全球胃癌流行現狀及移民流行特點

癌癥是世界上最常見的腫瘤之一。根據2000年的數據，世界上每年有87600例新發癌患者，占所有新發瘤患者的9%，其次是肺癌、乳腺癌和腸癌。每年約有647000人因胃癌死亡,位居癌癥死因的第2位。1歲以下1.1人群分布特征胃癌發病率存在年齡、性別和種族差異,隨年齡增加,發病率也隨之增加,在50~70歲左右達到高峰,隨后快速下降,30歲以下的病例極為罕見。男女性別間胃癌發病率存在差異,男性發病率約為女性的2倍,但在<40歲的低年齡組中,女性胃癌發病率卻超過男性。男性中以非賁門部胃癌較常見,男女性別比約2∶1。賁門部胃癌有更高的男女性別比,在美國白人中這一比例接近6∶1。1.2材料:胃腺癌發病率下降,西方發達國家通過過去半個多世紀里,世界范圍內許多國家的胃癌發病率和死亡率呈現出快速下降的趨勢。在澳大利亞,男性胃癌的死亡率從1950年的25.9/105下降至1994年的6.7/105,同期日本胃癌死亡率下降了近一半,尤期在20世紀70年代以后下降趨勢更明顯。與全球下降趨勢相反的是西方一些發達國家的賁門部胃腺癌發病率表現出快速上升的勢頭。根據美國九個地區的胃癌發病率資料顯示,1976~1987年賁門部胃腺癌發病率在白人男性中每年增加約4.3%,女性4.1%,黑人男性3.6%,女性5.6%。1.3肺癌發病率地區的分布胃癌呈現明顯的地區分布差異,高低發區發病率相差接近10倍。高發地區包括日本、中國和中南部美洲的大部分地區。國際癌癥研究中心(IARC)1996年的一項調查結果顯示,男性胃癌的年齡調整發病率在美國白人中最低,約7.5/105,而日本的部分高發區達到了95.5/105。胃癌發病率地區分布的差異絕大部分可歸因于非賁門部胃癌的發病率差異,而賁門癌發Tel:86-21-54237710E-mail:bxu@病率的地區分布較一致。如日本大阪的男性胃癌病例中賁門癌僅占4%,而美國白人則占39%左右。1.4移民中病房和流動人口人員死亡率的率差別率差別的主要原因移民流行病學研究不僅是對疾病的時間、地區、人群分布的綜合描述,而且也是對自然因素和社會因素的病因學作用的全面探討。若環境因素是引起發病率和死亡率差別的主要原因,則移民中該病的發病率及死亡率與原居住地人群不同,而與移居地居民人群的發病率和死亡率接近。若遺傳因素起主要作用,則移民發病率及死亡率不同于移居地,而與原居住地人群類似。遷居美國的日本移民流行病學研究顯示,高發區向低發區移民的胃癌患病危險居于原居住國和移居國之間,第一代移民仍趨于保持其高危險性,而在美國出生的日本移民后裔的患癌風險則逐漸降低并接近移居國的水平,結果顯示環境因素在胃癌發生中有較大的影響作用。2域重要突破在域2.1幽門螺桿菌感染與胃癌胃細菌學的研究,長期來是一個被忽視的領域。1983年Marshall和Warren從慢性活動性胃炎患者胃粘膜活檢標本中分離到幽門螺桿菌(H.pylori,HP)是對這一領域重要的突破。此后不久即在國際消化病學界引起了巨大轟動,它的發現對消化病學,特別是胃、十二指腸病學研究的發展起了極大的推動作用。現在已經清楚HP是許多慢性胃病發生發展環節中的一個重要致病因子。前瞻性研究顯示HP感染者患胃癌的危險性增加2~3倍;生態學研究也顯示近年來發達國家的HP感染率下降趨勢與胃癌發病率下降的趨勢一致。全球而言,HP感染存在地區差異,亞洲和東歐人群的感染率較高而西歐、北歐以及北美居民的感染率相對較低。有研究報道我國居民平均感染率58.07%,農村地區人群平均感染率64.41%,高于城市人群的48.75%,且呈現明顯的家庭聚集性,感染指示陽性者家庭內其他成員感染率高于感染指示陰性者。2.2ebv的檢測EB病毒(EBV)為皰疹病毒科嗜淋巴細胞屬的成員,廣泛分布于世界各地,>95%的健康成人攜帶該病毒。