重癥患者侵襲性真菌感染的

早期經驗性治療1整理課件真菌感染導致的sepsis〔美國〕50001000015000200002500019801985199019952000*********************No.ofcasesYearDatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,000Source:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-542整理課件真菌感染是上世紀90年代的3.6倍3整理課件ICU真菌感染率逐年上升蘭大一院ICU20214整理課件ICU：念珠菌是首要病原體，其次是曲霉菌PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2021;36(1):1–53普通病房血液惡性腫瘤造血干細胞移植HIV新生兒監護病房實體器官移植實體腫瘤外科(非移植)合計(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌屬81.742.631.632.796.357.289.291.275隱球菌屬4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌屬8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.62004-2021年間美國IFI病原體的分布(%)*其它酵母包括6例馬拉色菌屬，26例肺孢子菌，12例紅酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支頂孢菌,9例交鏈孢霉,3例雙極孢菌，53例鐮刀霉，10例擬青霉菌,13例賽多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉侵襲性真菌感染病原體分布5整理課件HilmarW,etal.CID2004;39:309–17真菌感染是ICU患者面臨的重要感染a:P<0.05forpatientsinICUsvs.patientsinnon-ICUwards.b:Significantlymorefrequentinpatientswithoutneutropenia.c:Significantlymorefrequentinpatientswithneutropenia.對1995.3-2002.9美國49家醫院的24,179例院內血流感染的病原學分析顯示:真菌血流感染占總血流感染的比例為9.5%，其中，念珠菌血流感染比例為9%，排名第四；粗病死率39.2%，排名第一。6整理課件念珠菌血流感染的死亡率和住院時間EPICII研究：76個國家14,414例ICU患者，783例發生血流感染；其中，G+菌感染420例，G-菌感染264例，念珠菌感染99例〔總體發病率6.9‰，占總血流感染的比例為12.6%〕CritCareMed2021Vol.39,No.47整理課件中國念珠菌血癥發生率與國外相似彭佳等中華醫院感染學雜志2006;11:1289-90黃海霞等中華醫院感染學雜志2006;16:825-827胡云建等中華醫院感染學雜志2007;6:729-731王倩等中華醫院感染學雜志2007;4:472-474醫院時間血培養陽性真菌念珠菌西南醫院04-0511072北京醫院03-065926255(9.3)中國醫科大學附院01-0514689393(6.3)溫醫附院97-0001-042997507013958(19.3)129(17.2)8整理課件JCM,2021,48(4):1366–1377全球念珠菌監測數據〔ARTEMISDISK〕：分析1997年-2007年間全142個醫學中心收集的來自患者各部位的256,882株念珠菌念珠菌感染的流行病學變化非白念珠菌感染呈上升趨勢9整理課件重癥患者侵襲性曲霉感染發生概況Cornilletetal,ClinInfectDis2006;43:577-84.88例侵襲性曲霉感染患者〔12例經組織病理學確診，52例臨床確診，24例擬診〕，分布科室如下：10整理課件念珠菌和曲霉也是肺部真菌感染的

主要病原體劉又寧。中華結核和呼吸雜志，2021；34〔2〕:86-90.1998-2007年間中國臨床確診肺真菌病患者多中心回憶性調查〔N=474〕曲霉念珠菌隱球菌孢子菌毛霉馬爾尼菲青霉組織胞漿菌病例數37.9%34.2%15.6%4.8%11整理課件研究前7年與后3年病原菌變化肺念珠菌病的檢出率有所升高劉又寧。中華結核和呼吸雜志，2021；34〔2〕:86-90.12整理課件中國重癥患者侵襲性念珠菌感染的多中心前瞻性觀察研究時間：2021.11.1-2021.4.30參加單位：63家醫院，67個ICU13整理課件ICU侵襲性念珠菌感染患者致病菌構成(根據各家醫院的菌檢報告〕同時感染白念和非白念其他不詳非白念株菌感染占半數以上非白念株菌的菌株數致病菌株近平滑念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌法式念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌其他念珠菌希木龍念珠菌假絲酵母菌屬解脂念珠菌阿薩絲孢念珠菌單純白念

