有機合成中保護基的研究進展

隨著有機化合物分子的發展，有機化合物分子的結構變得越來越復雜，其中包括越來越多的官能團種和數量，對反應的選擇性提出了越來越高的要求，同時也為保護基質化學的可持續發展提供了獨特的舞臺。保護基團在現代有機合成(特別是復雜分子的合成中扮演著無法替代的角色.保護基團使用是否得當在很大程度上對整個合成工作的成敗有著舉足輕重的影響然而,使用保護基試劑對底物分子中特定的官能團進行保護以及從底物分子中去除保護基團的新條件、新方法在許多情況下是穿插在一些具體的復雜分子的全合成工作之中,是整個合成工作所涉及的幾十步反應中并不太起眼的一步,而論文標題及摘要中又常常根本未提及,因此檢索這方面的信息通常是非常費時費事的.雖然這個問題在前幾年由于有關工具書的及時出現在很大程度上得到了緩解,但工具書的版本更新的周期畢竟比較長、現有的版本無法覆蓋最新的方法和條件.要想及時、全面了解保護基團化學的現狀仍然不是件輕而易舉的事.由于工作需要我們曾較系統地搜集了一些近年來(主要是2000~2006年期間內)發表的論文,并對有關有機合成中最重要的官能團——羰基的保護與去保護方面的一些內容進行了整理、歸類.1甲醇、乙二醇縮酮醛類將羰基轉化為縮酮(醛)無疑是最經典的一種保護羰基的方式.雖然理論上來說這類化合物可以有許多種但在實際應用中最常見的主要局限于羰基與價廉易得的甲醇或乙二醇所形成的縮酮(醛).雖然這類保護基歷史悠久,新的形成保護方法和去保護方法仍不斷有所報道.1.1單質碘碘催化的縮醛醛化反應Porta等在20世紀80~90年代發現使用催化量的TiCl4在NH3或Et3N存在下在甲醇溶液中可以將醛順利地轉化為相應的甲縮醛.2001年他們進一步擴展了底物的類型,對一系列酮類化合物的縮酮反應進行了研究(Scheme1).環狀的1,3-二酮在類似的條件下生成相應的β-酮-烯醇醚(Scheme2).開鏈的1,3-二酮的反應產物有兩種.根據條件不同可以進行選擇.當所用的TiCl4量較小、反應時間較短時,主要生成β-酮-烯醇醚.增加TiCl4用量并延長反應時間就可以使縮醛成為唯一的產物.Kaneda小組發現Ti4+-蒙脫土(Ti4+-mont)作為非均相催化劑可以高效地將羰基化合物轉化為相應的乙二醇的縮酮(醛),具有反應時間短、收率高(通常在90%以上)、以及后處理簡單(過濾除去不溶性催化劑即可)等優點.當底物分子中含不同類型的羰基時,還有可能對其進行區分:醛羰基比酮羰基優先反應、非共軛的酮羰基比α,β-共軛的酮羰基優先反應(Scheme3).非均相催化條件下進行縮酮化反應的例子還可參見Ji和Wu(樹脂負載的FeCl3·6H2O),Reddy等(Pt-Mo/ZrO2)及Bhosale等(用硅膠負載的MoO3)的工作.單質碘也可以用來催化縮醛的形成.Karimi和Golshani將1,3-丙二醇兩端羥基做成TMS醚后再與醛在含有3mol%的碘的二氯甲烷溶液中反應,順利得到所預期的環狀縮醛(Scheme4).酮在類似的條件下反應性差,所以這一方法似乎不太適合用來合成縮酮.后來Banik等對單質碘催化的縮酮(醛)化反應做了更深入的研究.他們使用的醇是未經活化的(即游離的)乙二醇.根據他們的觀察結果,使用1mol%的碘在乙二醇中反應,脂肪族的醛和酮都能很好地形成相應的縮醛(酮).芳香族的醛和酮雖然活性差些,但縮醛(酮)的收率也仍舊不錯(Scheme5).如果碘的用量加大到5mol%則反應大大加速.用羥基酸來代替乙二醇,在四氫呋喃溶液中也以較好的收率得到相應的產物.如果不加碘,反應就根本不發生.在反應體系中加入KHCO3則完全淬滅反應,似乎表明原位生成的氫碘酸HI也許是真正的催化物種.然而直接加入催化量的氫碘酸來代替單質碘時預期產物的收率卻又很低.所以真實的反應機理尚有待于發現.Mohan小組發現0.1mol%的Bi(OTf)3·4H2O可以有效地催化醛或酮與原甲酸三甲(乙)酯或乙二醇反應,而且不需要使用苯作為溶劑(Scheme6).雙芳基酮(通常惰性比較大,難以反應)也可以順利反應.