WHO關于MDS/MPN分類與診斷山東省立醫院武煥玲

2010.04濟南內容MDS/MPN(D)的定義MDS/MPN的特點MDS/MPN的診斷體會2008WHOMDS/MPN的分類與診斷

有趣的病例病人資料男，45歲。腹脹1月余。查體：一般可，脾肋下2cm。血常規:WBC190x109/L，Hb115g/L，PLT395x109/L.實驗室檢查骨髓象（2010-695）：原粒11.5%，早幼粒4%，中幼粒21%，晚幼粒11%，桿狀核17%，分葉核26.5%，嗜酸0.5%，嗜堿0.5%。粒系有病態造血。紅系增生減低，幼紅細胞輕度巨幼樣變。全片見巨核細胞12個，可見小巨核、雙圓核巨核、多園核巨核細胞。血小板成簇、散在易見。骨髓增生活躍骨髓中原始粒細胞和中性晚幼粒、分葉核粒細胞原粒Pelger畸形骨髓中性中幼粒、單核細胞、分葉核粒細胞中幼粒細胞單核細胞，核畸形中性分葉核粒細胞骨髓中病態的中幼粒細胞中幼粒細胞顆粒增多中幼粒細胞顆粒減少實驗室檢查血象：原粒11%，早幼粒3%，中幼粒12%，晚幼粒7%，桿狀核27%，分葉核36%,嗜酸粒細胞0.5%，嗜堿粒細胞0.5%。粒細胞有病態改變。血片中原始粒細胞、中性中幼粒細胞原粒中性中幼粒

中性晚幼粒，核畸形中性分葉核，pelger畸形血片中分葉多的中性分葉核粒細胞大血小板，胞漿顆粒減少外周血片，病態的粒細胞NAP陽性率62%，積分84分。遺傳學：Ph(-),bcr/abl融合基因（-）；

del(12p)。46,XY,del12(p)?????白細胞增多病態造血Ph(-)，bcr/abl(-)原始細胞增多討論（1）外周血、骨髓原始細胞增多，粒系病態造血，MDS？MDS-RAEB-2

？？疑點外周血WBC增高（190x109/L）不貧血（Hb115g/L）血小板不低（PLT395x109/L）

不符合MDS-RAEB-2討論（2）外周血、骨髓原始細胞增多，AL？骨髓及外周血原始細胞<20%。達不到AL標準。討論（3）外周血白細胞增多、外周血與骨髓中、晚幼粒比值增高，CML？疑點臨床表現：脾外周血/骨髓嗜酸、嗜堿粒細胞不增高；粒系明顯病態造血；遺傳學：Ph(-)，

bcr/abl融合基因（-），

del(12p)

不支持CML。本病例特點(1)具有MDS的表現:骨髓及外周血均有粒系原始細胞增多病態造血。本病例特點

(2)具有MPN骨髓增殖性腫瘤的表現：脾大骨髓粒系增生外周血WBC增高。本病例特點(3)遺傳學：Ph(-),bcr/abl融合基因（-）

del(12p)。診斷考慮：MDS/MPN,支持不典型慢性粒細胞白血病（aCML）內容MDS/MPN(D)的定義MDS/MPN的特點MDS/MPN的診斷體會2008WHOMDS/MPN的分類與診斷什么是MDS/MPN(D)？

骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤（疾病）（MDS/MPN）是一組臨床、實驗室和形態上具有骨髓增生異常綜合征（MDS）和慢性骨髓增生性腫瘤（MPN）重疊表現的髓系克隆性疾病。MDS/MPN的特點有MDS特征性病態造血現象又有MPN具備的一系以上的血細胞增多原始細胞＜20%無Ph染色體和bcr/abl融合基因有或無脾臟腫大異質性很強一組疾病