40.2%菌株數484541158433221致病菌株紅酵母菌角膜念珠菌酵母菌屬酵母樣真菌接合酵母菌鏈狀念珠菌葡萄牙念珠菌清酒念珠菌乳酒念珠菌埃切畢赤念珠菌產朊念珠菌菌株數11111111111非白念>50%14整理課件起始治療時機顯著延遲確診后治療經驗性治療

28%62%搶先治療

10%明確后診斷的分類未明確念珠菌菌種菌種明確，無藥敏試驗結果菌種明確，有藥敏試驗結果

例數(n=166)523183首個陽性標本采集當日或早于該日者標本采集后1-3日內首個陽性標本采集日3天后起始治療時間15整理課件ICU侵襲性念珠菌感染患者死亡率高111/3068553/96060同期入住ICU患者侵襲性念珠菌感染16整理課件本研究的總結?確診ICI患者的死亡率為36%，明顯高于同期ICU患者的總體死亡率〔9%〕?感染致病菌以白念為主〔43%〕，但非白念超過半數；?超過半數的患者在確診后才開始抗真菌治療〔62%〕，唑類為最常用的起始治療藥物?致病菌的類型〔白念vs非白念〕，致病菌對藥物的敏感性與患者的預后具有相關性?提示：如果能更積極開展念珠菌感染的診斷、盡早開始經驗性治療，可能可以降低ICI患者死亡率，從而降低ICU患者的總體死亡率。17整理課件IFI診斷困難IFI臨床表現無特異性IFI缺乏高效的診斷方法

-影像學表現有一定特征，但非絕對指標

-侵襲性手段獲得組織學標本存在較大程度限制，尤其對于ICU患者

-目前常用的血清學及分子生物學方法的敏感性與特異性有待進一步提高InternJAntimicrobAgents2021;32Suppl(2)S143–S147Drugs2021;69Suppl.1:21-2818整理課件

重癥患者IFI的診斷分3個級別：IFI的診斷共識HostfactorClinicalfeatureMycologyTissue確診擬診臨床診斷由危險〔宿主〕因素、臨床特征、微生物學檢查、組織病理學四局部組成。組織病理學仍是診斷的“金標準〞。定植狀態19整理課件多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭COPD血液惡性腫瘤廣譜抗生素的使用外科手術糖尿病中心靜脈插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16.曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素嚴重粒細胞缺乏移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術糖尿病中心靜脈插管嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下移植

入住ICUIFI的高危人群20整理課件重癥患者IFI的臨床表現-1特征性表現：鵝口瘡食道內偽膜形成氣管內偽膜形成念珠菌疹密集分布于軀干和四肢腹側的水皰疹，尤多見于胸腹部、大腿和上臂前面，半透明狀，直徑約0.5～2mm，不融合，刮診檢查真菌陰性，可反復出現，念珠菌感染控制后皮疹即脫屑、消退。痰的性狀：白而粘,可拉絲---------------念珠菌灰褐色,粘而稠---------------曲霉菌2121整理課件22鵝口瘡22整理課件23食道、氣道內偽膜形成23整理課件24念珠菌疹24整理課件發熱廣譜抗菌素應用過程中體溫正常或下降后又升高廣譜抗菌素的應用加重了患者毒血病癥廣譜抗菌素的應用不能有效控制的體溫〔降不到正常〕長期或大劑量使用激素的患者發發熱，抗生素治療無效粒細胞減少或缺乏患者發熱，抗生素治療無效出血氣道出血、尿道出血、消化道出血、引流管內出血特點：頑固、止血無效、抗真菌有效、下消化道出血多見腹瀉腹瀉病癥明顯，＞1000ml/d；止瀉藥效果差；常伴腹脹等消化道病癥；很快進展為全身侵襲性真菌感染真菌感染的臨床表現-225整理課件不能解釋的肝功能損害；不能解釋的精神狀態或意識改變；無哮喘病史患者哮喘發作，平喘治療無效；無器質性心臟病患者出現心力衰竭；無明顯誘因出現胃腸功能衰竭；多器官功能損害：肝、腎，尤其是腎衰。26真菌感染的臨床表現-326整理課件臨床標準-指南下呼吸道真菌病—CT檢出以下任何1項征象：暈輪征(halosign)空氣新月征(aircrescentsign)空洞氣管支氣管炎支氣管鏡檢見支氣管潰瘍、結節、假膜、斑點或結痂鼻竇感染—影像學具備以下中至少1項：①急性局部疼痛(包括疼痛放射至眼部)②鼻黏膜潰瘍伴黑痂③自鼻竇延伸超越骨屏障,包括進入眼眶中樞神經系統感染—符合以下2項中1項：①影像學檢查提示局灶損害②MRI或CT顯示腦膜增厚播散性真菌感染—近2周內出現念珠菌菌血癥后,且符合以下任意1項:①肝或脾中有小的、周邊分布的靶狀膿腫(牛眼征)②眼底檢查視網膜滲出呈進行性加重27整理課件

