???1法規對物料供應商審核的要求藥品上市許可持有人制度允許不具備生產條件的企業或科研單位作為藥品上市許可持有人，這種制度很大程度上激發了有關組織對新藥研發的積極性。在這種新制度下，對供應商的審核管理給藥品上市許可持有人帶來了極大的挑戰。藥品研發機構的藥品上市許可持有人，需要及時從單純的藥品研發角色向對藥品全生命周期負責的角色轉變，這就需要這類藥品上市許可持有人建立完整的藥品質量管理體系以及供應商管理和審核制度。藥品上市許可持有人應通過供應商審核，并根據審核結果對供應商進行分類管理。《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產監督管理辦法》《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》等法律法規均對如何做好物料供應商管理提出了要求[1-5]。???2如何開展物料供應商審核2.1審核分類為確保供應商審核的活動符合計劃安排，其結果達到預定目標，應將供應商審核分為供應商準入審核和供應商例行審核兩大審核類別［6］。其中，準入審核即對新增供應商進行審核，例行審核即對現有合格供應商進行定期或不定期評審——包括但不限于質量管理體系運作的有效性和適宜性，并進行周期性績效評估，推動供應商持續改善。除此之外，藥品上市許可持有人還應當建立并實施供應商審核方案。審核方案的管理應包括：建立審核方案的目標、范圍和準則，審核的頻次及擬采用的方法，選擇審核組成員的準則，相關的成文信息等[7]。審核目標:藥品上市許可持有人應確認物料供應商是否持續具備質量保證和控制能力。審核范圍:包括擬審核的位置、職能、活動和過程以及審核覆蓋的時期等因素。審核準則:審核準則是確定合格的依據。藥品上市許可持有人對物料供應商審核的依據有相關的法律法規，自己所建立的制度，如《物料供應商管理制度》等文件。審核頻次：審核頻次可根據供應商和物料分級來確定。對關鍵物料的審核頻率應比一般物料高，供應商審核周期剛開始合作的應比長期合作的短。基于風險管理，依據評分法，高風險物料、得分低的供應商的審核頻次應頻繁，審核周期應短。供應商如發生變更（廠房設施、設備、工藝）、藥監部門檢查結果存在缺陷等應及時進行審核。應根據供應商管理年度回顧，制定下一年度的審核計劃，并跟蹤評審計劃的實施情況[8-9]。審核方法：供應商審核的方法可分為資料審核、遠程審核、現場審核及遠程加現場組合審核。資料審核藥品上市許可持有人通過多種途徑進行資料審核，驗證供應商所提供信息的符合性，確定其資格。這些途徑包括：藥品上市許可持有人給供應商提供所需資料清單，由供應商搜集，加蓋公章并郵寄到其組織，再由資料審核相關人員進行審核；現場審核時，在供應商現場索取所需資料，由審核組人員進行審核并加蓋供應商公章后帶走等。遠程審核因為不可抗力因素（如目前的新冠肺炎疫情、自然災害交通中斷等），不能去現場審核時，可以選擇遠程審核。藥品上市許可持有人應用信息和通信技術，通過語音、視頻，微信等方式在供應商物理場所以外的地點對其實施遠程審核[10]，如圖1所示。現場審核一般來講，關鍵性物料供應商準入和例行審核以及非關鍵性物料供應商準入審核均采用現場審核，即藥品上市許可持有人在供應商物理場所對其實施的審核。遠程加現場組合式審核按照策劃需要進行現場審核，但當審核組成員一部分可以在供應商現場進行審核，一部分因不可抗力因素不能在現場進行審核時，就可以選擇遠程加現場組合式審核。由在供應商現場的審核員審核生產、化驗室、倉儲等系統；由遠程審核員審核人員資質、培訓等文件相關內容，必要時遠程人員也可以通過視頻進行“現場”審核。