大多數罕見的淋巴上皮瘤樣胃癌及少部分常見的胃腺癌組織中均可檢測到EBV。研究顯示EBV感染·1-2·徐飚,等胃癌流行病學研究能使原代培養的正常胃上皮細胞永生化,EBV相關胃癌是由一個EBV感染的細胞單克隆增殖形成,提示EBV感染在EBV相關胃癌的發展中起重要作用。2.3私家車妊娠危險因素與肺癌發病危險間的關系由于HP感染是胃、十二指腸潰瘍與胃癌的危險因素,早期消化性潰瘍自然被認為與胃癌的危險性有關,然而十二指腸潰瘍卻與胃癌發病危險間存在負相關。調查美國退伍軍人事務所附屬醫院1069例賁門癌及3078例胃其他部位癌,以89082例無胃癌史患者為對照,結果既往有胃潰瘍而無十二指腸潰瘍史者患胃癌的危險性增高,既往胃潰瘍史對賁門癌發生無明顯影響,但十二指腸潰瘍對其具有保護作用。2.4發生時間：胃電產時間許多研究均發現胃部手術增加胃癌發生的危險,這種危險主要發生于胃部術后15年以上。林州市一項胃癌病例對照研究發現,有胃部手術史者患胃癌的危險度增加。OR=5.46,按性別年齡加權后,男性有胃部手術史者OR=2.16。2.5noc的合成自Correa首次提出胃癌的N-亞硝基化合物(NOC)病因假說以來,對外源性NOC及其前體硝酸鹽、亞硝酸鹽攝入與胃癌、內源性亞硝胺合成能力與胃粘膜病變的關系已有大量報道。動物實驗已證實NOC有致癌作用,這些化合物可由膳食中的硝酸鹽和亞硝酸鹽形成。體外及動物實驗表明,NOC合成的最適pH值是2~4,正常人胃液pH是1~4,因此當攝入NOC前體物質后,即有可能在胃內化學性合成NOC。硝酸鹽和亞硝酸鹽主要來源于蔬菜和腌肉,飲水也是硝酸鹽的來源之一,但含量甚微。為驗證胃癌的亞硝胺病因假說,施一江等在在江蘇揚中居民中用氣相色譜-熱能分析儀的方法,測定比較胃液中揮發性亞硝胺含量,并用試紙法測定胃液pH值。發現胃液的pH值隨胃粘膜病變程度而上升,人群亞硝胺總檢出率在胃癌組、萎縮性胃炎組、正常及淺表性胃炎組分別為99.02%、98.89%和98.63%,其中二甲基亞硝胺、二乙基亞硝胺、甲基卞基亞硝胺、亞硝基吡咯環和亞硝基哌啶的檢出率在胃癌組、萎縮性胃炎組都比正常及淺表性胃炎組有增高趨勢,提示亞硝胺可能與胃癌和萎縮性胃炎的發生有一定關系。2.6組成多環芳烴類化合物雜環胺類化合物包括氨基咪唑氮雜芳烴和氨基咔啉兩類。魚、肉類食品在煎、炸過程中會產生雜環胺類物質,實驗研究已證實雜環胺具有致突變和致癌作用。食物在火上煙熏煎烤時,有機物高溫分解和不完全燃燒可形成多環芳烴類化合物,多環芳烴進入哺乳動物細胞后經代謝活化而成為高毒性的代謝產物,能不可逆地損傷生物大分子,在體內產生許多毒性效應,包括細胞毒性、遺傳毒性、免疫毒性、致畸性和致癌性等。烏拉圭為胃癌高發國家,居民有食用腌熏肉類制品的習慣。在當地開展的一項病例對照研究顯示,膳食中含雜環胺2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑[4,5-b]吡啶時,患胃癌的危險增加近4倍,若同時暴露于亞硝基二甲胺,則患胃癌的危險性將顯著增加,OR達12.7(7.7~21.2)。2.7肺癌的危險因素研究電離輻射在胃癌發生中作用的最佳證據來源于日本廣島和長崎原子彈爆炸后幸存者前瞻性研究,隨訪期間80000名遭到核輻射的幸存者中有2600名患胃癌。1980~1999年對38576個核爆炸幸存者隨訪485575人年后,有1270名患胃癌,Poisson回歸分析顯示電離輻射暴露、男性、年齡和吸煙史為胃癌的危險因素。20世紀30年代至60年代接受消化性潰瘍胃部輻射治療的患者胃癌發病率研究資料亦證實了這種聯系。