肺內結節陰影：IPA的一個重要特征235例IPA患者的CT特征——大結節〔＞1cm〕221〔94％〕日暈征143〔60％〕肺實變71〔30％〕大結節為肺堵塞樣形態63〔27％〕空洞樣病變48〔20％〕支氣管炎改變37〔16％〕多發小結節影〔＜1cm〕25〔11％〕胸膜滲出液25〔11％〕新月征24〔10％〕非特異性磨玻璃樣改變21〔9％〕Greenesubmitted,fromHerberchtNEnglMed2002:347:408.28整理課件HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10DEVELOPMENTOFPULMONARYCT-IMAGECaillotetal.JClinOncol2001;19:253-929整理課件樹枝發芽征〔Tree-in-bud〕暈輪征〔halosign〕結節征30整理課件31整理課件32整理課件胸部CT：5月2日與5月17日比照方以下圖5月2日5月17日整理課件4月28日5月20日5月19日5月21日整理課件整理課件12月2412月2612月291月1日整理課件微生物學檢查直接檢查(組織細胞學、直接鏡檢或培養)痰液、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷標本、或鼻竇抽取液呈霉菌陽性顯示以下中1項：①呈現真菌成分提示為霉菌②培養檢出霉菌間接檢查(檢測抗原或細胞壁組分)GM試驗〔半乳甘露聚糖〕：陽性提示曲霉感染G試驗〔β-D葡聚糖〕:陽性提示真菌感染G試驗無特異性，不能確定種屬半乳甘露聚糖是曲霉細胞壁的成分β-D葡聚糖是多種真菌細胞壁的成分37整理課件標本收集與結果判斷血液、腦脊液、關節液、胸腹水：較可靠；痰：纖支鏡和人工氣道取樣較可靠；口咽部刮片：有一定參考價值；腹腔引流物：高危患者應立即治療，其他患者抗生素無效時治療；尿液：20％～50％ICU患者可別離到念珠菌，其中50％以上患者發生系統性感染；白色念珠菌大于105cfu/ml有臨床意義；別離到其他真菌均有臨床意義；糞：白色念珠菌大于105cfu/ml有臨床意義；別離到其他真菌均有臨床意義。38整理課件重視直接鏡檢！39整理課件預防性治療（所有高危患者）經驗治療目標治療搶先治療有高危因素無真菌感染擬診確診臨床診斷侵襲性真菌感染的治療策略40整理課件我們為什么需要經驗治療？IFI的高發病率和死亡率診斷技術的缺陷，使得許多感染確診過遲，或僅在尸檢中得以證實痰8-34%陽性率BALF45-62%陽性率活檢50-67%陽性率非培養〔GM,PCR〕：存在假陽性經驗性治療41整理課件IFI的診斷被延誤23-52小時HorvathLL,GeorgeBJ.JCM.2004;42:115-8.首發病癥到血培養的獲得(無可獲取數據；估計時間：0-2小時〕血培養的配送及實驗室操作過程(無可獲取數據；估計時間：1-8小時)培養時間(平均:21-34小時)1革蘭染色及報告(無可獲取數據；估計時間：1-8小時)總體估計延誤時間到達:23-52小時需氧菌厭氧菌真菌BACTEC9240

血培養系統需氧菌厭氧菌真菌BacT/ALERT3D血培養系統-42-42整理課件死亡率與抗真菌治療起始時間的關系抗真菌治療起始時間死亡率Gareyetal.CID2006;43:25-31.延遲治療將嚴重影響病人的預后P=.000943整理課件InvasivecandidiasisintheICU:evidencebasedandontheedgeofevidence.Mycoses2021,51(Suppl.2),25–45患者數％醫院病死率及時治療組％醫院病死率延遲治療組（