2.2實施審核2.2.1資料審核向供應商索取相關的資料，由指定人員按照藥品上市許可持有人的要求，對各供應商的資料進行審核。通常，供應商資料審核的內容，除了資質、主要產品和產能、技術水平和研發能力、質量保證能力、經營和財務狀況、社會責任履行情況及顧客群體等，還包括質量標準、質量協議等資料。2.2.2遠程審核第一步，進行遠程審核溝通：如果確定與供應商進行遠程審核，應事先與供應商進行溝通。第二步，評估應用遠程審核的可行性：在決定、實施使用遠程審核之前，宜評審并確定哪些遠程審核是可用的、相關審核員與受審核方是否均具備能力。實施遠程審核前，宜根據受審核方情況識別、評估和管理風險，制定相應措施并形成文件。第三步，進行審核活動的準備：在審核計劃中識別如何利用遠程審核，在審核前測試擬使用的遠程審核，以確認連接穩定且相關人員知曉如何使用該遠程審核。第四步，實施審核活動：（1）召開首次會議。藥品上市許可持有人審核組通過首次會議，與受審核方進一步確認擬應用的遠程審核的可用性與可行性，確認已就信息安全和數據保護事項協商好一致的措施。（2）進行審核活動。審核組在審核過程中，按協商一致的信息安全和數據保護措施執行。當使用視頻觀看遠程場所的在線實時圖像時，應確認其真實性。當無法保持符合要求的穩定的溝通交流條件（包括軟/硬件故障、網絡穩定性差、雙方配合程度不佳等）時，藥品上市許可持有人審核組應及時與供應商溝通。若審核任務無法完成，宜中止本次審核。遠程審核相關的成文信息應確保遠程審核證據的可追溯性和有效性。（3）編制審核報告。審核報告宜清晰陳述使用遠程審核的范圍以及在達到審核目的方面的有效性。2.2.3現場審核現場審核流程的具體流程，如圖2所示。首先，應進行現場審核啟動，這包括：(1)審核溝通與供應商進行溝通的目的有：①與供應商建立溝通的渠道；②與供應商確認審核過程權限；③與供應商確定審核目的、審核范圍以及審核方法；④與供應商確認審核過程相關文件和記錄；⑤與供應商確定審核時間、地點、人員；⑥與供應商確認其他事項。(2)可行性確認藥品上市許可持有人應對現場審核的可行性進行分析，并考慮以下方面：①供需雙方充分合作；②當藥品上市許可持有人進行現場審核時，供應商可以給審核組提供足夠的資源和時間；③當藥品上市許可持有人進行現場審核時，供應商可以給審核組提供所需的信息。之后，就是制定現場審核計劃：（1）確定目的、范圍和準則。藥品上市許可持有人應根據其對供應商的需求確定審核目的、范圍和準則。

（2）組建審核組。藥品上市許可持有人應建立審核組。藥品上市許可持有人根據審核的目的、范圍和準則，組建審核組，指定審核組的成員，包括審核組長及技術專家（如有需要），并且確定審核組的職責、權限[11]。（3）編制審核計劃書。審核計劃書包括審核的目的、范圍和準則，審核組、時間、地點、文件和方法，檢查表，審核過程的其他信息，包括保密、溝通以及信息安全。（4）準備工作文件。審核組應根據審核目的、范圍和準則，準備相關的文件。工作文件除了檢查表、審核記錄，還包括審核報告。（5）分配任務。審核組長根據審核目的、范圍和準則，將審核分配給每個審核人員。（6）確定人員要求。審核組成員需要具備以下知識和技能：①相關專業知識；②清楚審核員的職責；③具有過程控制能力；④具備組織和協調能力等；⑤優秀的溝通和表達能力；⑥審核組長需要具有核心的作用。然后，就是現場審核的實施及報告：（1）召開首次會議。審核組與供應商一同召開首次會議，會議由審核組長主持，與供應商一起確認審核目的、范圍及準則等相關內容。（2）確定審核內容。現場審核時，審核組需要核實供應商資質，確認是否合法合規；需要確認供應商提供的檢驗報告，了解報告所列項目是否與采購的質量標準一致；需要對供應商的人員機構、廠房設施和設備、物料管理系統、生產工藝流程和生產管理及質量控制等進行審核，對其實驗室的儀器、設備和文件管理等進行檢查，確認是否符合相關要求。