2.8肺癌發病危險與病例對照研究國際癌癥研究所、美國環保局和世界衛生組織已公認石棉為人類致癌物,致肺癌和間皮瘤已是不爭的事實,但能否引起胃腸道腫瘤尚無定論。國內外的一些有關石棉職業性暴露的研究發現其與胃癌發病危險間存在聯系,但有學者懷疑這些研究存在方法學偏倚。在澳大利亞開展的一項重度石棉暴露工人的病例對照研究未能發現胃癌死亡率與暴露強度、工齡和暴露開始時間存在統計學聯系。應用meta分析法綜合27個隊列研究資料,單純接觸溫石棉的工人胃癌死亡危險增高,SMR=1.27。國內在云南省大姚縣開展的居民青石棉接觸者隊列研究發現,接觸青石棉組與對照組人群患胃癌的危險性差異無統計學意義,但男性接觸青石棉患腸癌的危險卻高于對照組。2.9飲水中有機物的排放情況水與人體健康的關系十分密切,它既是維持人體健康的必需物質,又是傳播致病因素的重要介質。我國福建長樂地區開展的前瞻性研究發現,飲用河水、淺井水、自來水者胃癌死亡率分別為86.03/105、62.03/105和29.78/105,若原來飲用河水和淺井水的居民改用自來水,胃癌死亡率分別下降59%和57%。Sandor等研究認為飲水中高濃度硝酸鹽與胃癌發生有關,但Barrett等在英國的研究卻不支持這一結論。自從20世紀70年代初美國環保局在自來水中首先發現有機化學污染物以后,飲水中有機物與腫瘤的關系日益引起重視。目前,液氯消毒法是普遍采用的自來水消毒方法,因其操作簡便、經濟實惠和消毒效果可靠等優點而被世界各地普遍采用。但氯會與水中的有機物反應生成三鹵甲烷、鹵乙酸等新的、更為強烈的有機污染物,致使自來水致癌、致突變性比天然水更為中華腫瘤防治雜志2006年1月第13卷第1期CHINJCANCERPREVTREAT,January2006,Vol.13No.1·1-3·強烈。綜合許多國家的報告表明,全世界自來水中已經發現2221種有機物,其中765種存在于飲水中,有20種為確認致癌物、23種可疑致癌物、18種促癌物和56種致突變物。自來水中氯化副產物的數量和種類與源水中有機物、無機物、溫度、pH以及水處理措施有關。有研究認為,飲用水氯化消毒副產物可能是消化系統癌和泌尿道癌的致病因素,但不同地區的研究尚不一致。2.10地表中的毒素藍藻廣泛生長在世界各地的水體中,某些種類的藍藻能產生毒素。根據藻類毒素的作用方式,可將其分為肝毒素(如微囊藻毒素)、神經毒素(如類毒素)、皮膚刺激物或其他毒素。其中肝毒素的危害最大,它是由地表水中普遍存在的藍藻分泌的。近年來水體中微囊藻毒素與癌癥發生的關系日益引起重視。江蘇太湖流域開展的飲用水中微囊藻毒素與消化道癌癥死亡率關系的流行病學研究發現,源水來自太湖的自來水均能檢出低濃度毒素,但來自深井水的末梢水均未檢出。飲用水微囊藻毒素暴露等級與男性胃癌和男性各部位合計惡性腫瘤的標化死亡率呈正相關。2.11有機碳的生產人體由幾十種元素組成,根據其含量和人體需要量,可分為常量元素和微量元素。微量元素在體內主要通過形成結合蛋白、酶、激素和維生素等而起作用,與免疫功能有一定關系。如果人體缺乏某些元素,可引起體液性、細胞性特異免疫和非特異免疫功能不全,機體感染機率和癌癥的發生率升高。硒是動物和人體生長發育、維持健康必需的微量元素,哺乳動物體內不能儲存硒,需要定期以食物和飲水來補充。大量流行病學調查表明,不同地區居民血硒水平與腫瘤發病率和死亡率呈負相關,提示低硒可能是腫瘤的危險因素之一。胃癌高發區江蘇揚中市的研究發現,癌癥死亡率的不同地理分布與當地居民血硒水平呈負相關,食管癌、胃癌患者、高癌家庭成員血硒水平尤為低下。隨后開展的一項加硒食鹽干預研究顯示硒鹽區惡性腫瘤死亡率下降明顯,與對照區相比有顯著意義。山東磁縣開展的一項包括2526名干預對象和2507名對照的雙盲試驗中,干預組每日口服200mg大蒜素和100μg硒,每年服用1個月,對照組給予安慰劑。