Pd-1抗癌免疫療法

——顛覆癌癥治療的黑科技

PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1抗體藥物的首秀TheFirstPD-1AntibodyDrug第一款PD-1抗體藥物-Keytruda(pembrolizumab)12美國前總統(tǒng)的“代言”PD-1癌癥免疫治療(2)機體抗腫瘤免疫反應概況免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細胞毒性T細胞（CTL）和CD4+輔助T細胞的激活和增值，并殺傷腫瘤細胞。血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活（抗原呈遞細胞&T細胞）T細胞遷移至腫瘤（細胞毒性T細胞）T細胞浸潤腫瘤（細胞毒性T細胞，內(nèi)皮細胞）識別腫瘤細胞（細胞毒性T細胞，腫瘤細胞）殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹突狀細胞、抗原呈遞細胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.3PD-1癌癥免疫治療(2)T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負向調(diào)節(jié)血管淋巴結(jié)腫瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)4PD-1癌癥免疫治療(2)逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細胞死亡無限復制逃避免疫清除細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.2011年《Cell》雜志上的一篇經(jīng)典綜述，總結(jié)了腫瘤細胞的十大基本特征。5PD-1癌癥免疫治療(2)免疫平衡影響腫瘤結(jié)局腫瘤誘導的免疫抑制作用，與機體抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進展的結(jié)局。腫瘤清除腫瘤進展KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.腫瘤誘導的免疫抑制抗腫瘤免疫作用6PD-1癌癥免疫治療(2)腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細胞Anti-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗劑ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.7PD-1癌癥免疫治療(2)免疫檢查點