總之，審核組應對供應商的整個質量管理系統進行審核，來全面評估其質量管理體系。（3）確定審核方式。一般采用面談、觀察和文件評審，收集相關信息和證據。（4）審核組內定期會議。在審核過程中，審核組之間需要進行溝通。（5）確認不符合項和存在的風險。在審核過程中，審核組一旦發現不符合項或存在的風險，需要和供應商的相關人員進行確認。對于審核過程中發現的問題，如果雙方不能達成一致意見，審核組應在審核結論中進行記錄。（6）召開末次會議。審核組與供應商需要召開末次會議。末次會議由審核組長主持，與供應商一起確認審核發現。按照審核策劃，審核組可以向供應商指出其優勢與不足。審核結束后，審核組應按照策劃撰寫審核報告。審核報告應完整、準確。供應商審核報告除了包括對現場審核狀況的描述、審核過程中發現的優勢和不足外，還應確定供應商供應能力，在準入審核報告中推薦滿足組織需求的供應商，在例行審核報告中提出保持或者淘汰現有的供應商。撰寫審核報告之后還需確定審核結論和審核結果應用，這些在遠程加現場組合審核方式中也有涉及，將在下文一同總結討論。2.2.4遠程加現場組合審核遠程加現場組合審核的具體流程與現場審核的相似，不同點在于首次會議時，審核現場的審核員會與供應商一起確認審核細則，而遠程審核員則通過視頻等方式參與首次會議；進行審核時，在審核現場的審核員主導生產、化驗室、倉儲等與現場有關的審核，遠程審核員則主導與文件相關的審核，也可以通過視頻實施“現場”審核。本節將主要就審核結論與審核結果應用進行討論。審核結論不管是資料審核、遠程審核、現場審核，還是遠程加現場組合審核，審核都應有結論。審核結論可分為：（1）完全符合藥品上市許可持有人的需求；（2）完全不符合藥品上市許可持有人的需求；（3）整改后，符合藥品上市許可持有人的需求。審核結果應用不管是資料審核、遠程審核、現場審核，還是遠程加現場組合審核，審核活動的結果都應得到應用。完全符合要求的，就列為合格供應商（準入審核）或者持續合格供應商（例行審核）。通過審核,可以評估供應商績效。如果根據審核結果，供應商需要進行質量改進，那么供應商需要按照藥品生產許可持有人的要求，及時提交整改報告。而藥品上市許可持有人應指定人員驗證供應商改進措施的有效性。必要時，藥品上市許可持有人需要進行二次審核，現場驗證供應商改進措施的有效性。如果根據審核結果，確認供應商符合要求，或通過整改已經滿足了要求，藥品上市許可持有人的質量管理部門應按照其質量管理體系要求，向物料供應部門分發經質量管理負責人批準的《合格供應商名錄》。在審核后，如果藥品上市許可持有人根據審核結果，判定供應商為合格供應商，那么就可以和供應商簽訂供貨協議，其中也包括質量協議。質量協議應包括下面內容：（1）對于供應商提供的產品和服務的描述；（2）采購質量標準；（3）如果供需雙方出現爭議，如何解決等。書面的質量協議，其目的是為了保證供需雙方都遵守GMP（藥品生產質量管理規范）[12-13]。個別供應商在經濟利益或其他方面的影響下，可能會做出變更物料供應商或物料等的行為。如果藥品上市許可持有人沒有與供應商簽訂質量協議，那么在發生以上變更后，藥品生產企業可能無法獨自在供應商的產品中檢查出變更，由此給藥品上市許可持有人帶來的產品質量風險就無法考量。如果與供應商簽訂了質量協議，且明確了“當原料、工藝等重要變更發生時，需要通知購買方”，藥品上市許可持有人就可以及時獲悉供應商有關的變更通知，并識別和評價質量風險，進而決定是否允許供應商做出這類變更，將供應商變更所帶來的質量風險降到最低[14]。除此之外，還應對所有供應商建立檔案，將其法