干預試驗結束后的前五年隨訪發現,服用大劑量大蒜素和微量硒者患胃癌的危險性降低,相對危險度RR=0.48,其中男性組RR=0.36,女性組則未能觀察到保護性作用。2.12吸煙與肺癌間的危險因素分析吸煙增加胃癌危險性的確切機制尚不清楚,但研究表明煙草煙霧中含有許多致癌物,包括N-亞硝基化合物和促進內源性N-亞硝基化合物形成的一氧化氮。在吸煙的胃癌病例中,與吸煙有關的DNA加合物明顯高于非吸煙者。國內外許多研究報道了吸煙與胃癌間具有從微弱至中等程度的聯系,大部分研究顯示吸煙的相對危險度低于2,僅有少數研究顯示出明顯的劑量反應關系,但也有許多研究卻未能得出這種陽性結果。劉云霞運用meta分析方法綜合定量分析國內近年來有關吸煙與胃癌關系的病例對照研究和隊列研究文獻,結果提示吸煙與胃癌間的聯系有統計學意義,總合并RR=2.14,進一步按研究類型分層分析,病例對照研究合并結果顯示吸煙是胃癌的危險因素;隊列研究合并結果顯示吸煙與胃癌之間的聯系無統計學意義。按性別分層后男性吸煙可增加患胃癌的危險(RR=1.70),女性吸煙與胃癌的聯系無統計學意義,提示吸煙與胃癌的關系與性別可能有關。總之,吸煙與胃癌的關系尚存在爭議,目前傾向于認為吸煙在胃癌發生中的作用是與個體遺傳因素的效應不可分割的。2.13肺癌危險因素的相關研究結果啤酒和威士忌酒中可能含有亞硝胺而導致胃癌發生,而酒精本身也可能是胃癌的危險因素之一。法國一項研究發現,每周攝入酒精超過567g的嗜酒者患胃癌的危險是不飲酒者的6倍。綜合分析始于1964~1992年間的三項人群研究數據,對15236個男性和13227個女性隨訪389051人年后,共有122個胃癌新發病例,結果未能觀察到總酒精攝入與胃癌間的聯系,但飲酒類型似乎影響患癌的危險。與不飲酒者相比,每周飲用1~6杯葡萄酒者患胃癌的危險降低,相對危險度RR=0.76,每周飲用13杯以上葡萄酒者患胃癌的相對危險度RR=0.16,隨每日飲用葡萄酒量增加,胃癌危險性呈下降趨勢。飲用啤酒和烈性酒與胃癌間未見有統計學意義的聯系。目前認為酒精攝入與胃癌間的病因學聯系尚缺乏充分證據。2.14蔥、蒜類蔬菜膳食在胃癌發生過程中扮演著重要角色,碳水化合物含量豐富的食物、煙熏鹽漬品、干魚被認為是胃癌危險因素,而多食新鮮蔬菜、水果則具有保護作用。一項以人群為基礎的隊列研究發現,每周至少有一天食用新鮮蔬菜水果者患胃癌的相對危險度降低,其中黃色蔬菜RR=0.64,白色蔬菜RR=0.48,水果RR=0.70。中國和意大利開展的病例對照研究發現,食用蔥、蒜類蔬菜能降低胃癌患病風險。而過多食用單一的淀粉類食物則可能增加患癌危險,究其原因可能是這些食物中缺乏保護性營養元素。大量研究顯示,新鮮蔬菜水果是獨立于其他膳食因素外的胃癌保護性因素,這一聯系在隊列研究中得到證實,其中可能的保護性微量營養素包括維生素C、維生素E、β胡蘿卜素和硒,然而在中國開展的一項持續5·1-4·徐飚,等胃癌流行病學研究年的30000人干預試驗卻未能觀察到補充維生素C能降低胃癌的患病危險。有關高鹽攝入增加胃癌發生危險的假說首次于1965年提出,研究者認為長期高鹽飲食可能導致萎縮性胃炎從而增加患胃癌的危險。陸建邦等對河南居民1964~1966年食鹽銷售量與1974~1976年當地惡性腫瘤死亡率間的關系進行等級相關分析,發現食鹽銷售量與食管癌和胃癌死亡率存在正相關。動物實驗中常采用高鹽飲食配合甲基硝基亞甲基胍(MNNG)誘發動物胃癌,高鹽飲食在MNNG誘發動物胃癌的過程中有極強的促進作用。2.15綠茶提取物的致突變作用茶葉是人類三大飲料之一,生長在世界30多個國家,其產品78%為紅茶,20%為綠茶,2%為烏龍茶。