帕米膦酸二鈉主要內容1、雙膦酸鹽的發展2、帕米膦酸二鈉介紹3、帕米膦酸二鈉的作用機制4、帕米膦酸二鈉的發展5、第三代雙膦酸鹽介紹2024/1/4山東新魯醫藥有限公司雙膦酸鹽的發展

自從1969年Fleisch報道了雙膦酸鹽類化合物可作用于羥基磷灰石結晶的過程，在體內、體外均具有抑制骨重吸收作用以來，至今人類已合成出雙膦酸鹽類化合物約300多個（不計鹽及多晶型物），并有多個產品上市。雙膦酸鹽類藥物現在已經成為腫瘤性惡性高鈣血癥、腫瘤骨轉移的骨質疏松癥、變形性骨炎的主要治療藥物，也是國際上藥物研究的熱點之一。

2024/1/4山東新魯醫藥有限公司雙膦酸鹽的分類第一代的依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉第二代的阿侖膦酸鈉、帕米膦酸鈉第三代的伊班膦酸鹽、唑來膦酸、替魯膦酸鈉、利塞膦酸鈉、奧帕膦酸鈉2024/1/4山東新魯醫藥有限公司依替膦酸－第一個上市的雙磷酸鹽1977年正式上市，用于治療骨質疏松癥、惡性腫瘤高鈣血癥和Paget’s病不足：抗骨吸收活性弱；需要大劑量，接近其抑制正常骨礦化的劑量；長期使用導致骨軟化。2024/1/4山東新魯醫藥有限公司

帕米膦酸二鈉簡介【藥物名稱】注射用帕米膦酸二鈉【制劑規格】15mg,30mg,60mg【適應癥】惡性腫瘤并發的高鈣血癥和溶骨性癌轉移引起的骨痛。【性狀】該品為白色凍干塊狀物。【成份】該品主要成份為帕米膦酸二鈉，輔料為甘露醇，磷酸。帕米膦酸二鈉的化學名為3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸二鈉五水合物。分子式：C3H9NNa2O7P2·5H2O分子量：369.112024/1/4山東新魯醫藥有限公司帕米膦酸二鈉簡介

【不良反應】少數病人可出現輕度惡心、胸痛、胸悶、頭暈乏力及輕微肝腎功能改變等，偶見發熱反應。【禁忌】對該品或其他雙膦酸類藥物有過敏史者禁用。【注意事項】⒈腎功能損傷或減退者慎用；⒉用于治療高鈣血癥時，應同時注意補充液體，使每日尿量達2L以上；⒊使用該品過程中，應注意監測血清鈣、磷等電解質水平；⒋該品應保存在兒童不能觸及的地方；⒌該品不得與其他種類雙膦酸類藥物合并使用。2024/1/4山東新魯醫藥有限公司帕米膦酸二鈉的市場推廣惡性腫瘤并發的高鈣血癥（80-100%）溶骨性骨轉移引起的骨痛骨折（25-46%)防治原發性骨質疏松癥和骨質愈合