作者認為該方法所涉及的催化劑活性高、價格低,沒有腐蝕性,保存使用都很容易,能適用底物的結構類型也廣,因此是很有價值的.Banik等[10b]用0.1mol%的Bi(NO3)3在THF溶液也能高效地將羰基化合物(14例,r.t./4~6h,收率60%~92%)轉化為相應的甲縮酮(醛)或乙二醇縮酮(醛).Sato等發展了另一種方法.他們用四氟硼酸鋰為催化劑,在原甲酸三甲酯(原甲酸三乙酯)存在下在甲(乙)醇中進行羰基化合物的縮酮(醛)化反應(Eq.1),以很好的收率得到所預期的產物.所用反應條件溫和,基本中性,對于那些對酸敏感的底物可能是比較有用的.Kumar和Chakraborti在2005年報道了類似的使用四氟硼酸鹽(水合物)作為催化劑的實例.他們使用的是Cu(BF4)2·xH2O,價格比較低、保存和使用都很方便(Eq.2).此外,反應可以在室溫下進行,時間短、收率高.Yoon等發現癸硼烷(decaborane,B10H14,白色固體試劑,已有商品供應)在原甲酸三甲(乙)酯存在下在甲(乙)醇中能有效地催化羰基化合物的縮酮(醛)化反應.除二苯酮以外,其它底物反應的收率都在90%以上,而且在室溫下反應大多只需幾分鐘時間就可完成(Eq.3).所報道的底物中包括那些苯環上帶有硝基、羥基以及對甲氧基芐基(PMB)或甲氧基甲基(MOM)保護的羥基.Yueng小組在2004年發表了用RuCl3作為催化劑的縮醛化反應.他們發現用0.1mol%的RuCl3·H2O在室溫下可以將醛順利轉化為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙三醇等的縮醛,而酮在相應的條件下則不反應(Eq.4).一些對酸敏感的醛類也能很好地給出預期產物.De和Gibbs在同一年也發表了類似的縮醛化反應.Velusamy和Punniyamurthy用CoCl2作為催化劑進行縮醛化反應時也觀察到類似的醛和酮在反應性能上的差異.Kim和Varma報道的[bmim][GaCl4]條件很可能也只能用于醛的反應.近年來銦的鹽類也被用來催化羰基化合物的縮酮(醛)化反應.例如Ranu等報道采用InCl3作為催化劑于環烷溶液中在回流條件下與甲醇或乙(丙)二醇反應可以以高收率得到相應的縮醛(酮)(Scheme7).最近Smith和Graham發現如果改用1mol%的In(OTf)3作為催化劑,反應在室溫下就能在幾分鐘內完成.除了與簡單醇類及二醇類以外,醛與乙酰基形成的二乙酰氧基類縮醛也可用作為保護基(Eq.5).近年來這方面已有不少報道,所使用的催化劑包括WCl6,InCl3,ZrCl4,InBr3,Zn(BF4)2[24a]和Fe2(SO4)3·xH2O[24b].值得一提的是盡管形成縮醛(酮)的主流條件是用酸或具Lewis酸性的鹽類催化,當羰基處于芐位等活化位置時縮醛(酮)化反應還可以用Barbasiewicz和Maükosza的方法在堿性條件下實現(Eq.6).1.2在丙酮和甲基中的應用將縮酮(醛)轉化為相應的羰基化合物傳統的方法(酸催化水解)的主要問題是選擇性較差,當底物中含有其他對酸敏感的官能團時通常會有副反應發生.為了改善選擇性,近年來新發展的去保護方法似乎大多采用具有Lewis酸性的鹽類來代替傳統的質子酸.2000年Mohan小組報道了用Bi(NO3)·5H2O作催化劑來水解一系列縮酮及α,β-共軛醛的縮醛(Scheme8).TBS和THP等羥基保護基以及羰基化合物與乙二醇形成的縮酮在此條件下不受影響.Bi(NO3)·5H2O毒性較小,價格便宜.使用、保存也都很方便,反應后處理也很方便.兩年后Mohan小組又發現Bi(OTf)3·xH2O的活性比Bi(NO3)·5H2O更高,只需0.1~1mol%用量就可順利水解大多數底物,包括與乙二醇形成的縮酮,而且TBS和THP等羥基保護基同樣不受影響.Procopio小組則發現5mol%的Ce(OTf)3在用水飽和的硝基甲烷溶液中也能水解縮酮(醛),收率和官能團兼容性也類似.Zolfigol等用NO2-N2O4與冠醚[18-c-6]形成的離子性絡合物[NO+·Crown·H(NO3)2-]順利將一些芐位的雙乙酰氧基類縮醛水解成相應的醛(Eq.7).