復方抗高血壓藥物的研究進展

事實上，超過50%的高血壓患者需要使用兩種或更多藥物來理想控制高血壓。應用固定劑量復方制劑是簡化治療方案、提高依從性的有效方法。本文擬探討我國當前復方抗高血壓藥物的發展趨勢。1復方抗高血壓藥物的發展上世紀50年代以來出現了以北京降壓0號等為代表的多種國產復方抗高血壓藥物,多由小劑量利血平、α受體阻滯劑、利尿劑等多種成分組成。此類傳統復方制劑之前被廣泛用于治療高血壓。然而,隨著降壓治療理念的發展,傳統復方由于循證醫學證據和再評價方面的局限性,其地位受到一定的沖擊。上世紀80年代至今,隨著對高血壓病認識的深入,針對新靶點的抗高血壓新藥得以問世:例如已經得到臨床認可的腎素血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、長效鈣拮抗劑,以及近年來剛剛出現的腎素抑制劑等。在此基礎上新作用機制的復方抗高血壓藥物不斷涌現。新型復方抗高血壓藥物多由2種不同作用機制的一線降壓藥組成,相互作用明確,遵循療效疊加或減少不良反應的配伍原則。例如,最早出現的復方組合以貝那普利氫氯噻嗪、氯沙坦鉀氫氯噻嗪,纈沙坦氫氯噻嗪、厄貝沙坦氫氯噻嗪為主要代表,為血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)與利尿劑聯合。此類組合可對RAS機制及容量機制進行雙重阻斷,同時減少例如RAS激活、電解質紊亂等不良反應。此后,我國出現各種不同類別/品種、不同劑量配比組成的抗高血壓復方制劑,常見的組合包括ACEI/ARB與利尿劑、鈣拮抗劑與ACEI/ARB、鈣拮抗劑(CCB)和β-受體阻滯劑等。其中,以ACEI/ARB與利尿劑的組合占據了絕大多數。總體來看,近年來新型組合的種類在增加。根據從國家食品藥品監督管理局網站所查詢到的數據,將同類品種中較早獲得批準的產品信息列表總結,見表1。依據從國家食品藥品監督管理局網站所查詢到的數據,自2003年5月以來,已經獲得批準在中國進行臨床試驗的復方抗高血壓藥物組合:馬來酸依那普利非洛地平緩釋片、復方坎地沙坦酯片(坎地沙坦酯/氫氯噻嗪)、復方阿替洛爾膠囊(阿替洛爾/氫氯噻嗪)、雷米普利氫氯噻嗪片、氨氯地平厄貝沙坦、替米沙坦氨氯地平。綜上,近年來新作用機制的復方抗高血壓藥物在中國的藥品注冊申請呈逐漸增加的態勢,是當前復方抗高血壓藥物研發的主流趨勢。2從被懷疑到逐漸被臨床所接受的過程新型復方抗高血壓藥物在中國經歷了從無到有,從被懷疑到逐漸被臨床所接受的過程。要在高血壓治療中發揮更為重要的作用,新型復方抗高血壓藥物需要具備以下優勢。2.1復方聯合治療復方搭配要具有療效的相加或協同,或者抵消不良反應。在作用機制合理搭配的基礎上,可通過小規模的聯合用藥臨床研究以初步驗證復方組合的合理性與可行性,并需要闡明是否存在藥動學相互影響。可以通過短期的探索性研究優選劑量配比。可以使用安慰劑對照的析因試驗以揭示復方組合與單藥成分之間的降壓效應差異、不同劑量比例配比的復方組合之間的降壓效應差異,以及聯合用藥是否具有協同效應。根據以上結果設計規格和劑量,可在對于單藥治療不能滿意控制血壓的患者中,確證復方的療效和安全性。然而,應當避免把一個全新的復方簡單化地理解為兩個單藥聯合的替代治療。以厄貝沙坦氫氯噻嗪復方片的臨床探索研究過程為例,在輕中度高血壓患者進行了數個為期8周的安慰劑對照試驗,以下舉例其中與劑量探索相關的部分內容。