特點1：有MDS特征性病態造血

紅系病態造血

幼紅細胞胞核的改變有核紅巨幼樣變幼紅細胞空泡變性核分葉、出芽、核碎裂花瓣樣核、子母核、奇數核紅系內容物的改變豪喬氏小體嗜堿點彩紅細胞環形鐵粒幼、鐵粒紅細胞成熟紅細胞成熟紅細胞大小不等、大紅細胞早幼紅和中幼紅巨幼樣變原紅和晚紅巨幼樣變中幼紅巨幼樣變巨幼紅細胞（子母核）花瓣樣核晚幼紅細胞紅細胞體積分布normaldimorphic紅細胞內血紅蛋白含量呈雙峰分布正常紅細胞直方圖雙相性紅細胞直方圖成熟紅細胞大小不等，大紅細胞、嗜多色紅細胞易見

巨核系病態造血

淋巴樣小巨核單個核巨核細胞多圓核巨核細胞巨核細胞分葉過多或不分葉巨核細胞核溢出畸形血小板大血小板血小板顆粒減少

小巨核細胞

巨核細胞造血異常

Dysmegakaryopoiesis

巨核細胞造血異常

Dysmegakaryopoiesis

巨核細胞造血異常

Dysmegakaryopoiesis多圓核巨核細胞

雙圓核巨核細胞巨大血小板畸形血小板粒系病態造血粒細胞大小的改變幼粒細胞胞體大小不等粒細胞核的改變核漿發育失衡、異常染色質中性分葉核分葉過多或過少Pelger畸形、雙核幼粒、環形核粒細胞內容物的改變胞漿顆粒增多、減少或缺如Dohler小體原始細胞增多

幼粒細胞大小不等兩個巨大粒細胞核畸形幼粒細胞核漿發育失衡中性分葉核粒細胞分葉過多

粒細胞顆粒減少

粒細胞顆粒減少正常對照Pelger畸形pelger畸形pelger畸形

電鏡圖象顯示粒細胞核呈現典型的凋亡變化Pelger畸形粒細胞環狀細胞核粒細胞環狀細胞核

粒系病態造血DysgranulopoiesisDohle小體Dohle小體Dohle小體巴氏體

鼓槌體血涂片中不同成熟度的粒細胞顆粒極少原始細胞增多粒細胞核分葉過多與核畸形

但是MDS/MPN的病態造血，數量上少于典型MDS，病態改變上輕于MDS。特點2：具備MPN的一系以上血細胞增多

多數是白細胞增多（多＞13×109/L）單核細胞增多（＞10%，或絕對值＞1×109/L）血小板增多（＞600×109/L）

其血細胞增多數量少于CMPD。內容MDS/MPN(D)的定義2008WHOMDS/MPN的分類與診斷MDS/MPN的診斷體會MDS/MPN的特點2008WHO關于MDS/MPN的分類

慢性粒-單核細胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia,CMML)不典型慢性髓細胞白血病BCR-ABL1基因陰性（Atypicalchronicmyeloiodleukemia,BCR-ABL1-negative,aCML,BCR-ABL1-,）幼年型粒-單核細胞白血病（Juvenilemyelomonocyticleukemia,JMML）骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤不能分類（MDS/MPNsunclassifiable，MDS/MPN-U)暫定類-難治性貧血有環狀鉄粒幼細胞血小板增多（Provisionalcategory,refractoryanemiawithringedsideroblastsandthrombocytosis，RARS-T)

慢性粒-單核細胞白血病（CMML）CMML臨床表現

占MDS中16%～31%男性多于女性：1.5～3:1中位數發病年齡：65歲～75歲臨床表現：疲乏、無力、消瘦、發熱、盜汗、出血等體征常有肝脾腫大淋巴結腫大者少如病程中出現淋巴結大常提示急變CMML的實驗室檢查

外周血：白細胞增多者占50%中性粒細胞可增多或減少、可見幼稚粒細胞嗜酸性粒細胞常正常或增高、嗜堿性粒細胞＜2%原始細胞（厡粒、原單、幼單細胞）＜5%最有特征的是單核細胞增多，＞10%，絕對值＞1×109/L，可2×109/L～5×109/L或更高單核細胞、粒細胞可見病態。單核細胞如核分葉、胞質顆粒異常，可呈漿細胞樣。粒細胞如核分葉減少、不分葉或核分葉過多，胞質顆粒減少或缺如，Pelger樣畸形。CMML的實驗室檢查CMML骨髓象：骨髓明顯增生（約25%增生正常或減低）粒系、紅系均可增生單核系增生不定三系均有病態原始細胞＜20%