綠茶是包括中國、日本在內的亞洲、北非和中東許多國家居民喜愛的飲料。綠茶中豐富的茶多酚是其主要的活性成份,以消化道、肝、肺等為主要靶器官。越來越多的動物模型和體外實驗研究結果顯示綠茶提取物可以抑制多種化學致癌物如苯并芘、黃曲霉毒素、亞硝基甲脲和3-甲基膽蒽等誘致的突變,而且能抑制一些混合致癌物如煙草霧濃縮物、煤焦油、熏魚提取物、X線等致突變作用近年來有關茶葉與消化道癌關系的流行病學研究較多,但不同地區的結果卻不一致。究其原因,一是不同地區的研究設計、對象、樣本量等存在差異,另一方面茶葉中既有致癌成分單寧,又有抗癌成分茶多酚,其最終效果與茶葉的加工制作工藝,沖泡的方法、程序、條件,飲用習慣、濃度和量等有關。我國胃癌高發區江蘇省揚中市開展的一項病例對照研究,在調整年齡、性別、吸煙、飲酒等因素后飲用綠茶者患胃癌和慢性胃炎的危險性降低,OR分別為0.52和0.49,且隨飲茶頻率和飲茶時間呈現劑量反應關系。江蘇秦興的研究發現飲用綠茶可降低胃癌患病危險40%,調整可能的混雜因素后OR值為0.60,并且隨飲綠茶年限增長、濃度增高和飲用量的增加,保護作用增強,呈明顯的劑量效應關系。3研究方法和研究方法目前認為,腫瘤發生是遺傳與環境因素綜合作用的多途徑、多階段的過程,常用的遺傳流行病學研究方法主要包括傳統流行病學患病率分析和前瞻性、回顧性調查方法;家系調查法、系譜調查法、雙生子法、養子分析法;遺傳率估計、通徑分析法;簡單分離法、復合分離法;遺傳標記法;連鎖分析法等。3.1性別間的肺癌發病率差異研究發現,胃癌呈現家庭聚集現象。沈靖等利用雙Y核心家系調查資料,對448個胃癌核心家系和437個對照家系進行遺傳流行病學研究,發現先證者同胞和父母胃癌患病率明顯高于配偶同胞和父母,父母均患胃癌,其子女胃癌患病率最高為22.58%。日本一項前瞻性研究發現一級親屬有胃癌病史者患胃癌死亡的相對危險度增加,男性為1.60,女性2.47。若家庭中有2名以上成員受累,則女性患胃癌的相對危險度達到9.45。3.2肺癌患者的遺傳度當某一遺傳病(或性狀)是由多對基因決定,而每對基因作用都是微小的、無顯性與隱性之別,其作用又是積累時,稱為多基因遺傳。癌癥遺傳屬于多基因遺傳,個體易患性高低受遺傳因素和環境因素的共同影響,其中遺傳因素在發病中所起作用的大小稱為遺傳度。有關胃癌的遺傳度,不同地區研究結果大相徑庭。我國大連地區的研究表明胃癌一級親屬的遺傳度為(37.5±6.0)%,新疆石河子地區為(44.2±6.6)%,江蘇金壇的研究結果為(27.62±4.95)%。沈靖等在江蘇揚中的研究發現,胃癌患者一級親屬調整遺傳度(23.8±1.96)%,男性(27.8±2.94)%明顯高于女性(17.1±-2.55)%。各地報道的胃癌遺傳度不一,除說明不同地區遺傳因素在胃癌發生中所起的作用存在差異外,還可能與研究設計和調查方法有關。3.3a型血與肺癌ABO血型與胃癌的關系,國內外大部分研究均得出肯定的結論。自1953年Aird發現胃癌患者中A型血的比例高于一般人群以來,多數研究肯定了A型血的人患胃癌危險度比其他血型高20%~30%。許多學者對血型與胃癌關系的機制進行了初步探討,認為兩者存在著免疫學聯系,但研究尚不夠深入。Boren等研究則認為,與A型和B型血的個體相比,O型血者更易感染HP,從而與胃癌的發生發展有關。4il-1rn基因型與肺癌遺傳易感性4.1易感基因多態與胃癌易感性單核苷酸多態(SNPs)為最常見的DNA一級結構變化,在分子流行病學研究中,基因多態具有重要的公共衛生學意義。目前涉及胃癌易感基因多態性的研究主要集中于毒物代謝通路、炎癥反應、黏膜保護、氧化損傷、DNA損傷修復以及細胞增殖能力等方面。4.1.1免疫相關基因多態與胃癌遺傳易感性人類白細胞抗原(HLA)復合體由一群緊密連鎖的基因組成,是迄今已知的人體最復雜的基因系統,具有高度多態性。