝盒中的說明書為準妊娠：C哺乳：慎用兒童：1歲以下慎用核準日期：2006年06月09日修改日期：2007年10月18日修改日期：2008年07月08日修改日期：2009年06月24日修改日期：2015年01月04日修改日期：2015年06月30日修改日期：2015年12月30日磷酸奧司他韋顆粒說明書【藥品名稱】通用名稱：磷酸奧司他韋顆粒英文名稱：OseltamivirPhosphateCapsules漢語拼音：LinSuanAoSiTaWeiKeli【成份】本品主要成份為磷酸奧司他韋。【性狀】本品為白色或類白色顆粒。【適應癥】1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療（磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多）。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。【規格】15mg（以奧司他韋計）；25mg（以奧司他韋計）【用法用量】本品用溫開水完全溶解后口服。磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。流感的治療在流感癥狀開始的第一天或第二天（理想狀態為36小時內）就應開始治療。劑量指導成人和青少年磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。兒童對1歲以上的兒童推薦按照下列體重-劑量表服用體重推薦劑量（服用5天）<15kg30毫克,每日2次>15-23kg45毫克,每日2次>23-40kg60毫克,每日2次>40kg75毫克,每日2次流感的預防磷酸奧司他韋用于與流感患者密切接觸后的流感預防時的推薦口服劑量為75毫克，每日1次，至少7天。同樣應在密切接觸后2天內開始用藥。磷酸奧司他韋用于流感季節時預防流感的推薦劑量為75毫克，每日1次。有數據表明連用藥物6周安全有效。服藥期間一直具有預防作用。特殊人群用藥指導腎功能不全患者流感治療：對肌酐清除率大于30毫升/分鐘的患者不必調整劑量。對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患者，推薦使用劑量減少為每次75毫克，每日1次。共5天。不推薦將磷酸奧司他韋用于肌酐清除率小于10毫升/分鐘的患者和嚴重腎功能衰竭、需定期進行血液透析或持續腹膜透析的患者。無腎功能衰竭兒童的用藥劑量資料（見【藥代動力學】和【注意事項】）。流感預防：對肌酐清除率大于30毫升/分鐘的患者不必調整劑量。對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患者推薦劑量降低為磷酸奧司他韋75毫克隔日1次或每日30毫克。不推薦用于終末期腎功能衰竭的患者，包括慢性定期血液透析、持續腹膜透析或肌酐清除率小于10毫升/分鐘的患者（見【藥代動力學】）。肝功能不全患者：用于輕中度肝功能不全患者（Child-PughscoreW9）治療和預防流感時不需要調整劑量。【不良反應】臨床研究經驗成人治療試驗在成人流感治療的III期臨床試驗中，共有1887名患者參加試驗，分別接受安慰劑、75毫克磷酸奧司他韋和150毫克磷酸奧司他韋治療，報告的不良事件中發生率最高的是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在第一次服藥時發生。絕大多數的情況下沒有導致患者停用研究藥物。在推薦劑量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于惡心中途退出試驗，另有3名患者因為嘔吐中途退出試驗。在成人III期臨床試驗中，一些不良事件的發生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組高。發生率21%的不良事件如表1所示。這些數據總結了鍵康的年輕人和高危患者（指流感并發癥的發生風險高的人群，例如年老患者、患有慢性心臟病或者呼吸道疾病的患者）。無論是否與藥物有關，磷酸奧司他韋組比安慰劑組發生率高的不良反應包括惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠和頭暈。表1.