2024/1/4山東新魯醫藥有限公司癌癥常見的轉移方式

腦轉移主要癥狀是頭痛，惡心、嘔吐，失語，復視，眩暈，耳鳴，癲癇樣發作，記憶力減退，一側肢體無力或癱瘓，共濟失調，發音障礙，精神癥狀如性格變化，焦慮不安。骨轉移骨轉移是肺癌最常見的轉移性癌。晚期腫瘤患者中骨轉移發生率約為20%～95%,僅次于肺和肝。轉移的部位以肋骨、脊椎骨、髂骨為多見。其次為骨盆、肢體骨、顱骨等。大多為溶骨性破壞，小細胞癌及多數腺癌為成骨性破壞。肝轉移腎上腺轉移肺轉移2024/1/4山東新魯醫藥有限公司骨轉移概述骨轉移癌：是指原發于某器官的惡性腫瘤，大部分為癌，少數為肉瘤，通過血液循環或淋巴系統，轉移到骨骼所產生的繼發腫瘤。轉移瘤的骨破壞形式大多為溶骨型，少數為成骨型或二者兼有（混合型）2024/1/4山東新魯醫藥有限公司骨轉移的發生機制“種子和土壤”學說種子——腫瘤細胞；土壤——骨組織骨轉移癌一般是由血行播散而來2024/1/4山東新魯醫藥有限公司骨轉移的發生機制腫瘤細胞向骨組織浸潤和轉移是一系列復雜而有序的過程：腫瘤細胞在骨轉移病灶形成之前,需通過趨化因子系統、整合素家族以及基質金屬蛋白酶家族(MMPs)等眾多細胞因子的趨化、侵襲及粘附作用,從原發灶部位到達骨組織。腫瘤細胞到達骨組織微環境后,與骨組織各自所分泌細胞因子相互作用,破壞正常骨組織中成骨細胞/破骨細胞平衡,從而導致骨轉移。2024/1/4山東新魯醫藥有限公司骨轉移的發生機制種子：腫瘤細胞發生轉移首先必須在原發灶處增殖后脫落,該過程可能與細胞黏附分子的缺失有關脫落還與腫瘤細胞破壞細胞外基質有關不同腫瘤生物特性不同,所以不同黏附分子在腫瘤細胞黏附中作用大小也不同。2024/1/4山東新魯醫藥有限公司骨轉移的發生機制土壤骨轉移的常見部位是血管密布的骨干骺端，如長骨末端、肋骨和椎骨。原因：1、這些部位的骨小梁呈網狀分布，骨髓血供豐富；骨小梁與毛細血管竇緊密相鄰，為腫瘤骨轉移的形成提供了有利條件。2、骨干骺端的微血管竇密集，血管竇直徑達數百微米，血管竇中的血液流速緩慢(如小鼠顱骨靜脈血管竇的血流速度較動脈血流速度低30倍。2024/1/4山東新魯醫藥有限公司骨轉移的發生機制血流淤滯使瘤細胞與血管竇內皮細胞接觸機會增加，瘤細胞在內皮細胞表面滾動導致粘附，與血小板聚集形成瘤栓。同時，特定腫瘤細胞和血管竇內皮細胞接觸后，可引起內皮細胞的收縮，使內皮細胞間隙松弛，為瘤細胞向血管外遷移提供了空間。2024/1/4山東新魯醫藥有限公司骨轉移的發生機制盡管腫瘤細胞和血管內皮細胞的特異性粘附并向血管外浸潤是轉移的基本條件，但腫瘤轉移的發生還需腫瘤細胞向骨基質運動、粘附。據推測骨、骨髓和腫瘤細胞可產生促使瘤細胞向骨特異轉移的細胞因子及其受體，包括骨粘連蛋白、骨唾液蛋白、骨橋蛋白、趨化因子受體和整合素等2024/1/4山東新魯醫藥有限公司骨轉移的發生機制在生理條件下成骨細胞和破骨細胞間的相互調控保持骨的完整性與重塑性：成骨細胞生成新骨，同時刺激前體破骨細胞的成熟分化，生成具有骨吸收作用的破骨細胞；而破骨細胞分泌的蛋白酶和酸性物質可降解、吸收骨基質和鈣化骨，從而維持了新骨合成的平衡。2024/1/4山東新魯醫藥有限公司骨轉移的治療雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物是治療癌癥骨轉移的最常用的一類藥物，因其療效確切，副作用小而成為治療和預防癌癥骨轉移的首選方法雙膦酸鹽藥物治療癌癥骨轉移的機理主要是抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用,還可抑制破骨細胞的成熟,并且抑制成熟破骨細胞的功能和破骨細胞在骨質吸收部位的聚集；同時抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質。2024/1/4山東新魯醫藥有限公司雙膦酸鹽概述第一代雙膦酸鹽:氯屈膦酸鹽（骨膦、固令）為代表第二代雙膦酸鹽:代表藥物為帕米膦酸二鈉（阿可達、奧拓康），其抑制骨吸收的能力是依替膦酸鈉的100倍，現在是用于骨轉移的標準雙膦酸鹽。第三代雙膦酸鹽:依班膦酸鈉(艾本)和唑來膦酸（擇泰）,抗吸收能力是第一代分子的1000倍，作用強、毒性低、使用方便，更有利于病人的治療。2024/1/4山東新魯醫藥有限公司帕米磷酸二鈉作用機制2024/1/4山東新魯醫藥有限公司腫瘤C分泌破骨細胞刺激因子破骨C增殖成熟，骨質吸收溶解增加，導致骨質破壞溶骨性骨轉移并發癥骨痛、骨折釋放前列腺素、乳酸等致痛物質高鈣血癥破骨C加速骨吸收，釋放過多Ca于血液中，腎臟無法代謝過多的Ca帕米膦酸二鈉釋放細胞因子國外帕米膦酸二鈉發展最早由諾華公司研制，阿可達19983億美元19995.88億美元20006.632億美元20017.52億美元全球暢銷藥第70位20022.56億美元（受第三代唑來膦酸研發的影響2003諾華不在主要市場銷售2024/1/4山東新魯醫藥有限公司國內帕米膦酸二鈉進展1998深圳海王（博寧）1999浙江奧托康2000骨骼肌肉類藥物醫院用藥前10名2002第2名2003第2名2004南京正大天晴（葡萄糖注射液）仁怡2005湖北午時浙江耀江2006江蘇神龍深圳信立泰常州方圓南京康海海口康力元2024/1/4山東新魯醫藥有限公司帕米的國內市場爭奪戰