不同地域、人種、民族的人群HLA分布差別很大。HLA引起的免疫缺陷可能與某些腫瘤的易感性密切相關,美國一項病例對照研究發現胃癌患者中HLA-DQB1*0301等位基因頻率明顯高于對照組中華腫瘤防治雜志2006年1月第13卷第1期CHINJCANCERPREVTREAT,January2006,Vol.13No.1·1-5·(OR=3.2),未觀察到HLA-DQA1、DRB1基因多態與胃癌間的關系。Magnusson等研究發現,DQA1*0102與抑制HP感染有關,DRB1*1061可能與胃癌的發展有關,這種關聯在HP陰性者尤為顯著,且對彌漫性胃癌而言聯系強于腸型胃癌。白細胞介素1(IL-1)是白細胞或免疫細胞間相互作用的一類細胞因子,在免疫細胞間傳遞信息,激活與調節免疫細胞,介導T、B細胞活化增殖與分化以及在炎癥反應中起重要作用。El-omar等在蘇格蘭和波蘭開展的一項病例對照研究發現,IL1B-31C>T(T基因型)和IL1RN*2/*2基因型能增加IL-1β產量,抑制胃酸分泌,與胃癌發生的危險性增加有關。Machado等在葡萄牙開展的一項研究發現,IL1RN*2/*2純合子基因型的個體患胃癌的危險性增高,OR=2.3,調整OR=3.4。按病理類型區分為腸型和彌漫型胃癌分別分析時,腸型胃癌與IL-1RN基因多態性存在統計學意義,對彌漫型和非典型胃癌而言未觀察到這種聯系。國內何向民等選擇遼寧省某醫院50例胃癌患者為病例組,50名獻血員為正常對照,發現IL-1RN*2基因增加罹患胃癌的危險性。江蘇金壇和淮安開展的研究發現IL-1B基因多態可能與人群胃癌易感性相關,與IL-1B-31C/C型比較,攜帶T/T基因型者胃癌發生的危險增加63.3%,這一危險在高齡、男性、飲酒、HP感染以及有家族史的人群中更顯著,未發現IL-1RN基因多態與胃癌患病危險間的關系。廣東開展的一項病例對照研究則未能發現IL-1基因多態與胃癌遺傳易感性的關系。4.1.2代謝酶基因多態性與胃癌遺傳易感性化學致癌物大多為間接致癌物,需經代謝活化后與細胞生物大分子作用而致癌,經解毒酶作用而失活。毒物代謝過程主要包括兩類酶:Ⅰ相酶介導氧化代謝,具有活化作用;Ⅱ相酶具有解毒效應。這些酶在基因結構上存在遺傳多態性,可能決定了個體對環境致癌物的易感性。細胞色素P450(CYP450)酶系統為機體重要的Ⅰ相代謝酶系統,前致癌物進入體內后經CYP450催化轉變成親電子化合物攻擊細胞內生物大分子,形成DNA加成物,啟動致癌或致突變過程。目前認為與胃癌遺傳易感性增高有關的主要是CYP1A1、CYP2E1和CYP2C19等基因多態性。CYP1A1基因第七外顯子5’端4889位點上A>G突變是影響I相代謝酶功能的重要形式,在我國和日本等亞洲人群中的突變率較高,達20%以上,明顯高于西方白種人1%左右的突變率。江蘇揚中開展的一項病例對照研究發現,CYP1A1基因與吸煙對胃癌的發生有明顯交互作用,顯著增加胃癌危險性,為2型交互作用中超相乘模型。CYP2E1即二甲基亞硝胺D-脫甲基酶,該酶參與亞硝胺及其前體致癌物的代謝。蔡琳等在福建長樂地區調查發現攜帶CYP2E1c2/c2基因型者胃癌易感性增加,若同時長期攝入魚露等,其危險性增高具有極顯著意義,人群歸因危險度達94.1%。Kato等則未發現CYP2E1多態性與胃癌易感性間的關系。谷胱甘肽硫轉移酶(GSTs)屬Ⅱ相酶系統,能催化還原谷胱甘肽與一些內源性和外源性親電復合物結合,從而使其失去DNA結合活性,具有水解、滅活化學致癌物代謝中親電子疏水化合物的功能。GSTM1基因具有三類等位基因A、B和空白型。