例如:第I項研究:析因設計,比較所有厄貝沙坦(37.5,100,300mg和安慰劑)和氫氯噻嗪(6.25,12.5,25mg和安慰劑)的復方組合。第II項研究:平行組設計,對厄貝沙坦氫氯噻嗪復方(75mg/12.5mg,150mg/12.5mg)與其各個單藥成分及安慰劑進行比較。第IV項研究:安慰劑對照,對于單用氫氯噻嗪25mg不能控制血壓的患者,考察添加厄貝沙坦(75mg,150mg)的降壓效應。綜上研究結果顯示:每天服用厄貝沙坦氫氯噻嗪復方150mg/12.5mg,300mg/12.5mg和300mg/25mg,用安慰劑校正后的降壓效應分別為13～15/7～9mmHg、14～17/9～12mmHg和19～21/11～12mmHg。添加厄貝沙坦150mg,300mg到單用氫氯噻嗪(6.25mg,12.5mg,25mg)產生的添加降壓效應為大約8～10/3～6mmHg,該添加效應與厄貝沙坦單藥治療的療效類似。添加氫氯噻嗪12.5mg,25mg到單用厄貝沙坦(150mg,300mg)產生的添加降壓效應分別為大約5～6/2～3mmHg和7～11/4～5mmHg,該添加效應與氫氯噻嗪的單藥治療的療效類似。可見該兩藥具有藥效學相加效應。2.2使收縮壓和舒張壓谷值再降低復方抗高血壓藥物的臨床試驗(包括析因試驗和/或在對于單藥治療不能滿意控制血壓的患者中進行的平行組試驗)應當闡明從單藥添加到復方,或者從低劑量復方遞增到高劑量復方,能夠獲得降壓效應的增加,且基于目前的醫療實踐認識、該添加效應具有臨床意義。例如,厄貝沙坦氫氯噻嗪復方片的FDA說明書,【臨床試驗】項下提到“對那些單獨使用厄貝沙坦300mg不能有效控制血壓的患者,加用氫氯噻嗪12.5mg能夠使安慰劑校正后的舒張壓谷值再降低6.1mmHg;厄貝沙坦300mg與氫氯噻嗪12.5mg聯合能夠使扣除安慰劑效應后的收縮壓/舒張壓總體降低13.6/11.5mmHg”。又如,替米沙坦氫氯噻嗪復方片的FDA說明書,【臨床試驗】項下提到“替米沙坦與氫氯噻嗪聯合(40mg/12.5mg和80mg/12.5mg),在降低收縮壓和舒張壓方面的幅度比單獨服用替米沙坦(40～80mg)的9～13mmHg/7～8mmHg增加到16～21mmHg/9～11mmHg”。又如,一項使用氯沙坦鉀/氫氯噻嗪復方制劑進行的臨床試驗結果顯示:從氯沙坦鉀100mg·d-1加載到氯沙坦鉀/氫氯噻嗪100mg/12.5mg,添加降壓效應是6.4mmHg/3.9mmHg。而將劑量從氯沙坦鉀/氫氯噻嗪50mg/12.5mg遞增到100mg/12.5mg,得到的添加降壓效應大約是6.3mmHg/3.4mmHg,由此可以說明增加100mg/12.5mg規格的氯沙坦鉀/氫氯噻嗪片具有一定的臨床意義。可見,具有臨床意義的添加效應是復方抗高血壓藥物規格設置的依據,也是臨床上劑量調整和合理用藥的重要參考。2.3降壓治療達標率與單藥治療相比,新型復方抗高血壓藥物應當具有優化的降壓達標率和依從性。新型復方制劑應能夠加快降壓達標,提高達標率。此外復方減少服藥次數和數量,相比于聯合用藥還可以減少費用,故應改善患者的依從性。新近發表的國內大規模臨床流行病學調查ChinaSTATUS(共調查5086例來自三甲醫院的高血壓患者)發現,有54.1%患者正在使用2種及以上的降壓藥。