國產藥低價戰洋貨合資藥品發力大上海新品種逐步占上風2024/1/4山東新魯醫藥有限公司國產藥低價戰洋貨

1996年，深圳海王藥業有限公司、浙江奧托康制藥股份有限公司均獲得了帕米膦酸二鈉原料藥和制劑的生產批準，形成了國藥夾擊進口產品主要是諾華公司的阿可達的局面。2000年，江蘇南京制藥廠也開始帕米膦酸二鈉注射液的生產。國內廠家都采取了低價競爭的策略，各公司制定的產品價格相差不大，但比諾華公司的進口產品便宜得多。2001年以前，國內產品的價格僅為進口產品的1/4左右。2001年后，諾華公司的產品價格也有了一定的調整，但仍然比國內產品的價格高出兩倍左右。依托價格優勢，國內產品的市場份額逐步擴大，而阿可達的份額不斷下降。1999年，諾華公司還占有近1/3的市場份額，到了2003年第三季度，其市場份額僅剩10%左右。近幾年來，深圳海王藥業的帕米膦酸二鈉（商品名為博寧）一直占據國內最大的市場份額，2003年其份額更是超過了3/4。浙江奧托康制藥公司的產品銷售額也超過了諾華公司，上升到第二位。

2024/1/4山東新魯醫藥有限公司合資藥品發力大上海

帕米膦酸二鈉進入國內市場以來，銷量逐步攀升，2000年進入骨骼-肌肉系統藥物醫院銷售額的前十位，2002年和2003年均在該類藥物中排名第二。從近年來的市場發展情況看，帕米膦酸二鈉的銷售額已經基本穩定，產品進入了市場成熟期。帕米膦酸二鈉在國內以治療腫瘤性惡性高鈣血癥為主，而骨質疏松癥并不是其主要用途。由于北京在腫瘤治療方面的地位，各廠家都以北京為主要市場，帕米膦酸二鈉在北京地區的銷售額遠遠大于其他城市。除北京外，廣州也是不小的市場，近兩年，帕米膦酸二鈉在天津的銷售額超過了廣州，上升到第二位，這主要是由于深圳海王藥業公司和浙江奧托康制藥公司在該地區的推廣力度加大。上海是我國藥品消費的主要城市之一，但帕米膦酸二鈉在上海地區的銷售額并不高，應該說是一個潛力較大的市場。近兩年，北京諾華公司已經開始把銷售重點向上海地區傾斜，2003年前三個季度阿可達在上海的銷售額已經僅次于北京排在第二位。2024/1/4山東新魯醫藥有限公司新品種逐步占上風

目前臨床上使用的治療高鈣血癥的雙膦酸鹽中，第一代的雙膦酸鈉還有一定的市場份額，但該類藥物臨床所用劑量較大，療效差，并可抑制鈣的重吸收可引起骨軟化，而且如果注射較快可引起腎功能損害。因此，第一代的雙膦酸鹽已經初步淡出市場。第二代的雙膦酸鹽療效雖比第一代好，但有效劑量也較大，在臨床上約30％病人出現輕度的急性反應，而且在劑量較大時胃腸道的副作用較明顯。第三代產品的優勢比較明顯，如唑來磷酸臨床劑量僅為4mg，每月使用一次，產生更明顯更長久的抑制骨質吸收作用和腫瘤骨轉移的發生度。另外唑來磷酸優于帕米膦酸鈉的長時間靜脈給藥，把帕米膦酸二鈉靜注所需的時間由2小時縮短到15分鐘，所需的臨床護理時間明顯縮短。因此，從以上情況來看，帕米膦酸二鈉在國內市場處于領先地位的時間不會太長，新產品的出現將對它產生極大的威脅。

2024/1/4山東新魯醫藥有限公司后來者居上——第三代雙膦酸鹽

第三代雙膦酸鹽是適應癥最廣的雙膦酸鹽，其中唑來膦酸依托唯一被批準用于各種腫瘤骨轉移治療的雙膦酸鹽的優勢，成為這支后起之秀中的遙遙領先著。2024/1/4山東新魯醫藥有限公司三代雙膦酸鹽的適應征比較（國內）

2024/1/4山東新魯醫藥有限公司名稱在中國獲批的適應癥循證醫學證據擇泰?

惡性腫瘤骨轉移和多發性骨髓瘤引起的骨破壞惡性腫瘤引起的高鈣血癥

010研究：乳腺癌和多發性骨髓瘤

011研究：肺癌和其他實體瘤

039研究：前列腺癌國產唑來膦酸惡性腫瘤溶骨性骨轉移引起的骨痛無國產伊班膦酸

腫瘤引起的病理性（異常）血鈣升高（高鈣血癥）MF426研究：乳腺癌骨轉移帕米磷酸注射液

惡性腫瘤并發的高鈣血癥惡性腫瘤溶骨性癌轉移引起的骨轉移性疼痛P18研究：乳腺癌溶骨性骨破壞P19研究：乳腺癌溶骨性骨破壞氯屈膦酸

靜脈用藥：惡性腫瘤引起的高鈣血癥口服給藥：治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥及骨質溶解

隨機研究（靜脈用藥）：乳腺癌骨轉移隨機研究（口服用藥）：乳腺癌骨轉移后來者居上——第三代雙膦酸鹽

第三代雙膦酸鹽是適應癥最廣的雙膦酸鹽，其中唑來膦酸依托唯一被批準用于各種腫瘤骨轉移治療的雙膦酸鹽的優勢，成為這支后起之秀中的