前面在形成縮酮(醛)時提到過的癸硼烷(deca-borane)如果改用含水四氫呋喃作溶劑則可用于某些芳香類的甲縮醛(酮)的去保護(Eq.8).同樣,前面在介紹形成縮酮(醛)時提到過的InCl3如果改用含水甲醇作反應溶劑則可以用來水解縮酮(醛)(Eq.9)得到相應的羰基化合物.Fujioka-Kita小組2004年報道用TMSOTf(trimethyltrifluoromethylsulfonate)或TESOTf(triethyltrifluoromethylsulfonate)在2,6-lutidine存在下可以有效地水解一系列甲縮醛或與乙(丙)二醇縮醛.在同樣的條件下,縮酮反應要慢很多,因此有可能實現選擇性水解縮醛(Eq.10).胡躍飛等用10mol%的單質碘在丙酮溶液中高效地實現了縮酮(醛)的水解(Scheme9).2006年Mohan等用I2/CuSO4來代替I2也得到了類似的結果.Hosseinzadeh-Tajbakhsh小組[33a]用2,6-DCPCC(26-dicarboxypyridiniumchlorochromate)也順利地在乙腈溶液中實現了一些芳基酮縮酮(Eq.11)及二乙酰氧類縮醛[RCH(OAc)2,18例,收率70%~96%]的水解.Bhosale等用硅膠負載的MoO3(MoO3/SiO2)在體積比為10∶3的acetone-H2O中回流水解了一些芐位的乙二醇縮酮,高效地得到了相應的酮(10例,收率91%~98%).Kaneda等[33b]和Khodaei等[33c]分別用蒙脫土負載的鈦離子(Ti4+-mont)和硅膠負載的γ-PCC(γ-picoliniumchlorochromate)也都實現了許多縮酮(醛)的水解.2硫縮酮醛類保護基將羰基轉化為硫縮酮(醛)也是一種經典的保護羰基的方式.其中最常見的是羰基與甲(乙)硫醇或乙(丙)二硫醇所形成的硫縮酮(醛).與縮酮(醛)類保護基相比,硫縮酮(醛)類保護基的主要優點是比較容易形成而且有可能通過氧化等非酸性、比較溫和的條件下去除.然而在具體實施中經常遇到的問題是文獻中所報道的收率極好的方法/條件對一些其它底物則效果很不好(特別是保護基的去除),有時甚至根本得不到預期產物.由于這些原因,雖然這類保護基歷史悠久,新的報道仍不斷涌現.2.1硫縮酮醛的合成與脫除硫縮酮(醛)保護基相比,近年來文獻中有關形成硫縮酮(醛)的新方法報道相對來說比較少.這可能是因為硫原子的親核性比較強、羰基化合物與硫醇反應生成硫縮酮(醛)一般都比較容易,所以對新方法的需求不是非常迫切.Das等建立了一種用硅膠負載的硫酸氫鈉(NaHSO4·SiO2)作為催化劑在非均相條件下進行羰基硫縮酮(醛)化反應的方法(Scheme10).該方法具有成本低、反應快、污染小等優點.Khan等[35a]報道用NiCl2·6H2O作催化劑能有效地催化醛的硫縮醛化反應(26例,CH2Cl2-MeOH/r.t./0.75~40h,收率75%~96%).當酮、醛羰基共存時,反應優先發生在醛羰基上(Eq.12).使用NiCl2·6H2O的代價比早些時候報道的InBr3[35b]更低廉.Kamal和Chouhan用NBS[36a](Eq.13)和Sc(OTf)3[36b]作催化劑也得到類似的結果:醛很容易轉化為相應的硫縮醛,但酮在同樣條件下則反應性較差.醛與酮在此類反應中的速度差異在Muthusamy小組的工作中也同樣也得到了驗證.他們用無水InCl3作為催化劑將一系列羰基化合物與乙二硫醇反應(共12例,收率71%~95%),醛只需20min即可,而酮則需要幾至幾十小時才能完成.一些含α,β-共軛雙鍵的底物沒有發生常見的Michael加成而得到了預期產物(Scheme11).Bez和Gogoi最近報道SnCl2·2H2O在微波條件下能有效地催化醛和酮與乙二硫醇的反應,而且在大多數情況下只需幾分鐘就可完成(20例,收率68%~92%).