構(gòu)型糖苷的合成

格林威治化學(xué)源于天然物理。到目前為止，已經(jīng)分離出幾種含有格林威治骨架的化合物。某些卓酚酮類化合物及其衍生物具有重要的藥理活性,如3-(異色滿-1-基)-6-異丙基卓酚酮,α-α-(2-羥基-4-異丙基卓酚酮-3-基)甲苯,α-α-(2-羥基-4-異丙基卓酚酮-3-基)烷烴是典型的抗癌藥物,一些縮雜環(huán)卓酮化合物還具有降血壓(如2-哌嗪基-1,3-二氮雜)、抗糖尿病、殺菌、消炎等多種功效。有些卓酚酮化合物尚可用于化妝品和染發(fā)劑。但相當(dāng)多的一部分卓酚酮類化合物由于其本身的毒副作用或者機(jī)體吸收能力差,從而限定了它們的應(yīng)用。因而通過糖基化修飾改變分子極性、溶解性及吸收代謝以提高藥物分子的活性,降低毒副作用。卓酚酮葡萄糖苷類化合物的合成及活性研究有較多的報(bào)道,但其中半乳糖苷類化合物的研究較少。本文以2種卓酚酮化合物為起始物,采用Koenigs-Knorr法進(jìn)行糖基化反應(yīng),與乙酰溴代半乳糖在Ag2CO3催化下進(jìn)行成苷反應(yīng),較高收率地制備了β-半乳糖卓酚酮糖苷,并得到了卓酚酮半乳糖苷的互變異構(gòu)體。1實(shí)驗(yàn)部分1.1n-fmoc-l-4-乙基卓酚酮3-乙酰基卓酚酮-1,3-乙酰胺基卓酚酮甲酰胺基卓酚酮的測定乙酸乙酯,化學(xué)純,精制干燥后使用;石油醚(60～90℃),工業(yè)品,蒸餾后使用;硅膠(粒度0.074～0.147mm),3-乙酰基卓酚酮(自制,純度為98.7%),3-乙酰胺基卓酚酮(自制,純度為98.5%)。毛細(xì)管法測定熔點(diǎn),溫度計(jì)未經(jīng)校正;PERKIN-ELMER1730型紅外分光光度計(jì)(美國),KBr壓片;BRUKER80MHz型(德國)和Unity400MHz型(美國)核磁共振儀,以TMS作為內(nèi)標(biāo)物;PE-240C型元素分析儀(美國)。1.2糖苷酸的合成按文獻(xiàn)方法制備2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖溴代物,其熔點(diǎn)為84.5℃,產(chǎn)率88%。1.2.1-乙酰基卓酚酮的合成在兩口瓶中加入0.904g四乙酰溴代半乳糖,0.328g3-乙酰基卓酚酮,用14mL無水苯溶解,然后加入0.83g碳酸銀,在水浴上攪拌加熱至80℃,保持恒溫,用薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)行,經(jīng)過24h,3-乙酰基卓酚酮全部反應(yīng)完畢,趁熱過濾除去碳酸銀和溴化銀。母液減壓濃縮后用氯仿溶解,水洗2次再用無水硫酸鎂干燥,然后用硅膠柱進(jìn)行層析分離提純。洗脫液為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1的混合液,洗脫液濃縮后,分別得到2種產(chǎn)物3和4。其中化合物3用苯和石油醚重結(jié)晶,得0.583g白色晶體,其熔點(diǎn)為62℃,產(chǎn)率59%。化合物4用苯和石油醚重結(jié)晶,得0.06g白色晶體,其熔點(diǎn)為121～124℃,產(chǎn)率為6%,2種異構(gòu)體的比例為9.8∶1。1.2.2碳酸銀的制備在兩口瓶中加入0.328g3-乙酰胺基卓酚酮和0.904g乙酰溴代半乳糖,用無水苯溶解,然后加入碳酸銀,磁力攪拌下,加熱至80℃,保持恒溫,用薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)行,反應(yīng)22h,將反應(yīng)液減壓濃縮,再將濃縮液上柱層析分離。