骨髓活檢：約30%呈不同程度的纖維化CMML分類

CMML的FAB分類：按外周血白細胞數將CMML分為MDS-CMML（白細胞數＜13×109/L）MPD-CMML（白細胞數＞13×109/L）此兩型轉歸無差異CMML分類CMML的WHO分類：根據原始細胞百分數和嗜酸細胞數將CMML分為3型CMML-1，原始細胞在外周血＜5%，骨髓＜10%CMML-2，原始細胞在外周血5%～19%，或外周血與骨髓中原始細胞＜20%，但有Auer小體CMML-EO指外周血嗜酸粒細胞＞1.5×109/L。臨床上還有嗜酸粒細胞脫顆粒所致的臨床表現。可按原始細胞數又分為CMML-1EOCMML-2EOCMML的免疫表型CD13+、CD33+CD14、CD68、CD64陽性不定若CD34+細胞增多提示早期急變漿細胞樣單核細胞可CD14+、CD43+、CD56+，CD2、CD4、CD5亦可陽性CMML細胞遺傳學檢查

20%～40%有遺傳學異常，但不特異如+8-7del(7q)12p異常無Ph染色體和bcr/abl融合基因CMML-EO常有t（5；12）（q31；p12）形成的TEL-PDGFRB融合基因。CMML預后

CMML經過慢性，15%～30%經20～40個月可轉為急性白血病。CMML的診斷標準（WHO）1.外周血單核細胞增多＞1×109/L;2.外周血與骨髓原始細胞（原粒+原單+幼單）＜20%；3.Ph染色體和bcr/abl融合基因陰性；4.≥1系髓系細胞有病態造血；如病態造血較輕（病態細胞占該系細胞＜10%）或無，有下列情況者，亦可診為CMML：（1）骨髓有獲得性克隆性細胞遺傳學異常；（2）單核細胞增多持續≥3個月；（3）能排除引起單核細胞增多的其他原因。慢性粒細胞白血病（CML）慢性期慢性粒=單核細胞白血病(CMML)發病率0.36/10萬，占白血病的40%，占慢性白血病第一位占MDS的16～31%發病年齡和性別中位數46歲，男略多于女發病中位數年齡65～75歲男：女約為1.5～3：1臨床表現無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀，肝脾腫大或不腫大。多有疲乏、無力、消瘦、發熱、盜汗、出血肝脾腫大脾腫大顯著，一般呈中度或重度腫大常見，尤以脾腫大多見淋巴結腫大晚期可見少，若有常提示急變外周血象WBC總數明顯增高，一般在(100～250)×109/L，甚至可高達1000×109/L增高者占50%，中性粒細胞增高或降低嗜酸粒細胞增多正常或增高嗜堿粒細胞增多＜2%原始、幼稚細胞細胞厡粒≤5～10%，以中、晚幼粒為主原粒+原單+幼單＜5%，中、晚幼粒細胞可見單核細胞不增高＞10%，絕對值＞1×109/LHb輕度貧血可輕度貧血，隨病情加重PLT半數增高（可高達1000×109/L），少數減少常減少骨髓象骨髓增生極度活躍或明顯活躍，以中性中幼粒和晚幼粒細胞及桿狀核細胞為主，常見核漿發育不平衡現象。原始粒細胞＜10%，E、B增高多數增生，25%增生正常或減低；紅系、粒系增生，單核系增生不定；均有病態。原始細胞＜20%，E、B不增高骨髓活檢30%有不同程度纖維化30%有不同程度纖維化遺傳學95%有Ph染色體和/或bcr/abl融合基因無Ph染色體和bcr/abl融合基因