ImmuneCheckpoint腫瘤細胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過過度表達免疫檢查點分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進腫瘤細胞的生長。免疫檢查點本是人體免疫系統(tǒng)中起保護作用的分子，起類似剎車的作用，防止T細胞過度激活導致的炎癥損傷等。免疫檢查點免疫剎車免疫逃逸PD-1癌癥免疫治療(2)免疫檢查點阻斷劑T細胞的抗腫瘤反應受到復雜的激活信號和抑制信號（”檢查點”）的平衡調(diào)控。這些信號受體是免疫治療的重要潛在靶點。阻斷抑制受體是目前的研究熱點。激活受體抑制受體——”免疫檢查點”T細胞抗腫瘤活性MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.激動型單抗阻斷型單抗9PD-1癌癥免疫治療(2)免疫檢查點阻斷劑：抗CTLA-4單抗T細胞激活T細胞激活受抑T細胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4參與免疫反應的負調(diào)節(jié)，與B7分子結(jié)合后導致誘導T細胞無反應性。阻斷CTLA-4可提高T細胞的抗腫瘤反應，如antiCTLA-4單抗Ipilimumab。ShepherdFA,etal.JThoracOncol.2011;6(10):1763-73.10PD-1癌癥免疫治療(2)免疫檢查點阻斷劑:抗PD-1/PD-L1單抗SuzanneLouiseTopalian,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3002^).PD-1主要在激活的T細胞中表達，功能是抑制細胞的激活和作用。腫瘤微環(huán)境會誘導T細胞高表達PD-1分子，而腫瘤細胞高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，抑制T細胞功能。阻斷這一通路可以部分恢復T細胞的功能，使這些細胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細胞。如antiPD-1單抗Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結(jié)腫瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈遞11PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1簡介1992年，日本京都大學本庶佑教授偶然發(fā)現(xiàn)了免疫細胞上有一個蛋白PD-1。但并沒有研究出它在免疫調(diào)節(jié)的作用。1999年到2000年間，華裔科學家陳列平和他的團隊率先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中，特別是腫瘤細胞上過度產(chǎn)生一個免疫球蛋白樣的分子，并將其命名為B7-H1（又稱PD-L1），但當時他并不知道PD-1與PD-L1的聯(lián)系。美國哈佛大學教授弗雷曼發(fā)現(xiàn)上述兩人各自發(fā)現(xiàn)的分子居然是相互反應的兩個分子，由此誕生一個免疫調(diào)節(jié)的分子信號通路，被稱作PD-L1/PD-1免疫負調(diào)節(jié)信號通路。截至到目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了5個PD-1/PD-L1抗體藥物PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1是什么？PD-1全稱程序性死亡受體1（programmeddeath1），是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。PD-L1全稱程序性死亡受體-配體1（programmedcelldeath-Ligand1），是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會對聚集在淋巴結(jié)或脾臟的外來抗原產(chǎn)生反應，促進具有抗原特異性的T細胞增生。而細胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細胞程式死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合，可以傳導抑制性的信號，減低T細胞的增生。PD-1癌癥免疫治療(2)T-細胞的免疫應答機制T細胞活化的條件（雙信號激活）信號1：TCR-Ag-MHC三元體的形成，在此過程中，CD3分子將抗原信息傳遞到細胞內(nèi)，啟動細胞內(nèi)的活化過程。信號2：CD28-B7、CD2-LFA-3、LFA-1-ICAM-1等，增強了T細胞與APC間的粘附作用；同時向T細胞傳遞協(xié)同刺激信號，使之活化并產(chǎn)生多種細胞因子(MAF、MCF、MIF、LT、IFN-γ等)。如無第二信號，則T細胞處于不應答狀態(tài)。PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1受體表達與T細胞表面和初級B細胞的表面，在這些細胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-1有兩個配體，分別是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1蛋白廣泛表達于活化T、B細胞和巨噬細胞。PD-L1與T細胞上的受體PD-1相互作用，會抑制T細胞的活化，引起T細胞凋亡，在免疫應答和負性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1/PD-L1與免疫剎車及免疫逃逸PD-1癌癥免疫治療(2)腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1，當免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1后，可以傳導抑制行信號，T細胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和向腫瘤細胞發(fā)出攻擊信號。PD-1是通過解除腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設計特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢復T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。PD-1癌癥免疫治療(2)PD-1/PD-L1抗體的治療策略TreatmentStrategyofPD-1/PD-L1AntibodyPD-1癌癥免疫治療(2)PD-1免疫療法最新研究PD-1癌癥免疫治療(2)已獲批上市的5大PD1/PD-L1癌癥免疫藥物Bavencio（avelumab）2017年3月，輝瑞和德國默克生產(chǎn)的Bavencio20mg/ml注射液以優(yōu)先審評的方式獲FDA加速批準上市，成為首個獲批用于治療12歲以上青少年及成人轉(zhuǎn)移性默克爾細胞癌（MerkelCellCarcinoma）患者。Tecentriq（atezolizumab）2016年5月，羅氏的Tecentrip獲FDA批準用于尿路上皮癌（膀胱癌）的治療，是第一個上市的PD-L1抑制劑。Opdivo（nivolumab）2014年12月，百時美施貴寶的Opdivo獲FDA加速批準用于晚期黑色素瘤患者。Keytruda（pembrolizumab）2014年9月，默沙東的Keytruda獲FDA批準用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，是FDA批準的首個PD-1抑制劑。Imfinzi（durvalumab）2017年5月，英國和瑞士阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi獲FDA加速批準，用于治療在含鉑化療期間或之后或在含鉑新輔助或輔助化療12個月之內(nèi)病情惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。PD-1癌癥免疫治療(2)Tecentriq

(atezolizumab)

Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已經(jīng)被FDA批準用于治療晚期的膀胱癌，是羅氏的重磅抗癌藥物，也是唯一一個獲批的PD-L1抗體藥物。Tecentriq還有很多其他腫瘤的臨床數(shù)據(jù)，包括腸癌、乳腺癌、小細胞肺癌和卵巢癌等。PD-1癌癥免疫治療(2)Keytruda

（Pembrolizumab）

Keytruda是一種程序性死亡受體-1（PD-1）阻斷劑，是PD-1的細胞通路的第一個被批準的藥物。目前被批準治療：黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌鱗狀細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR實體瘤。

PD-1癌癥免疫治療(2)Opdivo

（nivolumab）

Opdivo是一個人程序死亡受體-1（PD-1），適用為阻斷抗體治療。目前可用于治療：黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌鱗狀細胞瘤、尿路上皮癌。PD-1癌癥免疫治