12h）APACHEII1590023.5APACHEII156725.046.0念珠菌血行感染延遲經驗性治療降低存活率44整理課件恰當的早期經驗性治療

可顯著改善患者的生存率-45-JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:613-8**P=0.002恰當治=按照近期公布的臨床實踐指南進行治療；不恰當治療=細菌在體外細菌敏感性試驗中對初始使用的藥物耐藥，使用氟康唑治療克柔假絲酵母感染或使用不恰當的劑量。5年內對199例患者(主要是白色念珠菌感染)進行恰當的經驗性治療與死亡率相關性的評估45整理課件經驗性治療的目的目的是治療可能由真菌感染引起的發熱，同時對于這些持續粒細胞缺乏的高危患者還可起到進一步的預防作用針對擬診IFI的患者，在未獲得病原學結果之前，盡早進行經驗性治療，可延緩病情進展，可顯著改善患者臨床病癥，降低病死率ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38-43-46-46整理課件經驗性治療的時機選擇正確的早期經驗性治療是降低IFI死亡率的關鍵經驗性治療的啟動時機：在廣譜抗生素治療中，如出現嚴重的進行性加重的低氧血癥〔在機械通氣條件下〕，肺部影像有較大的變化，應高度考慮真菌的感染，開始即可選擇抗真菌譜廣，副作用小的抗真菌藥物積極尋找病因注意監測患者免疫功能及臟器功能的變化〔肝功能、腎功能、特別是腸功能〕47整理課件侵襲性念珠菌感染的發生與念珠菌評分

具有正相關關系

CritCareMed2021;37(5):1624-163348整理課件念珠菌定植指數Nosites/Nositesscreened2xweekly>0.5or≥0.4corrected念珠菌評分

(Leon2006)SurgeryonICUadmission=1TPN=1Severesepsis=2Candidacolonization=1≥3points念珠菌危險因素組合(Ostrosky,2009)4thdayofICUstayMajor(two):

Abx+CVC+MV+oneofTPN(day1-3)Dialysis

(day1-3)Majorsurgery(within7days)Pancreatitis

(within7days)Immunosuppressive

(within7days)Steroids

(within7days)危重患者侵襲性念珠菌病的常見臨床預測方法

PittetD,AnnSurg1994;220;751-758Leon,CritCareMed2006;34(3)：730-737Ostrosky-ZeichnerL,Mycoses2021;54,46–5149整理課件經驗性治療選擇抗真菌藥物

考慮的因素作用機制抗菌譜能夠覆蓋常見病原體臨床療效確切平安性藥物相互作用指南推薦價格適宜50整理課件抗真菌藥物的分類分類代表藥物多烯類兩性霉素B唑類氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑棘白菌類卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈其他5-氟胞嘧啶51整理課件抗真菌藥物的作用機理作用于細胞膜的固醇-唑類、多烯類、丙烯胺類作用于細胞壁的藥物-葡聚糖合成抑制劑－棘白菌素類抑制核酸合成-5-氟胞嘧啶52整理課件真菌細胞結構真菌細胞細胞膜和細胞壁麥角固醇角鯊烯麥角固醇合成DNA/RNA合成甘露糖蛋白b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖幾丁質細胞膜磷脂雙分子層b-(1,3)-葡聚糖合成酶53整理課件影響細胞膜固醇的藥物〔1〕多烯類〔直接與麥角固醇結合〕-代表藥物：兩性霉素B-與真菌細胞膜中的固醇類，主要是麥角固醇結合，改變細胞膜滲透性，細胞內成分滲漏，真菌死亡54整理課件多烯類藥物〔兩性霉素B〕作用機制細胞膜麥角固醇兩性霉素B與麥角固醇直接結合，插入細胞膜K+Na+Ca++Ca++Na+K+細胞內離子和蛋白泄漏55整理課件影響細胞膜固醇的藥物〔2〕唑類，又稱吡咯類-代表藥物：氟康唑〔大扶康〕伊曲康唑〔斯皮仁諾〕伏立康唑〔威凡〕-作用于真菌的14-α-固醇去甲基酶〔該酶催化羊毛固醇轉化為麥角固醇〕，從而抑制真菌麥角固醇的合成。羊毛固醇的堆積與麥角固醇的損耗破壞了細胞膜的結構與功能，因而抑制真菌生長。56整理課件麥角固醇的合成麥角固醇合成的關鍵步驟14-α-固醇去甲基酶57整理課件唑類藥物作用機制