CML和CMML的比較

粒-單核細胞慢性粒-單核白血病ChronicMyelomonocyticLeukemiaCMMOL粒-單核細胞CMMOL慢性粒單白血病外周血片示單核細胞明顯增多，單核細胞形態異常

Peripheralbloodsmearshowingmonocytosis.Themonocytesareabnormalinappearancewithbizarrenuclei.骨髓增生明顯活躍，單核系或粒系明顯增生，但是很難將單核細胞從中辨認出來。

BMhypercellularandmaydemonstratemonocyticorgranulocytichyperplasia,itisdifficulttoappreciatethemonocytes(whichareincreased)andtodistinguishthemfromthemyelocytes.非特異性酯酶染色幫助鑒別骨髓中的單核細胞和原、幼單核細胞。NonspecificesterasecytochemicalstudiesNaphthylbutyrateesterasefacilitatestheidentificationofmonocytesandpromonocytesinmarrowCD42幫助鑒別CMML及其他類型MDS/MPN中的病態巨核細胞

CD42mayhelpinidentifyingdysmegakaryopoieticformsfrequentlyfoundincasesofCMMLandalsoinothertypesofMDS/MPN.2008WHO關于MDS/MPN的分類

慢性粒-單核細胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML不典型慢性髓細胞白血病BCR-ABL1基因陰性（Atypicalchronic

myeloiodleukemia,BCR-ABL1-negative,Acml,BCR-ABL1-,）幼年型粒-單核細胞白血病（Juvenilemyelomonocyticleukemia,JMML）骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤不能分類（MDS/MPNsunclassifiable，MDS/MPN-U)暫定類-難治性貧血有環狀鉄粒幼細胞血小板增多（Provisionalcategory,refractoryanemiawithringedsideroblastsandthrombocytosis，RARS-T)

不典型慢性髓系白血病（aCML）aCML的特征

aCML為累及粒系的骨髓增生性疾病同時有病態造血現象的Ｐh染色體和bcr/abl融合基因陰性的慢性白血病。aCML發病機制

由于染色體易位，形成類似酪氨酸蛋白激酶的融合基因,改變酪氨酸蛋白激酶活性，抑制凋亡發生。PDGFβR（血小板源性生長因子β受體）FGFR1（成膠原細胞生長因子受體1）aCML的臨床表現

可無癥狀亦可面色蒼黃、疲乏、無力、消瘦、低熱、盜汗、出血等有部分患者可感左上腹漲滿aCML外周血象

白細胞增高，分類有各期幼稚粒細胞原始細胞常＜5%單核細胞可增多≥3%而≤10%，絕對值＜1×109/L嗜堿粒細胞＜2%血象、骨髓象粒細胞病態造血，有Pelger樣畸形，粒細胞染色質顆粒異常聚集、核分葉少，胞質顆粒減少aCML骨髓象

粒系增生明顯，有病態造血原始細胞＜20%紅系、巨核系可多可少，可有/無病態aCML骨髓活檢

可顯示網硬蛋白纖維化NAP積分可低、可正常或增高aCML轉歸

25%～40%可轉化為急性白血病aCML細胞遺傳學

80%有染色體異常,無特異性如+8、+13、del(20q)、del(12p)等Ph染色體和bcr/abl融合基因陰性aCML診斷標準（WHO）1.外周血白細胞增高，主要為幼稚和成熟中性粒細胞，有明顯病態，早幼、中幼和晚幼粒細胞之和≥10%2.嗜堿粒細胞＜2%3.單核細胞＜10%4.外周血和骨髓原始細胞＜20%5.骨髓象顯示粒系有病態造血，紅系和巨核系可有或無病態中性粒細胞示典型的pelger畸形，核分葉不能和/或染色質異常聚集以及胞漿顆粒減少

Granulocytesmayshowtypicalpseudo-Pelger-Huetchanges,nuclearhypolobationand/orabnormalchromatincondensation(clumping)andcytoplasmichypogranularity.aCML2008WHO關于MDS/MPN的分類