奧司他韋75毫克、每日2次治療自然獲得性流感肘發生率21%不良事件總結*包括了流感治療試驗中服用奧司他韋75毫克、每日2次的患者中所有發生率21%的不良事件。總的來看，高危患者中不良反應的發生率與健康成年人的發生率相似。流感預防的試驗總共3434人參加了III期流感預防的試驗，包括青年、成人和老年人，其中1480人服用了推薦劑量的奧司他韋75毫克每目1次、共6周。雖然服藥的時間很長，但與流感治療的試驗相比不良事件的發生率相似（見表1）。在流感預防的試驗中下列不良事件的發生率在服用磷酸奧司他韋組高于安慰劑組，也高于流感治療試驗中相應的不良事件發生率：疼痛、流涕、消化不良和上呼吸道感染。但是這些不良事件在磷酸奧司他韋組和安慰劑組的相差不到1%。老年人在服用磷酸奧司他韋和安慰劑的安全性方面與年齡較小的人群相比差別無臨床意義。兒童中的治療試驗在奧司他韋治療流感的III期臨床試驗中，共有1032名1-12歲患兒參加試驗，包括698名無基礎疾病的1-12歲患兒和334名有哮喘病史的6-12歲患兒。共有515名兒童接受了奧司他韋口服混懸液治療。患兒中發生率21%的不良事件如表2所示。報告發生率最高的不良事件是嘔吐，其他比較常見的不良事件是腹痛、鼻衄、耳痛和結膜炎。這些不良事件一般只出現一次，繼續服藥也可緩解。大多數情況下不會導致停止治療。表2.奧司他韋治療兒童自然獲得流感的III期臨床試驗中發生率21%的不良事件上市后經驗皮膚和皮下組織改變：有極少病例報告出現過敏反應，中毒性表皮壞死，Stevens-Johnson綜合征，多形性紅斑，發紅（皮疹），皮炎和大皰疹。肝臟和膽道：有極少病例報告有流感樣疾病的患者出現了肝炎和肝酶升高。有個案報道出現了胰腺炎、血管性水腫、喉部水腫、支氣管痙攣、面部水腫、嗜酸粒細胞升高、白細胞下降和血尿。如果患者出現類似反應。應停用奧司他韋并及時就醫。【禁忌】對本品的任何成分過敏者禁用。【注意事項】自磷酸奧司他韋上市后，陸續收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監測。尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。奧司他韋對13歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚未確定。在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不確定。在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發癥發生率無差別。磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社區出現了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患者，用于治療和預防的推薦劑量應做調整。磷酸奧司他韋不推薦用于肌酐清除率小于10毫升/分鐘的患者，和嚴重腎功能衰竭需定期進行血液透析和持續腹膜透析的患者（見【藥代動力學】和【用法用量】）。無腎功能衰竭兒童的藥物劑量的資料。沒有觀察到藥物對患者駕駛車輛或者操縱機械的能力產生影響。但是必須考慮流感本身可能造成的影響。【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠對大鼠和家兔進行的動物生殖研究中。沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現未斷奶幼鼠的生長遲滯，產程也延長。在對大鼠進行的生育和生殖毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力產生影響。大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露約為母鼠、母兔的15?20%。對于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無足夠的數據，因此不可能評價磷酸奧司他韋導致胎兒畸形或胎兒毒副反應的潛在可能性。因此只有在預期利益大于潛在危險時妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋。哺乳對哺乳期大鼠，奧司他韋和其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）可從乳汁中分泌。