腦血管疾病臨床合理用藥及藥品的不良反響桂林市中醫院腦病科周義杰前言隨著CT、MR等影像學診斷的進步，逐漸改變了以往診斷腦血管病時以臨床病癥和體征為主要依據的局面，影像學診斷已占很大比重，因此其明確的分類及診斷標準也如影像學為根底，是可以理解的。最早的腦血管如分類是1958年美國NINDB特別委員會制定的，之后，先后有假設干種關于腦血管疾病的分類及診斷。為方便記憶及理解，介紹臨床上實用的腦血管疾病新的分類。腦血管病的分類A有明確的血管病性器質性腦病變者1.缺血性＝腦堵塞腦血栓形成腦堵塞分類不能的腦堵塞2.出血性＝顱內出血腦出血蛛網膜下腔出血其他顱內出血3.其他臨床上鑒別腦出血、腦堵塞等困難者B其他一過性腦缺血發作慢性腦循環不全癥高血壓腦病其他腦血栓形成1.臨床病癥多為安靜時發病局部定位體癥因病灶部位不同，表現不一，多有偏癱感覺障礙無意識障礙或輕度意識障礙，但椎基底動脈系統腦血栓有時可見重度意識障礙病癥進展較緩慢，有些呈階段性進展2.CT所見發病1－2天后可見到相當于責任病灶部位存在低密度灶缺乏高密度影3.其他多存在體動脈硬化的根底疾患〔高血壓、糖尿病和高脂血癥〕腦栓塞1.臨床病癥突然出現特定動脈支配區的局灶性神經病癥，病癥在幾分鐘內完成，多包含大腦皮質病灶，常伴失語、失認等大腦皮質病癥多伴輕度意識障礙頸動脈可聽到血管雜音2.CT所見發病1－2天內相當于責任病灶處可見到低密度灶發病直后缺乏高密度灶但數日后可見低密度灶因有出血性堵塞致高密度混雜影3.其他可存在以下栓子來源心臟疾患〔房顫、瓣膜病、心梗等〕頸動脈的動脈硬化性空氣栓塞、脂肪栓塞腦血管造影證明在閉塞動脈內有血管內栓子且隨時間推移多見到栓子移動或再開通頸部超聲等確認頸部動脈有壁在血栓缺血性腦血管病的治療根本原那么去除發病危險因素對呼吸、循環系統障礙、感染、體液和電解質異常等一般治療特殊治療包括改善缺血及阻止因缺血引發的腦病變〔壞死、水腫〕的進展無病癥期無病癥期的治療主要是針對去除危險因素而言高血壓無論收縮期壓升高、還是舒張壓升高都是極重要的危險因素，對皮層支堵塞及深穿支堵塞的發生都很重要，尤其是深穿支。Meta分析舒張壓平均降低6mmHg可使卒中發生率下降42％。長期血壓升高9/5mmHg導致腦卒中發生增加1/3，升高18/10mmHg那么增加50％，推測如在各組血壓水平長期平均降低5－6mmHg將減少卒中35－40％。降壓藥的應用原那么上應用不引起起立性低血壓者Ca＋＋拮抗劑有時損害肝臟噻嗪類可能引起電解質異常，糖代謝異常、脂肪代謝異常、尿酸比值升高等代謝障礙和脫水B受體阻斷劑:心動過緩、心功能不全關于高血壓的危險性，更重視的是收縮壓和脈壓的作用脈壓差>8mmHg者腦卒中的相對危險性是脈壓差<5mmHg的3－4倍，單純舒張壓升高而收縮壓正常者，腦卒中的相對危險性幾乎與正常者相同脂質代謝異常與冠狀動脈病變不同，缺血性腦血管病與脂質代謝異常的關系尚不十清楚確。應用新一代他汀類藥物降脂治療，Meta分析顯示與對照組相比，他汀類藥物治療可使病人總死亡率下降22％，卒中發病的危險度下降29％，其中用于二級預防時可使卒中發病的危險度下降32％一級預防：即對健康人群或存在危險因素，但尚無缺血病癥的人群開展預防二級預防：即對已出現腦缺血病癥，如TIA或已有卒中發作史病人開展預防但有抗粥樣硬化作用的HDL在腦堵塞病人其值較低尤其是皮層堵塞與脂質代謝異常有關根本明確，所以也應對脂質代謝異常干預禁煙、適量運動、減肥控制糖質過剩攝入、藥物療法飲食療法：控制總熱量給予低脂及低膽固醇飲食要求全部飲食脂肪含量應降到不超過總攝入熱量的30％多吃含蛋白質及不飽和脂肪酸的飲食脂質代謝異常降脂藥物HMG－CoA復原酶抑制劑即通稱他汀類。