柱層析洗脫液為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1的混合液,用苯和石油醚重結(jié)晶,得0.53g化合物5(白色晶體),其熔點(diǎn)為72～74℃,產(chǎn)率為57%,化合物6的量極少。2結(jié)果與討論2.1化合物3的元素分析當(dāng)卓酚酮環(huán)上有取代基時(shí),由于新取代基位置的不同,可以有2個(gè)相同或不同的共振式,當(dāng)取代基在3位時(shí),化合物具有以下2個(gè)不同的共振式2和2′:對于3-乙酰基卓酚酮和3-乙酰胺基卓酚酮而言,由于共振式2中2位的羥基和3位的乙酰基或乙酰胺基可以形成分子內(nèi)氫鍵(而共振式2′中1位的羰基和7位的乙酰基或乙酰胺基無法形成氫鍵),因此,共振式2較穩(wěn)定,而且生成的半乳糖苷產(chǎn)物3和5空間位阻較小,因此,它們在糖基化產(chǎn)物中所占的比例較大,而化合物4和化合物6所占的比例較小。當(dāng)3-乙酰基卓酚酮與2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖溴代物1(簡稱乙酰溴代半乳糖)反應(yīng)時(shí),應(yīng)得到Scheme1所示的化合物3和化合物4。在化合物3的紅外光譜中,1752cm-1處有吡喃糖環(huán)上4個(gè)乙酰基的羰基吸收峰,1621cm-1處有卓酚酮環(huán)上羰基吸收峰,1689cm-1處有卓酚酮環(huán)上乙酰基的羰基吸收峰,904cm-1處有吡喃糖環(huán)1位碳上豎鍵氫的彎曲振動吸收峰。在化合物3的1HNMR(400MHz)譜中,δ2.02,δ2.12,δ2.18(4s,12H)處有吡喃糖環(huán)上4個(gè)乙酰羰基中甲基的吸收峰,δ2.50(s,3H)處有卓酚酮環(huán)上乙酰基中甲基的吸收峰,δ4.02(tm,1H,J=6.8Hz,H-5′)處有吡喃糖環(huán)上5位氫的吸收峰,δ4.11(dd,1H,J=6.8Hz,11.2Hz,H-6′),δ4.17(dd,1H,J=6.8Hz,11.2Hz,H-6′)處有吡喃糖環(huán)上2個(gè)6位氫的吸收峰,δ5.13(dd,1H,J=3.0Hz,10.4Hz,H-3′),δ5.45(t,1H,J=3.0Hz,H-4′),δ5.53(dd,1H,J=10.4Hz,8.0Hz,H-2′)處分別出現(xiàn)了吡喃糖環(huán)上3位、4位、2位氫的吸收峰。在δ5.42處出現(xiàn)了吡喃糖環(huán)上1位氫的吸收峰,其偶合常數(shù)J=8.0Hz,根據(jù)J1a～2a=7～10Hz,J1e～2a=2.5～3.5Hz的規(guī)律,證明化合物3是β-構(gòu)型的單一端基異構(gòu)體;在δ7.02～δ7.16之間出現(xiàn)了卓酚酮環(huán)上4個(gè)氫的吸收峰,δ7.60(d,1H,J=8.8Hz)處有卓酚酮環(huán)上6位氫的吸收峰,由于受到7位乙酰基的影響使6位氫的化學(xué)位移在較低場出現(xiàn)。δ7.24(d,1H,J=9.2Hz),δ7.12(dd,1H,J=10.4Hz,9.2Hz),δ7.05(dd,1H,J=8.8Hz,10.4Hz)處分別出現(xiàn)了卓酚酮環(huán)上3、4、5位3個(gè)氫的吸收峰。