目前尚不知奧司他韋和其活性代謝產物會不會從人乳中分泌。由動物試驗數據初步推斷，估算人乳中每日約有0.01毫克奧司他韋，0.3毫克活性代謝產物。因此只有在對哺乳母親的預期利益大于對嬰兒的潛在危險時才可服用磷酸奧司他韋。【兒童用藥】用藥劑量參見【用法用量】。磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。【老年用藥】用于老年患者治療和預防時劑量不需要調整（見【藥代動力學】）。【藥物相互作用】與流感疫苗的相互作用：尚無磷酸奧司他韋和減毒活流感疫苗相互作用的系統評估。但由于兩者之間可能存在相互作用，除非臨床需要，在使用減毒活流感疫苗兩周內不應服用磷酸奧司他韋，在服用磷酸奧司他韋后48小時內不應使用減毒活流感疫苗。因為磷酸奧司他韋作為抗病毒藥物可能會抑制活疫苗病毒的復制。三價滅活流感疫苗可以在服用磷酸奧司他韋前后的任何時間使用。藥理學和藥代動力學研究數據表明，磷酸奧司他韋和其它藥物之間基本上沒有顯著的具有臨床意義的相互作用。磷酸奧司他韋被主要分布在肝臟的酯酶迅速轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。文獻中很少報道有與競爭酯酶有關的藥物相互作用。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結合率提示不可能發生與蛋白結合相關的藥物相互作用。體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸轉移酶的良好底物（見【藥代動力學】）。與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機制。西咪替丁是細胞色素P450同工酶的非特異性抑制劑，且能夠與堿性或者陽離子物質競爭腎小管分泌，但對奧司他韋或其活性代謝產物的血漿濃度無影響。因此，臨床上與胃內pH（抗酸劑）改變相關的和與腎小管分泌途徑競爭清除相關的藥物相互作用均不可能發生。但是尚無磷酸奧司他韋與抗酸劑相互作用的體內研究。與腎小管競爭分泌相關的藥物相互作用不可能有重要的臨床意義，因為大部分藥物的安全范圍較寬，磷酸奧司他韋活性代謝產物的排泄有腎小球濾過和腎小管分泌兩個途徑，而且這兩個途徑的清除能力是很大的。但與同樣由腎臟分泌且安全范圍窄的藥物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。與丙磺舒合用，由于腎臟腎小管分泌的能力下降，導致活性代謝產物的機體利用度提高2倍。但由于活性代謝產物的安全范圍很寬。與丙磺舒合用時不需要調整藥物劑量。與阿莫西林合用時不會改變兩藥的血漿濃度，表明陰離子途徑消除的競爭作用不顯著。上市后的監測中有個案報道與更昔洛韋有相互作用，后者也通過腎小管分泌。與撲熱息痛（對乙酰氨基酚）合用，奧司他韋和其活性代謝產物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。同時服用奧司他韋（75毫克，每日2次，共4天）和阿司匹林（單劑900毫克）未發現奧司他韋、其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）或阿司匹林的藥代動力學參數發生改變。同時服用奧司他韋（單劑150毫克）和單劑含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸藥物或單劑含有碳酸鈣的抗酸藥物未發現奧司他韋和其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的藥代動力學參數發生改變。在流感治療和流感預防的III期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，如ACE抑制劑（依那普利，卡托普利），噻嗪類利尿劑（芐氟噻嗪），抗生素（青霉素，頭孢菌素，阿奇霉素，紅霉素，強力霉素），H2受體阻滯劑（雷尼替丁，西咪替丁），B受體阻滯劑（心得安），黃瞟吟類（茶堿），擬交感神經藥（偽麻黃堿），阿片類（可待因），類固醇激素。吸入性支氣管擴張刑和止痛劑（阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛）。