ChinaSTATUS還顯示我國門診高血壓患者達標率為30.6%,而美國1999-2004年調查的高血壓控制率為35.1%。新近,中國高血壓綜合干預研究(CHIEF)的階段報告顯示,氨氯地平加替米沙坦或氨氯地平加復方阿米洛利聯合治療第8周的達標率分別為72.6%和72.1%。一項纈沙坦/氨氯地平復方片劑對單藥控制不良的輕中度高血壓患者的療效觀察的多中心平行對照研究中,超過560例中國患者接受了纈沙坦/氨氯地平(80mg/5mg)復方片劑,治療8周,結果顯示該復方的血壓控制率達到71.0%～71.2%。這兩項最新的研究結果已經顯示出聯合或者復方片劑治療高血壓的達標率優勢,明顯高于ChinaSTATUS調查的門診治療達標率。ChinaSTATUS調查同時發現,我國初始治療高血壓采用聯合用藥和復方制劑者的應用率僅分別為8.3%和12.7%。因此,在單藥不能控制的高血壓患者,采用初始聯合用藥或者復方制劑,有可能提高降壓治療的達標率。但嚴格控制的臨床試驗不等同于臨床實踐用藥,復方片劑在臨床的實際達標率需要進一步調查研究。3新抗高血壓藥物研究的未來發展趨勢3.1復方抗高血壓藥物的臨床使用和臨床試驗研究FDA的一項指導原則在2008年提出,建議在抗高血壓藥物的標簽上闡明降血壓和改善心血管預后的相關性,有利于指導合理用藥。迄今,大多數復方抗高血壓藥物進行了與單藥成分的比較研究,以證實復方的添加降壓效應;但是復方對于心血管事件的影響是等同于單藥成分,還是增加或者減少了獲益,尚無充分的證據。僅少數研究提示了降壓藥復方制劑或者聯合用藥對心血管預后的獲益。例如,ADVANCE研究(研究對象為2型糖尿病患者)的降壓分支結果表明,使用培哚普利2mg/吲達帕胺0.625mg固定復方的強化降壓組治療后的血壓比較常規治療組低5.6/2.2mmHg,且強化降壓組使總死亡危險降低14%,心血管疾病相關死亡危險降低18%。然而,聯合用藥在帶來添加的降壓效應的同時,并不一定都提供額外的臨床終點的獲益。例如,ONTARGET研究(n=25620,55歲以上的冠心病、外周血管病、腦血管病或糖尿病合并靶器官損害的高危心血管病患者,隨訪56個月)比較替米沙坦80mg、雷米普利10mg、替米沙坦80mg+雷米普利10mg對高危高血壓患者的心血管事件影響。結果:兩藥合用與單藥治療相比,盡管收縮壓下降幅度增加2～3mmHg,但是三組主要終點事件(心血管死亡、心梗、卒中、心力衰竭住院的復合終點)發生率分別為16.7%、16.5%和16.3%,沒有顯著差異;且不良反應(低血壓、暈厥、腹瀉及腎損害)有所增加。總體來說,目前還缺乏對聯合使用ARB與ACEI的支持性證據。近年來,中國患者參加國內外抗高血壓藥物大規模的臨床試驗的機會正在增加。例如:①中國高血壓綜合干預研究(CHIEF):該研究為多中心隨機對照雙盲終點評估設計,計劃入選12000例50～79歲原發性高血壓患者。比較初始用兩種不同聯合降壓治療(氨氯地平加替米沙坦、氨氯地平加復方阿米洛利)對高血壓患者心血管事件的影響。②小劑量氫氯噻嗪聯合尼群地平治療農村地區高血壓療效分析,入選5292例高血壓患者,除觀察降壓的療效和安全性之外,評估對卒中風險的影響。此類國內多中心研究將為國人提供更充分的聯合用藥降壓治療證據。此外,中國患者參加復方抗高血壓藥物的國際多中心臨床試驗也在逐漸增加。例如先前參加了ADVANCE和ONTARGET等試驗。但是總體來說中國患者參加評價心血管預后的抗高血壓藥物臨床試驗還很有限。