慢性粒-單核細胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML不典型慢性髓細胞白血病BCR-ABL1基因陰性（Atypicalchronicmyeloiodleukemia,BCR-ABL1-negative,Acml,BCR-ABL1-,）幼年型粒-單核細胞白血病（Juvenilemyelomonocyticleukemia,JMML）骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤不能分類（MDS/MPNsunclassifiable，MDS/MPN-U)暫定類-難治性貧血有環狀鉄粒幼細胞血小板增多（Provisionalcategory,refractoryanemiawithringedsideroblastsandthrombocytosis，RARS-T)幼年型粒-單核細胞白血病（JMML）JMML的特點

JMML是兒童期克隆性粒系和單核系細胞惡性疾病，為臨床和血液學特征酷似的一組疾病。JMML臨床表現

約占兒童白血病的2%～3%95%患兒＜5歲男性約2倍于女性疲乏、無力、發熱、皮疹（40%～50%為斑丘疹）或其他皮膚浸潤肝脾淋巴結腫大JMML分類幼年型慢性髓系白血病（JCML）幼年型慢性粒-單核細胞白血病（JCMML）嬰兒-7綜合征（MO7）JMML外周血象

白細胞增高，多＜50×109/L,有5%～10%可＞100×109/L可有幼粒細胞和幼紅細胞原始細胞＜5%單核細胞增高＞1×109/L少數可有嗜酸粒和嗜堿粒細胞稍增多JMML骨髓象

細胞增生以粒系為主單核細胞亦可增多原始細胞＜20%，無Auer小體三系細胞均有輕度病態造血JMML細胞/分子遺傳學

約30%～40%有-7，Ph染色體和bcr/abl融合基因陰性有神經纖維瘤病I型者，NF-1等位基因可缺失中性粒細胞堿性磷酸酶積分50%降低JMML診斷標準

(國際粒-單核細胞白血病工作組)1.外周血白細胞＞13×109/L，單核細胞絕對值＞1×109/L，并出現幼稚粒細胞2.骨髓原始細胞＜30%3.無Ph染色體和bcr/abl融合基因JMML診斷標準（WHO）外周血單核細胞增多＞1×109/L原始細胞（厡粒+原單+幼單）在外周血和骨髓中＜20%無Ph染色體和bcr/abl融合基因有以下≥2項：HbF增高；外周血幼粒細胞；白細胞數＞10×109/L；克隆性染色體異常可為-7；體外培養髓系祖細胞對粒-巨噬細胞集落刺激因子高度敏感。JMML預后

HbF＞10%，血小板≤40×109/L及染色體異常為復合型三項各為1分，積分為0者5年生存率61.6%，積分2～3分者多于4年內死亡。JMML病例患兒，女，10月。因“腹脹半月余，全身瘀斑”。血常規：WBC100.18x109/L,RBC3.14x1012/L,HB79g/L,PLT16x109/L.。肝脾腫大原因？骨髓象（2010-141）：增生極度活躍，原粒2%，早幼粒4.5%，中幼粒20.5%，晚幼粒16.5%，桿狀核25%，分葉核9%；粒系有病態造血現象。紅系增生減低，原紅1.5%，早紅2%，中紅1.5%，晚紅2.5%；巨核細胞10個，小巨核易見。血小板散在、少見。骨髓增生極度活躍骨髓粒系極度增生，中晚幼粒比值增高早幼粒細胞中幼粒細胞骨髓粒系增生極度活躍，伴病態改變厡粒中幼粒細胞中幼粒細胞單核細胞桿狀核粒細胞幼粒i細胞骨髓中病態小巨核細胞骨髓中增生的病態粒細胞中性晚幼粒細胞中性晚幼粒細胞中性分葉核粒細胞外周血：白細胞分布明顯增高，原粒2%，早幼粒1%，中幼粒11%，晚幼粒10%，桿狀核7%，分葉核10%；單核細胞13%（絕對值13x109/L）。NAP陽性率43%，積分84分。血片中白細胞增多中性中幼粒細胞Pelger核畸形外周血病態的單核細胞和中性分葉核粒細胞單核細胞Pelger核畸形考慮：MDS/MPN,JMML不能除外。建議做遺傳學分析。鑒別診斷（1）感染骨髓象？無明顯感染癥狀貧血、出血NAP抗感染治療無效鑒別診斷（2）MPD(CML)？年齡病態造血NAP單核細胞遺傳學鑒別診斷（3）MDS?外周血白細胞增高單核細胞增高遺傳學分析：Ph(-)，bcr/abl(-)診斷：MDS/MPN,JMML.2008WHO關于MDS/MPN的分類