磷酸奧司他韋與這些藥物合用時沒有觀察到不良事件或使其發生率改變。【藥物過量】目前尚無藥物過量的報道。估計急性藥物過量最可能表現為惡心，伴隨或不伴隨嘔吐。研究表明，給6位健康志愿者單劑服用高達1000毫克的磷酸奧司他韋后，1位志愿者發生惡心。另一位志愿者連續2天發生嘔吐。【臨床實驗】對自然獲得的流行性感冒的研究成人流感的治療1997-1998年冬季流感流行時在北半球進行了III期臨床試驗，患者在出現癥狀的40小時內接受磷酸奧司他韋治療。這些試驗中，97%患者為甲型流感，3%為乙型流感。結果顯示磷酸奧司他韋能縮短臨床上流感相關的癥狀和體征，病程縮短32小時。在確診為流感的患者中，服用磷酸奧司他韋流感患者的疾病嚴重程度較服用安慰劑減輕38%。而且磷酸奧司他韋治療能使健康年輕人發生流感并發癥并且需要抗生素治療的幾率降低約50%，這些并發癥包括支氣管炎、肺炎、鼻竇炎和中耳炎。在這些III期臨床試驗中，磷酸奧司他韋抗病毒活性的次要療效指標也明確證實了其療效，即能縮短排出病毒的時間和病毒滴度的曲線下面積。一項老年人的治療研究數據顯示，磷酸奧司他韋治療（75毫克，每日2次，連用5天）能縮短中位疾病持續時間，與對年輕人的治療結果相似。在另一項研究中，13歲以上合并有慢性心臟或聞呼吸遣疾贏的流感患者接受磷酸奧司他韋或安慰劑治療。結果發現兩組所有癥狀緩解的中位時間無明顯差別，但磷酸奧司他韋治療組發熱的時間縮短了約1天，2天和4天時排出病毒患者的比例也明顯下降。磷酸奧司他韋的安全性在高危人群和普通人群之間無差別。兒童流感的治療在流感在人群中流行時開展了一項雙盲安慰劑對照的研究，共入組了695例1至12歲兒童（平均年齡5.3歲），均有發熱（體溫大于37.8度）加上咳嗽或流涕的癥狀。本試驗中69%的流感感染為甲型流感，31%為乙型流感。癥狀出現后48小時內給予磷酸奧司他韋治療。與安慰劑組相比，磷酸奧司他韋治療能使病程（定義為咳嗽和鼻充血癥狀緩解、體溫正常和恢復正常的健康和活動）縮短35.8小時。服用磷酸奧司他韋的兒童出現急性中耳炎的比例較安慰劑組減少40%。對5歲以上兒童的亞組分折顯示，與安慰劑組相比較，磷酸奧司他韋組的中耳炎發生幾率下降56%，抗生素的使用比率下降40%。磷酸奧司他韋組兒童恢復正常的健康和活動的時間較安慰劑組提前約2天。成人和青少年的流感預防磷酸奧司他韋預防自然獲得甲型和乙型流感的作用在以下3個III期臨床試驗中得到驗證。密切接觸流感患者后的短期預防對生活在同一家庭而接觸流感患者的成人和青少年(大于13歲)進行了磷酸奧司他韋預防流感的III期臨床試驗。在生活在同一家庭的流感患者(377例)出現癥狀后2天內，962例流感密切接觸者接受磷酸奧司他韋預防流感，每次75毫克，每天1次，共7天。將家庭成員中經病毒學證實為流感的密切接觸人群納入統計分析。安慰劑組接觸人群中12%(24/461)出現了臨床上的流感感染，而磷酸奧司他韋組接觸人群中僅1%(2/294)出現了臨床上的流感感染，即接觸人群中流感的發生率下降了92%。流感流行時的季節性預防在一項雙盲安慰劑對照試驗中，研究對象為18-56歲未接種流感疫苗的健康人群，結果顯示磷酸奧司他韋預防(75毫克每天1次。共42天)的人群1.2%(6/520)出現了臨床流感感染。而安慰劑組人群4.8%(25/519)出現了臨床流感感染。本試驗中人群均無流感密切接觸。另一項雙盲安慰劑對照的試驗在老年療養院中進行，在試驗期間80%的研究對象接種過流感疫苗。在31個參加試驗的療養院中有9個出現了流感感染的病例。在這些療養院中，磷酸奧司他韋預防(75毫克每天1次。共42天)的老年人群0.4%(1/276)發生了流感。而安慰劑組的老年人群4.4%(12/272)發病。安慰劑預防組發病的12例中有11例之前接種了流感疫苗。本試驗中流感繼發的支氣管炎、肺炎和鼻竇炎的發生率顯著下降了86%。這些III期臨床試驗結果顯示磷酸奧司他韋可明顯降低病毒排出的時間。成功阻止病毒在家庭內傳播。高危人群的流感治療在老年人群(大于等于65歲)和合并有慢性心臟或和/呼吸道疾病的人群因流感接受磷酸奧司他韋治療后，疾病的中位持續時間無明顯縮短。但磷酸奧司他韋治療組患者發熱的時間縮短了約1天。對老年流感患者，磷酸奧司他韋治療較安慰劑能減少需抗生素治療的下呼吸道并發癥(主要是支氣管炎)的發生率，分別為磷酸奧司他韋組12%(29/250)和安慰劑組19%(52/268)(p=0.0156)。