如：洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀等。作用機制是抑制是抑制體內膽固醇的合成酶HMG-CoA復原酶，從而限制膽固醇的合成，并能增加肝臟LDL合成，明顯降低血清膽固醇及LDL－C水平，能中等度降低血清TG水平，同時可使血清HDL－C水平輕度升高。此類藥物降低TC效果有劑量依賴性，主要毒副作用是肝源性轉氨酶升高、肌肉觸痛及一過性血清肌酸激酶CK升高。貝特類〔貝丁酸類〕其作用機制是激活過氧化酶體激活型增殖體受體，增強脂蛋白酶的作用，使血中極低密度脂蛋白加速降解，降低血中TG水平，主要適用于TG升高的病人，常用的有妥安明、必降脂、力平脂等。煙酸及其衍生物適用于TG增高患者，其作用機制使增強脂蛋白酶的作用，降低游離脂肪酸的水平。常用的有煙酸、阿西莫司、煙酸肌醇酯。常見的副作用為面紅耳赤、轉氨酶升高、胃腸道反響及皮膚搔癢等。膽酸鰲合劑〔隔離劑〕：阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽固醇從糞便排出，促進膽固醇降解，從而使TC及LDL－C下降、TG及HDL輕度升高。常見的副作用為味差和便秘。吸煙急性效果：血壓上升，心率加快，冠脈收縮，末梢血管收縮慢性效果：氧化LDL升高，HDL減少，血小板凝集，促進炎癥反響，促進單核細胞與血管內皮連接，斑塊不穩定等處血栓形成作用。慢性吸煙對腦循環的影響吸煙者與非吸煙者比較，安靜狀態下腦血流量是否減少－－未定用133Xe吸入法，測平均腦血流量年齡越大，腦血流量越大吸煙者比不吸煙者更低吸煙者總膽固醇比不吸煙者高推測慢性吸煙致動脈硬化進展可能是血流低下的原因但也有相反的報告65歲以下吸煙、不吸煙者腦血流量無統計學差異65歲以上，吸煙者較不吸煙者平均腦血流量低，但血清脂質兩者無有差異，考慮是吸煙致潛在性換氣障礙造成腦血管收縮。也有人報告吸煙使PaCO2低下及PaO2上升，使腦血流量減少慢性吸煙對腦循環的影響高脂血癥、脫水高粘血癥影響腦循環、使發生腦堵塞的頻度升高男性Hb15g以上，女性14g以上，高齡者Ht46%以上發生腦堵塞的頻度增高高齡者還應注意脫水等腦出血的治療一般對癥治療降顱壓藥的應用腦水腫使指腦組織液體增加導致腦的容積增大，使引起顱內壓增高最常見的因素，也是腦血管病、顱內占位病，顱腦損傷核炎癥等引起神經功能障礙的主要病理生理改變。1967粘，Klatzo從發病機理和病理方面首先提出將腦水腫分：血管源性腦水腫細胞毒性腦水腫1975年，Fishman提出間質性水腫1979年，Miller提出，低滲透性腦水腫液體靜壓力性腦水腫腦水腫分類血管源性腦水腫主要是血腦屏障破壞，腦毛細血管通透性增強，血漿蛋白和水外溢，使細胞外液增加。腦外傷、腦血管病、腫瘤、炎癥細胞毒性腦水腫見于多種原因引起的急性缺氧，如心臟驟停、窒息、腦循環中斷〔缺血〕，急性血漿及細胞外液的低滲透壓。