上面提到過的Banik等[10b]的用來合成氧縮酮(醛)的Bi(NO3)3條件如果將反應中所用的醇替換成乙二硫醇則也可以用來合成相應的硫縮酮(醛).Firouzabadi等用屬于雜多酸(hetropolyacids)類的鎢磷酸(Tungstophosphoricacid,H3PW12O40)作催化劑,在無溶劑條件下也能順利地使羰基化合物與乙(丙)二硫醇反應.在大多數情況下所需要的縮酮(醛)化反應只需幾十分鐘就可完成,而且收率一般在90%以上.Sato等發現LiBF4也是一個硫縮酮化反應的好催化劑.醛或酮在無溶劑條件下用催化量的LiBF4在室溫下反應1h左右,所預期的硫縮酮(醛)的收率可達74%~100%(Eq.14).Chakraborti等用1mol%的Cu(BF4)2·H2O也得到類似的結果.該方法除了試劑成本低、官能團兼容性好、收率高等優點,在用對氯苯甲醛為底物進行反應時收率(83%)比用Sato等報道LiBF4(26%)時要高得多.Dujardin及其同事用TMSOTf在78℃成功地實現了一些酮及其烯醇醚的硫縮酮化反應(12例,收率75%~94%).雖然需要等量的TMSOTf代價較高,但能在如此低溫下完成硫縮酮化還是很有特色的(Scheme12).盡管在大多數情況下硫縮酮都是從相應的酮與硫醇反應而得,有時硫縮酮也可通過其他途徑得到.Scheme13給出了一些由α,β-共軛炔酮類復雜底物出發通過Michael加成得到硫縮酮的例子2.2硫縮酮醛保護的合成在含多種官能團的底物中選擇性地去除去硫縮酮(醛)保護通常比引入保護基更為困難.去除硫縮酮(醛)保護的方法在文獻中能查到的幾乎是多不勝數.這主要是因為每種方法都有自身的局限性,在任何底物中都能成功應用的方法也許根本就不存在.在本文覆蓋的時間段內報道的比較早的方法之一是用FeCl3·6H2O來實現的轉化.據Kamal等[44a]報道(4例,收率80%~98%)使用該試劑能15min之內高效地脫除乙硫醇或丙二硫醇的硫縮酮(醛).利用FeCl3·6H2O酸性他們還“一鍋”完成了亞胺關環(Eq.15).該小組[44b]后來用Bi(OTf)3也得到了類似的結果.有時分子內特定位置含硅氧基時脫除硫保護比較容易(硅基保護基也同時被脫除),用ZnBr2也能高收率地實現(Eq.16).Yadav等發現醛羰基上的乙二硫醇保護基可以用CeCl3·7H2O-NaI在乙腈溶液中回流數小時順利脫除而得到相應的游離醛(Eq.17).該方法的特點是在中性條件下反應,TBDPS(t-butyldiphenylsilyl),THP(tera-hydro-pyranyl),PMB(p-methoxybenzyl),MOM(methoxymethyl),烯丙基,炔丙基,苯乙烯基等基團都不受影響.酮或醛羰基上的硫保護基還可以用(n-C16H33)-Me3NBr3(CetTMATB,cetyltrimethylammoniumtribro-mide)或n-Bu4NBr3(TBATB,tetrabutylammoniumtribromide)在0~5℃溫度下脫去,而且反應速度相當快(Scheme14).醛羰基與丙二硫醇形成的硫縮醛用SelectfluorTM也可以在室溫下很容易地高效去除,得到相應的游離醛(Scheme15).Miyake等最近報道了質子酸催化的脫硫保護反應.他們發現用草酸及二甲(乙)氧基縮甲醛可以順利地將一些羰基化合物與十二烷硫醇形成的硫縮酮(醛)水解為相應的羰基化合物.但對于丙二硫醇的硫縮醛只有用3摩爾的三氯乙酸才能以滿意的收率得到游離的醛(Scheme16).近年來用氧化劑來脫除羰基化合物的硫保護基團也有不少報道.伍貽康小組曾發現IBX(o-iodoxybenzoicacid)(Eq.18)對位于某些活化位置(如芐位、烯丙位)的硫縮酮(醛)特別有效(即反應速度比位于飽和/非活化位置上的硫縮酮(醛)的脫除明顯要快).Rao小組和Nicolaou小組后來也分別報道了各自使用IBX對羰基成功地進行脫硫縮酮(醛)保護的結果.