對合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的流感患者，需抗生素治療的下呼吸道并發癥的發生率分別為磷酸奧司他韋組14%(16/118)和安慰劑組17%(22/133)，組間無統計學差異（p=0.5976）。病毒神經氨酸酶敏感性的降低在自然獲得性流感的臨床試驗中，0.34%（4/1177）的成人和青少年及4.5%（17/374）的1-12歲兒童中出現一過性甲型流感病毒的神經氨酸酶對奧司他韋羧酸鹽的敏感性下降。在細胞培養和臨床試驗中均未發現乙型流感病毒的神經氫酸酶對奧司他韋羧酸鹽的敏感性下降。體外實驗發現扎那米韋耐藥的流感突變株和奧司他韋耐藥的流感突變株有交叉耐藥。臨床中未發現足夠的證據證實有奧司他韋耐藥或交叉耐藥。目前的流感預防的臨床試驗中，包括流感接觸后預防（7天）和季節性預防（42天）。無證據顯示應用奧司他韋會引起相關的耐藥病毒株出現。乙型流感的治療總體上15%的流感患者是乙型流感病毒感染，在各個試驗中所占的比例為1-33%。各個試驗中乙型流感患者的中位疾病持續時間在各治療組之間無顯著差別。把所有試驗中的乙型流感患者504例匯總分析，與安慰劑組相比，奧司他韋可以使所有癥狀的持續時間縮短0.7天（95%可信區間為0.1-1.6天，p=0.022）,使發熱、咳嗽和流涕的持續時同縮短1天（95%可信區間為0.4-1.7天，pVO.OOl）。藥理毒理】磷酸奧司他韋是其活性代謝產物的藥物前體，其活性代湖產物（奧司他韋羧酸鹽）是選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑。神經氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶，其活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放和感染性病毒在人體內進一步播散至關重要。磷酸奧司他韋的活性代澍產物能囂抑制甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶活性。在體外對病毒神經氨酸酶活性的半數抑制濃度低至納克水平。在體外觀察到活性代謝產物抑制流感病毒生長，在體內也觀察到其抑制流感病毒的復制和致病性。本品通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。對自然獲得的和實驗室性流行性感冒進行的研究顯示：應用磷酸奧司他韋并沒有影響人體對感染產生正常的體液免疫反應。對滅活疫苗的抗體反應并沒有受磷酸奧司他韋治療的影響。【藥代動力學】吸收口服給藥后，磷酸奧司他韋在胃腸道被迅速吸收，經肝臟或鬧腸壁酯酶迅速轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。至少75%的口服劑量以活性代謝產物的形式進入體內循環。相對于活性代謝物，少于5%的藥物以藥物前體的形式存在。活性代謝產物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進食影響（見【用法用量】）。分布人體內活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的平均分布容積（Vss）約為23升。對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性代謝產物可以到達所有流感病毒感染的部位。研究顯示，口服磷酸奧司他韋后其活性代謝產物在肺、支氣管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和氣管中均可達到抗病毒的有效濃度水平。活性代謝產物與人血漿蛋白的結合可以忽略不計（約為3%）。代謝磷酸奧司他韋由主要位于肝臟和腸壁的醋酶幾乎完全轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。磷酸奧司他韋或其活性代謝產物都不是主要細胞色素P450同工酶的底物或抑制劑，所以不會因為對這些酶競爭而引發藥物間相互作用。清除吸收的奧司他韋主要通過轉化為活性代謝產物而清除 （〉90%）。活性代謝產物不再被進一步代謝，而是由尿排泄。活性代謝產物達到峰濃度后，血漿濃度下降半衰期為6?10小時。超過99%的活性代謝產物由腎臟排