慢性粒-單核細胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML不典型慢性髓細胞白血病BCR-ABL1基因陰性（Atypicalchronicmyeloiodleukemia,BCR-ABL1-negative,Acml,BCR-ABL1-,）幼年型粒-單核細胞白血病（Juvenilemyelomonocyticleukemia,JMML）骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤不能分類（MDS/MPNsunclassifiable，MDS/MPN-U)暫定類-難治性貧血有環狀鉄粒幼細胞血小板增多（Provisionalcategory,refractoryanemiawithringedsideroblastsandthrombocytosis，RARS-T)骨髓增生異常/骨髓增生性疾病不能分類（MDS/MPD-U）MDS/MPD-U的特點臨床、實驗室與形態學分別符合MDS和MPD但又不能歸屬于前述類型≥1系髓系細胞有無效性生成和病態造血，≥1系髓系細胞有效性增生可有或無病態。

MDS/MPN-U的幾點說明本組疾病不包括已明確的慢性骨髓增生性疾病（CMPD）急性轉化過程出現的病態造血現象者。CMPD以前未檢出或未確診而有MDS特征亦可考慮為本型。

Ph染色體和bcr/abl融合基因陰性。MDS/MPN-U的診斷

有MDS和MPN特征但不能歸屬于已知MDS、MPN或MDS/MPN的任何一類。Bonemarrowbiopsyshowstheoftenpronounceddysmegakaryopoiesisseeninthesecases.Themarrowischaracterizedbymarkedhypercellularityduetoatrilineage(panmyelosis-type)myeloidproliferation.MDS/MPD-U骨髓中巨核細胞異常增生，紅系、粒系增生活躍i17q不典型MPN

外周血示中性粒細胞核分葉不能

Peripheralbloodsmearshowinghypolobatedneutrophils網硬蛋白染色示此類病例常見網硬蛋白中度增生

Thereticulinstainshowsthepresenceofamoderatedegreeofreticulinfibrosis,afrequentfindinginthesecases5q-/JAK2+不典型MPN幾種具有MPN特征的特殊類型MDS可列入此類1.有病態的慢性中性粒細胞白血病（CNL-D）2.骨髓增生異常/骨髓纖維化綜合征（MD-MFS）急性型慢性型2008WHO關于MDS/MPN的分類

慢性粒-單核細胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML不典型慢性髓細胞白血病BCR-ABL1基因陰性（Atypicalchronicmyeloiodleukemia,BCR-ABL1-negative,Acml,BCR-ABL1-,）幼年型粒-單核細胞白血病（Juvenilemyelomonocyticleukemia,JMML）骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤不能分類（MDS/MPNsunclassifiable，MDS/MPN-U)暫定類-難治性貧血有環狀鉄粒幼細胞血小板增多（Provisionalcategory,refractoryanemiawithringedsideroblastsandthrombocytosis，RARS-T)

血小板增多的鐵粒幼細胞性貧血（RAS-T）RAS-T的特點

骨髓細胞學與RAS相同，主要是骨髓中環狀鐵粒幼細胞占有核紅細胞≥15%。血小板增多≥600×109/L，有病態。骨髓活檢顯示骨髓細胞增生以巨核系明顯病態，無骨髓纖維化。RARS-T

骨髓穿刺示明顯增生，巨核細胞明顯增多

Themarrowaspirateishypercellularandnumerousmegakaryocytesarenoted.

幼紅細胞巨幼樣變

TheabnormalerythropoiesisismainlycharacterizedbymegaloblastoidchangesRARS-T