C23H26O12(3)的元素分析(計(jì)算值)/%:C55.74(55.84),H5.35(5.30)。化合物4的紅外光譜中,1752cm-1處有吡喃糖環(huán)上乙酰羰基的吸收峰,1630cm-1處有卓酚酮環(huán)乙酰基中羰基的吸收峰,1592cm-1處有卓酚酮環(huán)上羰基的吸收峰,913cm-1處有吡喃糖環(huán)1位碳上豎鍵氫的彎曲振動吸收峰,這說明化合物4是β-構(gòu)型的單一端基異構(gòu)體。在化合物4的1HNMR(80MHz)譜中,δ2.00,δ2.02,δ2.11,δ2.15(4s,12H)處有吡喃糖環(huán)上4個(gè)乙酰羰基的甲基吸收峰,δ2.58(s,3H)處有卓酚酮環(huán)上乙酰基中甲基吸收峰,δ3.91～δ4.14之間出現(xiàn)了吡喃糖環(huán)上5位、6位氫的吸收峰,δ5.04～δ5.48之間出現(xiàn)了吡喃環(huán)上1、2、3、4位上氫的吸收峰,δ6.92～δ7.25區(qū)間出現(xiàn)了卓酚酮環(huán)上各個(gè)氫的吸收峰。C23H26O12(4)的元素分析(計(jì)算值)/%:C55.66(55.84),H5.21(5.30)。2.2化合物5的-合成3-乙酰胺基卓酚酮與3-乙酰基卓酚酮同是3位取代,因此,它與2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖溴代物1進(jìn)行Koenigs-Knorr反應(yīng)時(shí),也應(yīng)生成Scheme2所示的2種產(chǎn)物5和6。薄層展開2個(gè)點(diǎn)很接近,Rf值幾乎相等。經(jīng)過3次柱層析分離提純后,重結(jié)晶得到了Rf值較大的化合物,在對3和4結(jié)構(gòu)分析的基礎(chǔ)上,認(rèn)定Rf值較大的化合物為5,而化合物6的量極少,無法分析。在化合物5的1HNMR(400MHz)譜中,δ2.01,δ2.02,δ2.16,δ2.19(4s,12H)處有吡喃糖環(huán)上(4×CH3CO—)的甲基吸收峰,δ2.30(s,3H)處出現(xiàn)了乙酰胺基中甲基的吸收峰,δ3.95(tm,1H,J=6.8Hz,H-5′)處有吡喃糖環(huán)上5位氫吸收峰,δ4.10(dd,1H,J=6.8Hz,11.2Hz,H-6′),δ4.20(dd,1H,J=6.8Hz,11.2Hz,H-6′)處有吡喃糖環(huán)上6位氫的吸收峰,δ5.33(dd,1H,J=3.2Hz,10.4Hz,H-3′),δ5.45(1H,J=3.2Hz,H-4′),δ5.56(dd,1H,J=8.0Hz,10.4Hz,H-2′)處分別出現(xiàn)了吡喃糖環(huán)上3位、4位、2位氫的吸收峰。在δ5.19處出現(xiàn)了吡喃糖環(huán)上1位碳上氫的雙峰,其偶合常數(shù)J=8.0Hz,證明化合物5是β-構(gòu)型的單一端基異構(gòu)體。卓酚酮環(huán)上5位氫出現(xiàn)在δ7.00(dd,1H,J=9.6Hz,10.4Hz),在δ7.52(d,1H,J=9.6Hz)處出現(xiàn)了卓酚酮環(huán)上6位氫吸收峰,6位氫的吸收峰由于受到7位乙酰胺基的影響化學(xué)位移向低場移動。在δ7.24～δ7.29之間出現(xiàn)了卓酚酮環(huán)上3位、4位氫的吸收峰。在δ9.12～δ9.50區(qū)間出現(xiàn)了乙酰胺基中氮上氫的吸收峰。在化合物5的紅外光譜中,3463和3303cm-