空白型基因不能產生有活性的酶蛋白,代謝失活能力低,使機體對化學致癌物解毒能力下降。Saadat等在愛爾蘭南部居民中研究發現,GSTM1空白型基因個體胃癌易感性增高(OR=2.3)。Katoh等在日本研究結果發現胃癌病例組GSTM1空白型基因頻率為56.8%,顯著高于對照組的43.6%。而Setiawan等和Deakin等卻未能發現GSTM1基因多態與慢性胃炎、胃癌易感性間存在顯著性聯系。GSTT1是另一種常見的有缺失多態性基因,Setiawan等研究認為GSTT1空白型基因與胃癌的發生有關,而大多研究者卻否認這種關聯。從理論上講,同時為GSTM1和GSTT1空白型基因的個體更易罹患化學致癌物所致的癌癥,但不同研究的結果卻不一致:Saadat、錢云、沈靖等認為GSTM1(-)/GSTT1(-)個體易感性增高,而蔡琳卻得出GSTM1(-)/GSTT1(+)個體易感性增高的結論,Deakin等未發現GSTM和GSTT存在交互作用。N-乙酰轉移酶(NATs)也屬Ⅱ相解毒酶。編碼人類NAT的基因多態導致了個體乙酰化代謝能力的差異,根據其能力大小分為快速酶和慢速酶,NAT1*10、NAT2*4被認為是編碼快速酶的基因。Katoh等在日本研究發現,攜帶NAT1*10等位基因多態性的人患胃癌幾率增加,但未達統計學意義,綜合考慮環境因素后,發現攜帶NAT1*10等位基因合并重度吸煙者患高分化胃腺癌危險性增高(OR=4.24),說明其可能參與癌前病變至胃癌的發展過程。Boissy認為NAT1*10引起NAT1酶高度表達,與晚期胃癌存在聯系,NAT1*14、*15、*17似乎應該有保護作用,但尚未得到證實。乙醇對許多腫瘤而言是一種促癌劑,由于主要乙醇代謝酶存在多態現象,表達不同的酶活性,從而影響不同機體對乙醇的易感性。ALDH2是乙醛主要代謝酶,與60%以上乙醛代謝有關,正常等位基因為ALDH2*1,但突變型等位基因ALDH2*2能導致乙醛脫氫酶失去活性,飲酒后血液中乙醛蓄積。乙醛是一種肯定的致癌劑,與人類腫瘤的發生有一定關系。Yokoyama等對日本人的研究結果顯示,飲酒后ALDH22攜帶者血液中乙醛濃度是攜帶純合子野生基因型者的·1-6·徐飚,等胃癌流行病學研究19倍,是雜合子ALDH2*1*2的3倍,其多態與胃癌合并食管癌的患者易感性增高有關,比值比OR達110.58,僅對胃癌而言沒有發現兩者有統計學聯系。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態性主要包括677C>T和1298A>C。677C>T多態可使酶活性降低,并增加熱不穩定性,使胞漿中半胱氨酸增高,葉酸含量降低。葉酸和蛋氨酸為影響DNA甲基化與合成的重要因子,膳食中葉酸攝入不足是胃癌的一個重要危險因素。沈洪兵等研究發現,與MTHFR677CC基因型相比,677TT基因型者患胃癌的危險性增高(調整OR=1.79),患賁門部腺癌危險性更高(調整OR=2.60)。進一步進行單倍型分析,同時攜帶MTHFR677T、1298C和1793A突變型基因者患賁門部腺癌的危險性增加約4.64倍。南韓的一項研究則未發現MTHFR677C>T和1298A>C多態與胃癌間的關系。4.1.3DNA損傷修復基因多態與胃癌遺傳易感性環境有害因素會導致DNA不同程度的損傷,如果不及時修復,使損傷積累至一定程度就可導致疾病。所以損傷修復特別是DNA損傷修復具有重要意義。DNA損傷修復的基本方式有堿基切除修復(BER)、核苷酸切除修復(NER)、錯配修復(MMR)、雙鏈斷裂修復(DSB)等。堿基切除修復是指切除和替換由內源性化學物作用產生的DNA堿基損傷,DNA糖基化酶參與此過程,隨后糖-磷酸鍵斷裂,切去堿基殘基,DNA鏈連接修復損傷。