(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑)真菌細胞甘露糖蛋白b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖幾丁質細胞膜磷脂雙分子層真菌細胞膜和細胞壁麥角固醇b-(1,3)-葡聚糖合成酶角鯊烯

氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于真菌的14-α-固醇去甲基酶從而抑制麥角固醇的合成羊毛固醇羊毛固醇14-α-固醇去甲基酶唑類麥角固醇58整理課件作用于真菌細胞壁的藥物棘白菌素-代表藥物：卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈等-葡聚糖合成酶的抑制劑，抑制β-(1,3)-D-葡聚糖〔真菌細胞壁的重要組成局部〕的合成59整理課件甘露糖蛋白?(1,6)-葡聚糖?(1,3)-葡聚糖幾丁質細胞膜磷脂雙分子層?(1,3)葡聚糖合成酶棘白菌素類藥物抑制?(1,3)葡聚糖合成酶細胞壁?(1,3)葡聚糖損耗棘白菌素類藥物作用機制〔卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈〕60整理課件2021IDSA念珠菌病治療指南：非中性粒細胞減少的可疑侵襲性念珠菌病的經驗性治療〔B-III〕：氟康唑；棘白菌素類：卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈。中重度～重度患者光滑或克柔念珠菌高危感染患者推薦棘白菌素治療(B-III)﹜特殊人群的用藥選擇：最近接受唑類治療ClinicalInfectiousDiseases2021;48:503–35.61整理課件2021IDSA念珠菌病治療指南：中性粒細胞減少的可疑侵襲性念珠菌病的經驗性治療：L-AmB〔A-I〕、卡泊芬凈〔A-I〕伏立康唑〔B-I〕ClinicalInfectiousDiseases2021;48:503–35.62整理課件侵襲性念珠菌病治療的藥物選擇思路侵襲性念珠菌病血流動力學穩定?是唑類藥物耐藥可能性大？〔本地流行病學，氟康唑耐藥菌株定植，或近期接受過唑類藥物治療〕是??棘白菌素替代：LFAB否??否棘白菌素類替代：LFAB??氟康唑替代：棘白菌素類伏立康唑兩性霉素根據別離的念珠菌菌種調整用藥〔氟康唑或替代藥物〕GueryBP,etal.IntensiveCareMed2021(35):206–214.63整理課件AmJRespirCritCareMed.2021,Vol(183):96–128.2021ATS念珠菌血癥起始治療推薦用藥臨床表現穩定的念珠菌血癥治療推薦氟康唑或棘白菌素類〔卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈〕建議：1.建議拔除中央靜脈導管，如需要轉至新的部位插管2.建議由有經驗的醫生進行眼科檢查；3.治療持續到末次血培養陽性兩周后；4.假設當地非白念珠菌發生率>10%，建議采用以棘白菌素類藥物為根底的治療64整理課件AmJRespirCritCareMed.2021,Vol(183):96–128.臨床表現不穩定或不明菌株種類的念珠菌血癥治療推薦

AmB、L-AmB，或棘白菌素類，或伏立康唑，或大劑量氟康唑〔800mg/d,或12mg/kg/d)，或在最初的5-6天以大劑量氟康唑與兩性霉素B聯和治療建議：1.建議由有經驗的醫生進行眼科檢查；2.治療持續到末次血培養陽性兩周后；3.假設當地非白念珠菌發生率>10%或當地白念珠菌對氟康唑耐藥發生率高，強烈建議采用以兩性霉素B或棘白菌素類藥物為根底的治療65整理課件非粒缺成人患者侵襲性念珠菌感染指南-

EFISG/ESCMIDguidelines2021血培養酵母菌陽性(AII)或經驗治療(CIIu)開始抗真菌治療Stronglyrecommended:棘白菌素