如急性血鈉過低、水中毒，抗利尿激素分泌異常綜合癥，某些內源性中毒〔尿毒癥、糖尿病〕及透析性平衡失調綜合癥等細胞膜及依靠ATP供能的鈉、鉀離子泵作用被破壞、鈉進入細胞內細胞內酸性代謝產物如乳酸鹽等增多，氯離子也進入細胞內，它們都帶負電荷，可致鈉離子相繼進入細胞內。細胞內滲透壓升高，使水分進入細胞內。腦水腫在腦組織遭到損傷后立即發生，24小時后最明顯，并有病灶向腦實質區和臨近區域擴展，水腫持續時間一般為3－4周臨床上同一病因?？赏瑫r或先后發生不同類型的腦水腫，很少以單一類型出現，因此要注意區分清哪種類型腦水腫為主。缺血性腦血管病所致腦水腫早期階段細胞內水腫，后由于細胞膜離子泵失靈，缺血、缺氧持續存在，那么BBB破壞，形成血管源性腦水腫。腦出血后腦水腫腦出血形成血腫，壓迫周圍組織缺血，缺氧導致細胞源性水腫。也可因為BBB破壞而造成血管源性腦水腫。甘露醇為什么能降顱壓？作用機制：通過滲透性脫水而減少腦組織的水含量。研究說明，甘露醇只能減少腦組織含水量的20％左右。Winkler認為甘露醇還可能存在比滲透性脫水降壓更有效的作用機制。當快速靜點后，CSF中甘露醇的去除比血清中去除慢，使甘露醇在CSF中滯留。其可增加震顫及缺血區腦血流量，降低血漿粘度及紅細胞聚集性，增加紅細胞變形性，從而保護缺血區微循環。在改善微循環同時，也促進了組織水平的氧轉運，最終使腦動脈血管反射性收縮，從而減少腦血容量，降低顱內壓。甘露醇常用0.3g/kg-1g/kg靜點。30分鐘滴完，大局部4h左右經腎臟排出。故臨床上4－6h用藥一次近年發現20％甘露醇250ml和125ml作用一樣，而125ml副作用更小。Kanfman用放射性同位素標記的甘露醇治療腦凍結損傷腦水腫0.33g/kg每15分鐘一次間隔4h。接受治療1次和5次后，用液體閃爍計數法測定CSF，腦組織、血漿和尿中甘露醇量發現，連用5各劑量后出現一個逆向滲透壓梯度〔腦組織：血漿＝2.69:1〕在單次用藥時，腦水分含量減少，但在5次用藥后腦水分含量反而增加3％，說明連用甘露醇至數日是不合理的。Von－Berenberg用不通劑量甘露醇治療SD大鼠外傷性腦水腫。一組用甘露醇4次，一組8次兩組均用生理鹽水對照，發現用4次和8次脫水效果一致，但多用甘露醇可導致嚴重全身或腎臟副作用。甘露醇及其腦水腫的程度于改善缺血后神經功能損害程度無關。也就是說，甘露醇除脫水降顱壓外，還可能通過其他途徑改善腦缺血后神經功能的損害。

主要是去除自由基、抑制脂質過氧化，防止半暗帶不可逆損傷，減少堵塞面積。甘露醇持續慢點比快點在腦缺血后神經功能損傷的改善程度上更明顯。甘露醇作用急速、強力作用時間約3h因不代謝，由腎臟排出，有反跳現象。又因利尿作用，易引起水、電解質紊亂，腎臟損害。激素的應用激素對血管源性腦水腫有效，但對腦卒中卻未見到有明顯效果。且易出現消化道出血，易感染，影響糖尿病控制，故對缺血性腦血管病不用，對腦出血雙盲法也未見都有效，但有大量療法可見到一過性有效的報告，對重癥例個別病人也有人用。蛛網膜下腔出血超早期手術，3H療法三大近期綜合癥:再出血，腦血管痙攣、急性腦積水動脈瘤的自然病程約20％生前破裂直徑為11－15mm者約87％破裂超過15mm100％破裂再出血距首次出血時間越短，越易再出血，6周后較穩定。入院是病情越重越易再出血高血壓可使再出血時機增加舒張壓低于90mmHg者有25％再出血，大于109mmHg者那么有75％再出血年齡越大，再出血時機越多，40歲以下者為19％，超過50歲為63％，且年齡越大再出血間隔時間越短朝下生長的動脈瘤較朝上者再出血的時機少。