編碼堿基切除修復蛋白的基因主要有ADPRTL1、ADPRTL3、ADPRT、POLD1、MBD4、hOGG1和XRCC1等。hOGG1基因位于染色體3P25-26區域內,整個基因由7個外顯子、6個內含子組成。可特異性切除修復8-羥基鳥嘌呤、自發堿基丟失以及因DNA糖苷化作用產生的阻斷DNA復制的AP位點。在DNA氧化損傷中,8-羥基鳥嘌呤的形成非常有害,因為其含量高且具有高度致突變性。而堿基切除修復系統中的hOGG1蛋白可特異性切除8-羥基鳥嘌呤,使損傷得以修復。因而基因編碼產生hOGG1蛋白的能力將可能影響個體患癌的風險。研究發現,hOGG1基因有若干個單核苷酸多態,其中第1245位堿基C>G突變可導致密碼子326的氨基酸Ser>Cys改變。體外實驗發現Cys修復能力比Ser低7倍,提示攜帶突變基因的個體可能修復能力低下或缺陷,罹患腫瘤的危險增大。日本的一項研究未發現hOGG1Ser/Cys和Cys/Cys基因型與胃癌危險有關,但與萎縮性胃炎存在交互效應,具有Cys等位基因的萎縮性胃炎患者有較高的胃癌易感性。高長明在江蘇淮安研究認為hOGG1基因型頻率分布在對照組與食管癌、胃癌組之間的差異無統計學意義,但與吸煙有交互作用。XRCC1作為腳手架蛋白,通過直接與聚合酶β、DNA連接酶Ⅲ和多聚ADP核糖聚合酶形成復合物,共同參與因電離輻射和氧化損傷引起的堿基切除修復和單鏈斷裂修復過程。在XRCC1中主要存在3個單核苷酸多態,分別位于第6、9和10外顯子中,依次為C26304T、G27466A和G28152A,分別導致相應氨基酸殘基的改變(Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln)。Shen等對中國人進行研究,26304CC基因型顯著增加賁門部胃癌患病危險,同時具有26304CC和28152GA/AA基因型者患癌風險更高。Lee等在漢城的病例對照研究均未發現XRCC1的第194、280或399密碼子基因多態與胃癌存在關聯,但單倍型A(194Trp、280Arg和399Arg)使發生胃癌的危險性降低,單倍型D(194Arg、280Arg和399Arg)與胃癌無關聯,但可增加發生胃竇癌的危險。核苷酸切除修復是人類最主要及最重要的DNA損傷修復途徑,主要修復累積性損傷如嘧啶二聚體、光化合物、大的化合物及交聯等。修復過程包括至少四步:1)XPC等結合蛋白復合物識別損傷處;2)XPD的TFIIH復合物解旋DNA分子;3)ERCC1及XPF的復合物分子移去單鏈損傷片段;4)DNA多聚酶合成新的DNA片段,連接酶連接。主要涉及的核苷酸切除修復基因有XPD/ERCC2、ERCC1、XPC及XPF等。XPC基因存在poly-AT插入缺失多態,沈洪兵等報導XPC-PAT(+)與頭頸部鱗癌患病危險增加有關,但是有關XPC基因多態與胃癌的研究報導較少。XPD基因的產物是TFIIH復合物的亞單位,它對NER及轉錄是必需的,XPD基因的突變能減少其復合物的活性,并引起修復缺陷、轉錄缺陷等。XPD的單核苷酸多態在密碼子156、312及751發生頻率較高,故大多數的研究集中在這3個位點上。Huang等在波蘭人群中的研究未發現XPD-Lys751Gln基因多態與胃癌間的聯系,但與水果、蔬菜攝入等有交互作用。錯配修復可校正DNA復制和重組過程中非同源染色體偶爾出現的DNA堿基錯配,實驗證實MMR缺失的細胞對烷基化化療藥物有較高的耐受性。目前認為,遺傳性非息肉型結腸癌(HNPCC)患者MMR基因hMSH2、hMSH1、pMSH1和pMSH2遺傳缺陷,使結腸癌潛伏期縮短為3~5年,而正常人為20~30年。但是研究發現,hMLH1和hMSH2突變在胃癌患者中出現的頻率較低,說明其在胃癌的發病機制