(AI)Moderatelyrecommended:L-AMBor伏立康唑

(BI)Marginallyrecommended:氟康唑

orABLC(CI)Notrecommeded(D):AMB伊曲康唑泊沙康唑聯合治療

Cornelyetal.ClinMicrobInfect2021;DOI:10.1111/1469-0691.12039u-uncontrolledtrials66整理課件ESCMID強烈推薦棘白菌素類

用于念珠菌血癥的靶向治療干預治療SoRQoE備注阿尼芬凈200/100mgAⅠ需考慮當地的流行病學(近平滑念珠菌、克魯斯念珠菌)，藥物相互作用比卡泊芬凈少卡泊芬凈70/50mgAⅠ需考慮當地的流行病學(近平滑念珠菌)米卡芬凈100mgAⅠ需考慮當地的流行病學(近平滑念珠菌)，藥物相互作用比卡泊芬凈少，但需考慮歐洲說明書中的黑框警示脂質體兩性霉素B3mg/kgBⅠ療效與米卡芬凈相當，腎毒性比米卡芬凈高伏立康唑6/3mg/kg/d*#BⅠ抗菌譜比棘白菌素類窄，存在藥物相互作用，腎功能不全者靜脈輸注受限，需考慮對治療藥物進行監測氟康唑400-800mg*CⅠ抗菌譜有限，療效遜于棘白菌素類(尤其是在高APACHE評分亞組中)，對近平滑念珠菌可能優于棘白菌素類兩性霉素B0.7-1.0mg/kgDⅠ存在腎實質毒性及輸液相關的毒性作用兩性霉素B+氟康唑DⅠ有效，但增加ICU患者的毒性風險，無生存獲益念珠菌血癥的治療旨在清除血流感染，同時避免加重器官損害。*并非所有專家均認同，SoR結果源于多數表決的結果。#獲準的維持劑量為4mg/kg/d-67-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,67整理課件總結念珠菌是重癥患者常見的真菌感染；念珠菌感染中，非白念感染呈上升趨勢；真菌感染確診困難，死亡率高，指南推薦采用經驗性治療；經驗性抗真菌治療要選擇適宜的藥物；非粒缺的重癥念珠菌感染患者的經驗性治療，IDSA指南推薦棘白菌素；ESCMID指南推薦棘白菌素類為AI推薦；粒缺的念珠菌、曲霉感染患者的經驗性治療，IDSA指南推薦脂質體兩性霉素B、棘白菌素、伏立康唑等；68整理課件Thankyou!69整理課件在1994年，Pittet等已經在一項前瞻性的隊列研究中評估了外科危重患者的念珠菌定植程度并提出了“定植指數〞這個概念。定植指數=身體不同部位的念珠菌定植數/身體不同部位的念珠菌標本培養數閾值=0.5(陽性預測值=66%,陰性預測值=100%)定植指數能在侵襲性念珠菌感染發生的6天前(平均天數)被檢出。幫助臨床醫生盡早開始抗真菌經驗性治療PittetD,AnnSurg1994;220;751-758EggimannP,CurrOpinCritCare2021,16;465-46970整理課件71侵襲性念珠菌感染的預測念珠菌定植指數〔CI〕和念珠菌校正定植指數〔CCI〕：痰〔氣道分泌物〕、尿、胃液、便〔直腸拭子〕、口咽拭子5個部位念珠菌定量培養,每周兩次結果以陽性定植標本數/監測標本總數計算CICCI定量培養陽性標準

口咽和直腸拭子≥1CFU≥102CFU

胃液、尿≥102CFU/ml≥105CFU/ml

痰≥105CFU/ml≥105CFU/ml有侵襲性感染可能的標準≥0.5≥0.471整理課件Leon等提出了“念珠菌評分〞〔Candidascore〕。重度膿毒血癥2分，外科手術1分，腸外靜脈營養1分，多病灶的念珠菌定植1分。評分＞2.5分的患者，HR(風險比〕=7.75確診念珠菌感染的可能性是≤2.5分患者的7.75倍。以積分2.5分為界值，該方法判斷念珠菌感染的敏感度和特異性可分別達81%和74%,假設以3分為界值那么分別為61%和86%。危重病人侵襲性念珠菌感染的預測方法