綜上,國人參加國內外的多中心臨床試驗,將使中國人使用復方抗高血壓藥物的循證醫學數據得到豐富和發展,有利于指導合理用藥或再評價,并有可能為復方藥物對心血管預后的影響提供證據。但是,在上市注冊申請中,需要非常審慎對待和科學分析國際多中心臨床試驗的結果,以確保足夠的安全性和有效性數據作為支持依據。3.2固定劑量的方便復方抗高血壓藥物的復方配比規格增加,以滿足劑量遞增和調整的多種選擇,突破了固定劑量的不便。例如:氯沙坦鉀氫氯噻嗪片最早在2000年獲得批準的規格僅有50mg/12.5mg。迄今,國內已經上市的規格包括:50mg/12.5mg,100mg/25mg和100mg/12.5mg,以滿足劑量調整的需要。3.3復方降壓藥的應用在復方種類不斷增加的情況下,應當關注不同復方之間的差異,為患者選擇不同的復方提供依據。當前備受關注的新型復方降壓制劑為以長效鈣拮抗劑(例如氨氯地平)為基礎,與ACEI或ARB聯合的復方制劑。以下研究比較評價了此類復方制劑的療效和安全性。ASCOT試驗(n=19257,入選40～79歲,除高血壓外,還必須合并至少3項其他危險因素,平均治療5.5年)直接比較了2種不同的聯合治療對心血管預后的影響。其結果顯示,氨氯地平+培哚普利組與阿替洛爾+芐氟噻嗪組比較,可將血壓顯著降低2.7/1.9mmHg(最初3個月兩組患者的血壓差別達到5.9/2.4mmHg),并顯著降低了總死亡率、心血管事件死亡率和卒中的發生率。ACCOMPLISH研究(n=11506例,平均隨訪36個月)是第一項初始聯合治療(貝那普利20mg+氨氯地平5mg與貝那普利20mg+氫氯噻嗪12.5mg)預防高危高血壓患者(≥55歲、收縮壓≥160mmHg或存在心血管、腎臟或其他靶器官受損)心血管事件的研究。結果2組治療后平均血壓相似:貝那普利氨氯地平組131.6/73.3mmHg、貝那普利氫氯噻嗪組132.5/74.4mmHg。2組血壓控制率:貝那普利氨氯地平組75.4%,貝那普利氫氯噻嗪組72.4%。在兩組血壓水平控制相當的情況下,貝那普利氨氯地平組主要終點事件(心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、心絞痛住院、復蘇治療和血運重建的復合終點)比貝那普利氫氯噻嗪組降低了19.6%。由于差異非常顯著,試驗被提前終止。EX-FAST研究:入選單藥(利尿劑、β阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI或ARB)治療失敗的患者,換用纈沙坦/氨氯地平復方片160mg/5mg或160mg/10mg治療,治療8周后收縮壓分別下降17.6mmHg和21mmHg,16周時血壓的達標率接近90%。該研究證實,纈沙坦/氨氯地平復方可能使單藥治療失敗患者的血壓得到有效控制。綜上,以氨氯地平為基礎,與ACEI或ARB聯合的復方降壓藥已經顯示出在降壓強度和作用機制方面的強強組合特點。基于ASCOT和ACCOMPLISH試驗的研究對象均為存在多項心血管危險因素的高血壓患者,因此強強組合的復方優先推薦給分層高危、或收縮壓大于160mmHg或舒張壓大于100mmHg、或合并糖尿病、腎病以及靶器官損傷者。一般來說,抗高血壓藥物本身對心血管預后的影響可能來自兩個方面:直接的降壓效應和可能的降壓之外的效應。復方制劑增加的降壓效應和控制率