這可能和動脈血流方向有關瘤蒂短寬者較長狹者再出血率大后交通動脈瘤比前交通動脈瘤或椎基動脈瘤再出血時機多首次出血6個月后，血管造影有助于判斷預后瘤體大者29％再出血無變化者39％再出血縮小者9％再出血再出血的預防應用抗纖溶療法◆6－氨基已酸，24h24g－36g，一般傾向大劑量，通過BBB到達病變部位，抑制該部纖維蛋白溶解，使再出血率降低?！羝屏烟巹用}瘤被血凝塊阻塞，防止再出血，但出血后CSF中溶解纖維蛋白活力明顯增強，促進纖維蛋白溶酶原變成纖維蛋白溶酶，血凝塊溶解加速，在出血后7－14天，血凝塊已不牢固，破裂處的修復尚未到達組織纖維化，同時隨著腦水腫的消退和腦血流量的增加－再破裂◆對SH應用止血環酸應用組10％再出血28％腦堵塞對照組23％再出血12％腦堵塞再出血的預防◆另有報道，應用抗纖溶療法24％死于再出血，42％死于腦血管痙攣對照組45％死于再出血，24％死于腦血管痙攣，且第14瘤日兩組局灶性缺血病癥發生率分別為32.4%和22.7%.再出血的預防結論：抗纖溶療法可防止再出血，但腦出血管痙攣發生率高，又有嚴重并發癥如腦積水等，因此，是否應用抗纖溶解療法爭議很大。再出血和腦血管痙攣的臨床診斷前驅病癥：頭痛，腦膜刺激征白細胞，體溫意識變化局灶表現顱內壓增高征VS發生中起主要作用的并不是大量存在的血腫，而可能使SAH后1－2天內浸潤至動脈型微量HbVS原因物質應滿足以下條件有血管平滑肌收縮作用其物質存在在蛛網膜下腔/血管壁內，濃度充足高，且與VS時間經過一致降其注入動脈蛛網膜下腔可發生VS用其抑制劑或拮抗劑可抑制VSVS的防治◆血腫去除◆血管擴增劑的預防性投給：血管擴增劑作用越強，越易發生血壓下降及腦內盜血，因此，以預防VS為目的，進行全身投給。

還存在問題：Nimodipine經總匯分析對VS有效這與L通道阻滯劑沒有VS動脈擴張作用這一類是矛盾的?？紤]這是通過借助軟膜動脈吻合使側枝循環得以改善。對腦缺血的保護作用及抑制了高鉀環境下，因Hb所致軟膜動脈收縮有關。同樣，L-通道阻滯劑Perdipine未見到有意義的機能改善◆自由基去除劑：依達拉奉◆鐵離子鰲合劑腦水腫的治療近十年腦水腫治療的研究進展很快，除用藥治療外，尚注意保持生命體癥的平穩及水電解質平衡。藥物應用：改變血漿滲透性藥物：此類藥物可使血漿滲透壓增高，形成血管內和腦組織內滲透壓梯度，吸取腦組織液進入血管，導致脫水和降低顱內壓常用藥物：甘露醇、甘油、甘油果糖、白蛋白和速尿等腦出血急性期高血壓的處理腦出血急性期1個月內血壓變化的特點是早期常見血壓升高，且通常多為一過性Wallace統計，腦卒中84%發病后24小時內血壓升高至150/90mmHg以上，其后10天血壓自然下降；發病7天后，血壓50/90mmHg以上者僅為1/3。國內有人將其分成4種類型I型占48%發病時血壓較高；數日內逐漸下降，且根本保持穩定；II型占22%發病時血壓較高，以后逐漸下降至很低水平，最后死亡；III型占10%發病后血壓上下波動較大，合并癥較多，大局部死亡；IV型占10%發病后血壓根本穩定。腦卒中病人血壓升高原因不清，可能半數左右以前就有高血壓，顱內壓升高，患者Cnshing反射能升高血壓，繼發的交感神經活動性增強是有益的自我調節，對缺血性半暗帶的血流增加有關。