——念珠菌評分CritCareMed2006;34(3)：730-73772整理課件菌種判斷白色念珠菌：無菌部位－有意義、定植部位－綜合判斷熱帶念珠菌：80～100％定植為侵入性近平滑念珠菌血癥：血管內裝置感染克柔氏念珠菌、光滑球念珠菌等：有意義痰內曲霉菌：陽性時機很少〔15～20％〕73整理課件CritCareMed2021;37(5):1624-1633此前瞻性隊列研究入組了來自西班牙，阿根廷和法國的36家醫院的1,007名入住ICU病房≥7天的病人，侵襲性念珠菌感染的發生率為5.7%(58/1007)危重病人侵襲性念珠菌感染的預測方法

——念珠菌評分74整理課件2005年，Paphitou等對327名入住ICU病房≥4天的外科病人進行了一項回憶性分析：目的：鑒別發生侵襲性念珠菌感染的高危因素結果：在36名發生侵襲性念珠菌感染的病人中，52%有任意一個以下4個危險因素糖尿病入住ICU前全胃腸外營養新的血液透析廣譜抗生素的使用敏感性=83%,特異性=50%,陽性預測值=11%,陰性預測值=98%MedMycol.2005May;43(3):235-4375整理課件危險因素組合模式〔BAMSG研究〕必備條件入住ICU已4天+主要條件〔符合兩者之一〕入住ICU1-3天：中央靜脈插管廣譜抗生素治療+次要條件〔至少符合2項〕入住ICU前7天：大型外科手術胰腺炎類固醇治療免疫抑制劑治療入住ICU3天內：全胃腸外營養透析治療結果：9所醫院共2890名ICU患者敏感度=34%,特異度=90%,陰性預測值=97%RR=4.36(2.85,6.67)，p<0.001Ostrosky-ZeichnerL,EurJClinMicrobiolInfectDis(2007)26:271–27676整理課件危險因素組合模式〔BAMSG研究〕

---改進版必備條件入住ICU已4天+主要條件〔3項〕中央靜脈插管〔1-3天〕廣譜抗生素治療〔1-3天〕機械通氣至少48h+次要條件〔至少符合1項〕入住ICU前7天：大型外科手術胰腺炎類固醇治療免疫抑制劑治療入住ICU3天內：全胃腸外營養透析治療結果：6所醫院共597名ICU患者敏感度=50%,特異度=83%,陰性預測值=97%RR=4該方案在不影響侵襲性念珠菌感染發生率〔不低于10%〕的情況下，能篩選出18%的入組病人。2021年版的組合模式更容易入組病人，較適合在臨床試驗中應用Ostrosky-ZeichnerL,Mycoses2021;54,46–5177整理課件抗真菌治療策略診斷驅動的治療目標治療經驗性治療血培養陽性多部位定植或者G實驗/甘露聚糖抗體-抗原實驗陽性危險因素

(胃腸道手術，全腸外營養，中央靜脈插管等)入住ICU>96小時

+廣譜抗生素治療++BassettiMetal.CritCare2021;14:244.早期治療78整理課件藥物的選擇個體化治療考慮可能的病原真菌患者預防用藥的種類藥物的抗菌譜、平安性和效價比等臟器功能危重程度，APACHE評分localepidemiology其它，如CRRT時的藥物應用經驗性治療79整理課件2021熱病指南

體外抗真菌活性－念珠菌和隱球菌微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素兩性霉素B白色念珠菌++++++++++++++++++光滑念珠菌±±+++++++熱帶念珠菌++++++++++++++++++近平滑念珠菌++++++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++++季也蒙念珠菌++++++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++++新型隱球菌++++++++++-+++-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥〔至少臨床有效〕++有活性，二線用藥(臨床作用稍差〕；+++有活性，一線用藥〔臨床常常有效〕出處：2021第39版桑福德抗微生物治療指南〔熱病指南〕80整理課件抗真菌治療失敗的相關因素抗真菌藥物對致病菌活性不佳或組織濃度低給藥劑量缺乏藥物吸收障礙藥物間相互作用患者不遵守治療方案局部感染部位處理不當免疫功能缺陷在臨床治療不佳的真菌感染治療中，了解臨床因素是如何影響治療效果是非常必要的。81整理課件2021IDSA念珠菌病指南

體外抗真菌活性：念珠菌念珠菌種類氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶兩性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS熱帶念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSStoR光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRS

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