用乙(丙)二硫醇保護羰基所形成的環狀硫縮酮(醛)還可以用過氧叔丁醇(TBHP)在甲醇中回流4~6h來去除保護(17例,收率70%~95%).位于芐位的、用乙(丙)二硫醇保護羰基所形成的硫縮酮(醛)也可以用NBS(N-bromosuccinimide),NCS(N-chlorosuccinimide),TABCO(2,4,4,6-tetrabromo-2,5-cyclo-hexadiene-1-one),TCCA(trichlorocyanuricacid)或Br2在含有DMSO(作為羰基氧原子的來源)的CHCl3溶液中順利去除.反應一般只需幾分鐘就可完成(16例,收率87%~100%),而且同時加入到反應體系中的環狀氧縮酮(醛)基本不受影響.Panek小組發現Dess-Martin氧化劑(Scheme17)在體積比為8∶1∶1的MeCN/CH2Cl2/H2O混合溶劑中可以較好地脫除丙二硫醇保護羰基所形成的硫縮酮(醛),能適用的底物結構類型較多,官能團的兼容性也比較好(19例,收率66%~99%).據Khan等報道乙硫醇的硫縮酮(醛)以及位于芐位的丙二硫醇的縮醛(共23例,收率72%~96%)可以在0℃至室溫用NaNO2-AcCl順利地脫除(Scheme18).前面提到過的由Hosseinzadeh-Tajbakhsh小組報道的2,6-DCPCC(2,6-Dicarboxypyridiniumchlorochromate)脫除氧縮酮的條件也能用來去除位于芐位的丙二硫醇的硫縮酮保護.近年來發表的用來去除硫縮酮(醛)保護基的還有NaClO2-NaH2PO4(17例,收率61%~97%),TaCl5(13例,收率81%~100%)和Oxone(15例,收率65%~93%)等氧化劑.硫縮酮(醛)保護基也可以在非均相條件下去除.近年來有報道的試劑包括高嶺土(Naturalkaoliniticclay,18例,收率78%~97%),氯化硅膠(Silicachloride,18例,收率88%~96%)和蒙脫土K-10(MontmorilloniteK-10clay,26例,收率78%~94%).3氧、硫混合縮酮醛.這類保護基是前兩類的混合體.前兩類保護基的去保護方法通常也可適用于氧、硫混合縮酮(醛).這類保護基缺點之會在底物中增加一個手性中心,其應用不如前兩類保護基普遍.在實際應用中,這類保護基中最常見的是與巰基乙醇形成的環狀氧、硫混合縮酮(醛).3.1氧、硫混合縮酮醛的制備形成氧縮酮(醛)和硫縮酮(醛)的條件經常也可適用于氧、硫混合縮酮(醛)的形成.例如前面提到過的Bi(NO3)3[10b](4例,收率60%~72%)和鎢磷酸(Tungstopho-sphoricacid,H3PW12O40).此外,ZrCl4/CH2Cl2/r.t./1~24h(17例,收率55%~97%),HClO4/CH2Cl2/0~5℃/0.1~8h(14例,收率57%~76%)和硅膠負載的TaCl5/CH2Cl2/r.t./1~4h(16例,收率82%~94%)也都可用于制備氧、硫混合縮酮(醛).其中ZrCl4條件還可能在醛和酮共存的體系中選擇性保護醛羰基(Scheme19).3.2清除芐位上的氧、硫混合縮酮醛的能力近年來報道的氧、硫混合縮酮(醛)的去保護新方法似乎不是太多.其中之一是前面曾提到過的用來脫硫縮酮(醛)保護的CeCl3·7H2O-NaI條件.該條件也可用來脫除位于芐位的環狀氧、硫混合縮醛(9例,收率60%~72%),烯丙基,炔丙基,對甲氧基芐基(PMB)等羥基的保護基可以不受影響(Scheme20).Iranpoor等報道的脫硫保護條件(NBS,NCSTABCO,TCCA或Br2)同樣地也可以用來去除芐位上的氧、硫混合縮醛(2例,收率92%~98%).Khan等用H2MoO4·H2O/H2O2/HClO4/NH4Br/CH2Cl2-H2O/0~5℃條件也成功