正常情況下，當平均動脈壓在8~16kpa范圍內，腦血流恒定，如平均動脈壓<8kpa，自動調節性血管擴張失去作用，腦血流量下降，如平均動脈壓>16kpa，腦血流量也隨血壓升高而灌流量增加。慢性高血壓時，腦血流自動調節系統已適應高血壓水平，此時，自動調節曲線向高血壓水平方向移動，這是因為腦小動脈為適應前期高血壓，內膜發生繼發性肥厚所致。這種自動調節機理的存在，使腦血流量不因生理范圍內腦灌注壓變動而變動，當平均動脈壓〔舒張壓+脈壓/3〕在6.7/20kpa范圍內時，腦血流量維持恒定。當高于20kpa以上時，腦血管因血管內壓上升而強制性擴張，腦血流量被動性增加，伴隨BBB破壞，便可能出現腦水腫及高血壓腦病。相反，當平均動脈壓下降至6-7kpa以下時，即使腦血管極度擴張，也不能代償灌注壓低下，將出現急劇的腦血流量下降，表現出腦缺血病癥。長期高血壓時，腦血管壁增厚，腦細動脈廣泛硬化，腦血管彈性喪失，腦血流量普遍降低10~20%，自動調節曲線總體上看向高血壓水平偏移。腦出血時，病變范圍越廣，距發病時間越短，自動調節受累越重。腦出血急性期自動調節的血壓依存時間比正常窄。腦出血急性期如降壓不合理，可使腦循環自動調節機制明顯受累，與血壓的依存性降低，因此，使缺血性病變進展，當腦主干動脈有狹窄病變時，因血壓下降可出現腦末梢灌流范圍灌注壓低下，有誘發分水嶺堵塞的可能。雖曾有人認為腦水腫可能與血壓關系不大，因腦水腫大局部在發病24~48小時后出現，而這時正是血壓自然下降的階段，然而，多數人認為超急性期重度腦出血血壓升高可以導致血腫增大，加重腦水腫。除此，重度血壓上升亦有出現心梗、心衰、肺水腫、視網膜出血，視乳頭水腫，腎衰等合并癥的危險。腦出血急性期應用降壓療法的指征當極度高血壓〔29.3/17.3kpa以上〕，有因高血壓加重腦水腫，腦壓亢進，腦出血超急性期使血腫增大，舒張壓不超過14.7kpa時，一般不用降壓藥，即使應用，對增高的血壓降低幅度也不要過驟，以降至用藥前血壓的20%為宜?，F代觀點認為：除非收縮壓>200mmHg或舒張壓>120mmHg或平均動脈壓>130mmHg〔均指相隔20分鐘的兩次檢測結果〕才需降壓治療。降壓時，既往無高血壓者，降至收縮壓21.3kpa，舒張壓12~13.3kpa，有高血壓史者收縮壓24kpa，舒張壓14.1kpa，平均動脈17.3~18.7kpa。降壓藥原那么上應易于計算，作用快，不使血壓下降過多過快，一般采用小劑量靜脈注射拉貝洛爾或小劑量依那普利，其他包括硝普鈉等。腦堵塞急性期的治療一般治療呼吸道的管理循環功能的監測及糾正注意有無心律不齊、心梗、血壓管理、急性期原那么上不降壓。如在頸動脈聽到雜音，更應疑心有血管狹窄，降壓危險。排尿管理輸液控制入液量：第一天1000~1500毫升第二天1500~2000毫升一天100克糖50~70mEgNa；40~50KmEg。鼻飼預防感染痙攣的治療：占14%，腦堵塞急性期病癥加重因素之一，以減輕腦水腫，改善腦循環。不安、興奮狀態的治療：應注意有無膀胱充盈、疼痛、譫妄。腦卒中病人輸液時用不用葡萄糖因為靜脈輸液在很多重危病人的搶救時，功不可沒。因此，一旦病人發生了腦卒中，常聽到患者家屬急迫地要求輸液，甚至直接提出能不能給病人輸點葡萄糖。在20~30年前確實是醫生普遍應用靜脈推注50%葡萄糖來降低腦壓，然而隨著科學的進步，這種有害無利的作